解密首例國(guó)產(chǎn)脊灰滅活疫苗上市內(nèi)幕

如果票選中國(guó)最受關(guān)注的疫苗，恐怕非糖丸莫屬。

這粒小小的脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗對(duì)中國(guó)控制小兒麻痹癥蔓延功不可沒(méi)。然而，糖丸也可能致病的副作用一度鮮為人知。因此近期更安全的國(guó)產(chǎn)脊灰滅活疫苗獲批上市，對(duì)每年數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的新生兒家庭來(lái)說(shuō)，意味著一切的擔(dān)憂和苦難即將終結(jié)。

歡慶之余，我們?nèi)砸穯?wèn)中國(guó)的脊灰滅活疫苗為何姍姍來(lái)遲？同時(shí)我們也要聚焦那些因?yàn)榉锰峭瓒l(fā)脊灰病例的不幸家庭，追問(wèn)中央政府不斷重申的疫苗不良反應(yīng)補(bǔ)償制度何時(shí)才能在地方實(shí)施到位。

糖丸對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是甜蜜的，因?yàn)槲覀兪菦](méi)有被惡魔抽中的幸運(yùn)兒。

據(jù)世衛(wèi)組織估算，全球每年發(fā)生250～500例因口服糖丸而導(dǎo)致的小兒麻痹癥病例。更安全的國(guó)產(chǎn)滅活疫苗已成為國(guó)家戰(zhàn)略和每個(gè)普通家庭的迫切需求。

從中國(guó)科學(xué)家提出設(shè)想到滅活疫苗最終上市，花費(fèi)了近30年。排除經(jīng)濟(jì)發(fā)展和科學(xué)認(rèn)知等客觀因素外，還有更多問(wèn)題值得反思。

南方周末記者 郭絲露

南方周末實(shí)習(xí)生 梁月靜

發(fā)自云南昆明

按照當(dāng)前的預(yù)防接種計(jì)劃，一個(gè)中國(guó)孩子從出生到18歲應(yīng)免費(fèi)接種疫苗28劑次。其中最讓家長(zhǎng)們糾結(jié)的，是在兩個(gè)月大的時(shí)候首次服用脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（俗稱(chēng)糖丸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)減活疫苗）。

減活疫苗的免疫效果更好，但其本身仍具有潛在的致病危險(xiǎn)，可能直接引發(fā)疫苗相關(guān)病例。盡管因使用減活疫苗而感染脊髓灰質(zhì)炎（俗稱(chēng)小兒麻痹癥）的概率只有1/250萬(wàn)-1/500萬(wàn)，卻也足以讓每個(gè)家庭如履薄冰。

少數(shù)家長(zhǎng)為此自費(fèi)使用價(jià)格高昂但安全性更好的進(jìn)口滅活疫苗。

更多的家長(zhǎng)在問(wèn)：滅活疫苗什么時(shí)候能夠國(guó)產(chǎn)化并納入國(guó)家計(jì)劃免疫？

2015年1月14日，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)昆明所）研發(fā)的Sabin株脊灰滅活疫苗獲批上市。滅活疫苗能夠解決糖丸中存在的潛在致病危險(xiǎn)。對(duì)像中國(guó)這樣已經(jīng)消滅脊灰野病毒的國(guó)家來(lái)說(shuō)，使用滅活疫苗，將是擊退脊髓灰質(zhì)炎的最后一步。

“該疫苗填補(bǔ)了我國(guó)在脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域的空白，更打破了發(fā)達(dá)國(guó)家在這一領(lǐng)域的壟斷。”科技部社會(huì)發(fā)展科技司司長(zhǎng)陳傳宏說(shuō)。

目前全球已有72個(gè)國(guó)家和地區(qū)使用滅活疫苗。受制于科學(xué)認(rèn)知過(guò)程和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等諸多因素，國(guó)產(chǎn)滅活疫苗最終姍姍來(lái)遲。

夭折的超前計(jì)劃

2015年1月15日，有關(guān)Sabin株滅活疫苗的新聞發(fā)布會(huì)比原計(jì)劃推遲了4分鐘，昆明所研究員孫明波坐在科技部四樓大會(huì)議室的一角，顯得有些坐立不安。

