李春

·技術(shù)應(yīng)用·

靶向免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療現(xiàn)狀與趨勢

李春

免疫檢查點(diǎn)即抑制