這一刻，無(wú)論是科研人員還是中國(guó)的億萬(wàn)家長(zhǎng)都已經(jīng)等待了太久。

疫苗獲批之前，昆明所已經(jīng)開(kāi)始建設(shè)一條6000萬(wàn)劑產(chǎn)能的生產(chǎn)線。

“新的生產(chǎn)線建起來(lái)后，能在2018年滿足全國(guó)的疫苗需求?！睂O明波說(shuō)。

在昆明所，南方周末記者看到，現(xiàn)有生產(chǎn)線50米長(zhǎng)，分為上下兩層：原液培養(yǎng)在上，制劑分裝在下。

為了防止野病毒擴(kuò)散，國(guó)外Salk滅活疫苗的生產(chǎn)線需要達(dá)到生物安全三級(jí)，而以糖丸為原料的Sabin株滅活疫苗生產(chǎn)線，對(duì)生物安全的要求在二級(jí)或以下。

這大大地降低了成本——國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售的進(jìn)口Salk滅活疫苗售價(jià)在178-198元/劑，包含脊灰疫苗在內(nèi)的進(jìn)口五聯(lián)疫苗每支售價(jià)在800元左右，而昆明所的Sabin株滅活疫苗，預(yù)計(jì)定價(jià)將在百元以下。

價(jià)格低廉使疫苗全面推廣成為可能。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)稱(chēng)，將逐步把Sabin株滅活疫苗納入國(guó)家計(jì)劃免疫，這意味著未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)免費(fèi)接種。

在原理上，“滅活”和“減活”疫苗一樣，都是“教”人體免疫系統(tǒng)識(shí)別病毒。不同的是，滅活疫苗給人體免疫系統(tǒng)“看”的是照片（疫苗）；減活疫苗則將仍具有一定活性的病毒送到免疫系統(tǒng)面前，讓它真槍實(shí)彈地“演習(xí)”一次。

由于“演習(xí)”的效果優(yōu)于“看照片”，且糖丸造價(jià)不到5毛錢(qián)，所以減活疫苗長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是發(fā)展中國(guó)家預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎最有效的手段。

中國(guó)制造糖丸的技術(shù)來(lái)自蘇聯(lián)。上世紀(jì)60年代，研究員姜述德進(jìn)入昆明所的第一個(gè)任務(wù)就是制造“糖丸”。到上世紀(jì)80年代，該所已擁有一套成熟的設(shè)備。

有一天，姜述德突發(fā)奇想：能不能用一套設(shè)備，分別制造出滅活和減活兩種疫苗？

這個(gè)超前的想法萌發(fā)于1983年。國(guó)外科學(xué)家發(fā)表第一篇關(guān)于Sabin株滅活疫苗的論文，還是5年以后的事。

姜述德由此成為“第一個(gè)吃螃蟹的人”。當(dāng)時(shí)的國(guó)際前沿病毒學(xué)家都聽(tīng)說(shuō)：一個(gè)中國(guó)科學(xué)家，用糖丸做滅活疫苗，已經(jīng)在兔子身上做了試驗(yàn)。

1988年，姜述德寫(xiě)了一份報(bào)告，希望與澳大利亞的一家科研機(jī)構(gòu)合作用糖丸研發(fā)滅活疫苗。他招了一個(gè)研究生，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究。

但就在同一年，世界衛(wèi)生大會(huì)宣布，要在2000年消滅脊髓灰質(zhì)炎病毒。中國(guó)衛(wèi)生部表態(tài)將全面支持。

價(jià)廉物美的糖丸成為國(guó)家強(qiáng)制免疫的首選，沒(méi)有人再關(guān)心新的研發(fā)設(shè)想。姜述德的報(bào)告就此被掩埋在“全面消滅脊灰”的大潮中。

惡魔抽簽

1999年，中國(guó)工程院院士莊輝加入WHO西太區(qū)消滅脊髓灰質(zhì)炎證實(shí)委員會(huì)。彼時(shí)，減活疫苗仍被世衛(wèi)組織認(rèn)為是對(duì)抗脊灰最有效的工具。

“減活疫苗價(jià)格低廉，口服免疫方便，能產(chǎn)生腸道免疫，疫苗病毒還能在人群中傳播，讓沒(méi)有接種的人群也能獲得免疫，這些特性都是有脊灰流行的發(fā)展中國(guó)家最需要的?！痹诮邮苣戏街苣┯浾卟稍L時(shí)，莊輝這樣評(píng)價(jià)糖丸不可替代的歷史作用。

當(dāng)年衛(wèi)生部曾做過(guò)估算，中國(guó)推廣糖丸后，避免了100萬(wàn)以上的兒童因感染脊灰野病毒造成的肢體殘疾。

此時(shí)還沒(méi)有人意識(shí)到，在實(shí)驗(yàn)室之外，糖丸已經(jīng)出現(xiàn)問(wèn)題。

問(wèn)題最早出現(xiàn)在美國(guó)。上世紀(jì)90年代，美國(guó)疾控中心脊灰專(zhuān)家洛倫·亞歷山大的一項(xiàng)研究顯示，從使用減活疫苗算起，1961年到1989年間，全美平均每年有9個(gè)脊灰案例被確診為與疫苗相關(guān)。

概率本身不大，但對(duì)于已經(jīng)消滅脊灰野病毒的國(guó)家來(lái)說(shuō)，這是它全部的病例。

1996年，美國(guó)免疫實(shí)施咨詢(xún)委員會(huì)（ACIP）提出從減活疫苗向滅活疫苗過(guò)渡的方法：先用兩劑滅活，再用兩劑減活——這種方法能夠?qū)⒁呙缦嚓P(guān)脊灰的發(fā)病率降低53%。

大洋彼岸的新發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有引起國(guó)內(nèi)足夠的重視，當(dāng)時(shí)中國(guó)剛剛宣布本土已無(wú)脊灰野病毒，正等待世衛(wèi)組織的認(rèn)證——維持無(wú)脊灰狀態(tài)責(zé)任重大，這并不是科學(xué)家們研發(fā)新疫苗的最佳時(shí)機(jī)。而中國(guó)的脊灰疫苗相關(guān)病例也恰在此時(shí)萌發(fā)。

周寒冰記得，20年前，自己親手將糖丸混合白開(kāi)水喂兒子松濤喝下，那時(shí)兩個(gè)月大的松濤還伸出舌頭，舔了舔嘴唇?！八坪跏怯X(jué)得挺好吃”。

在高倍顯微鏡下，脊灰病毒的形態(tài)并不張牙舞爪：緊挨著的白色圓球群體分布，乍一看起來(lái)，很像“糖丸”。但對(duì)于極少數(shù)存在免疫缺憾的孩子來(lái)說(shuō)，糖丸可能是有害的。

在日本，這種小概率的疫苗傷害事件被形象地稱(chēng)為“惡魔抽簽”。

“概率雖小，誰(shuí)家要是攤上了，就是百分之百?！北本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副主任王月丹說(shuō)。

和絕大多數(shù)脊灰患者一樣，服下糖丸幾天后，松濤像是患了重感冒，整天沒(méi)精神。

松濤的外婆倪延風(fēng)最先意識(shí)到情況不對(duì)，這位婦產(chǎn)科護(hù)士長(zhǎng)將癱軟的孩子抱到醫(yī)院，并親自給外孫做了肌肉注射。

1995年，中國(guó)政府宣布本土已經(jīng)沒(méi)有脊灰野病毒病例。此時(shí)大部分醫(yī)生都沒(méi)有接診過(guò)脊灰患者。倪延風(fēng)一度認(rèn)為，是自己的肌肉注射，讓外孫站不起來(lái)。

直到2000年，世衛(wèi)組織才意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重性。

那一年，世衛(wèi)組織在加勒比伊斯帕尼奧拉島發(fā)現(xiàn)了一例因減活疫苗造成的脊灰感染。

這讓世衛(wèi)組織突發(fā)事件和國(guó)家合作事務(wù)助理總干事布魯斯·艾爾沃德非常不安：減活疫苗原來(lái)也能夠像野生病毒那樣傳播，并導(dǎo)致疫情。

“我開(kāi)始意識(shí)到，人們?cè)谙麥缫吧够也《就猓€必須消滅疫苗衍生病毒。”艾爾沃德稱(chēng)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還不算太晚。

不過(guò)與此同時(shí)，多米尼加共和國(guó)和海地已出現(xiàn)19名兒童因此癱瘓，兩名兒童死亡，類(lèi)似的疫苗相關(guān)脊灰病例在16個(gè)國(guó)家都曾發(fā)生過(guò)，其中就包括中國(guó)。

據(jù)世衛(wèi)組織估算，全球每年發(fā)生250～500例因口服糖丸而導(dǎo)致的小兒麻痹癥病例。

“在2000年消滅脊灰”的口號(hào)從此被賦予了新的含義。

2000年，Sabin滅活疫苗研發(fā)項(xiàng)目正式在云南省立項(xiàng)，在姜述德腦中雪藏了近20年的那個(gè)“超前”方案，終于可以拿出來(lái)用了。

消滅脊灰的最后一戰(zhàn)

滅活疫苗立項(xiàng)之初，孫明波就加入了研發(fā)團(tuán)隊(duì)。當(dāng)時(shí)他的想法是“在3-5年內(nèi)做完這個(gè)項(xiàng)目”，沒(méi)有人能預(yù)料項(xiàng)目會(huì)歷時(shí)15年。

“滅活技術(shù)、減活技術(shù)的發(fā)明都已經(jīng)有快100年的歷史了，技術(shù)上沒(méi)有太大變化。”在王月丹看來(lái)，用糖丸研制滅活疫苗其實(shí)并不復(fù)雜。

時(shí)間耗費(fèi)在審批等程序上。

2005年，昆明所滅活疫苗項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室階段正式完成，向當(dāng)時(shí)國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè)司生物制品處遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。但直到2008年，該所才獲得一期、二期臨床試驗(yàn)批文。

“并不是科研滿足不了需求，科研也在等國(guó)際上對(duì)于脊灰的認(rèn)識(shí)變化?！毖邪l(fā)團(tuán)隊(duì)成員廖國(guó)陽(yáng)說(shuō)。很長(zhǎng)時(shí)間里，中國(guó)和WHO都未意識(shí)到滅活疫苗將成為消滅脊灰的關(guān)鍵。

第三期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，昆明所的項(xiàng)目被納入特殊審批程序，主管生產(chǎn)工作的副所長(zhǎng)楊凈思稱(chēng)之為“綠色通道”。這主要是因?yàn)閲?guó)家戰(zhàn)略出現(xiàn)了調(diào)整。

2012年5月，世衛(wèi)組織免疫戰(zhàn)略咨詢(xún)專(zhuān)家組建議“各國(guó)應(yīng)在本國(guó)的常規(guī)免疫接種規(guī)劃中至少引進(jìn)一劑脊灰滅活疫苗”。

滅活疫苗由此成為脊灰疫苗市場(chǎng)上的香餑餑。

2012年，北京科興控股生物技術(shù)有限公司獲得一家荷蘭研究機(jī)構(gòu)研發(fā)脊灰滅活疫苗的關(guān)鍵技術(shù)。而北京天壇生物制品股份有限公司自主研發(fā)的脊灰滅活疫苗也在近期進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2012年底，WHO在世界衛(wèi)生大會(huì)上再次提出“消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計(jì)劃”，要求在2018年消滅脊髓灰質(zhì)炎野病毒和疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒。

這被看做人類(lèi)消滅脊灰的最后一戰(zhàn)。

迄今為止，針對(duì)小兒麻痹癥，科學(xué)家仍未發(fā)現(xiàn)任何有效的治療方法?！拔覀冎荒苓x擇預(yù)防，用任何有效的方式預(yù)防?！笔澜缧l(wèi)生組織患者安全特別顧問(wèn)克里斯蒂安對(duì)南方周末記者說(shuō)。

莊輝覺(jué)得，要達(dá)成這個(gè)全面預(yù)防計(jì)劃“仍然有一定的難度”。對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)，仍然需要在世衛(wèi)組織的政策和本國(guó)國(guó)情之間尋找平衡點(diǎn)。

但姜述德三十多年前的“想象”已經(jīng)逐漸變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

中國(guó)疾控中心病毒所研究員張勇有著更大膽的設(shè)想。此前，科學(xué)家在接種減活疫苗兒童的糞便中，發(fā)現(xiàn)了重新被激活的脊灰病毒，這容易引發(fā)疫苗衍生病例。

2011年，張勇在比爾與梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)的資助下，開(kāi)始研究疫苗衍生型脊灰病毒的基因和抗原對(duì)溫度的敏感性，目的是治療早期發(fā)現(xiàn)的脊髓灰質(zhì)炎。他甚至設(shè)想，未來(lái)人們能夠像監(jiān)測(cè)PM2.5一樣，監(jiān)測(cè)環(huán)境中的脊灰病毒。

在世界范圍內(nèi)，也有人在嘗試研制不需要注射的滅活疫苗，有人專(zhuān)注于切斷傳播渠道，還有人研究鋅元素對(duì)于脊灰免疫的作用?！皩?duì)于消滅脊灰的種種手段，科學(xué)家們從未停止嘗試。”克里斯蒂安說(shuō)。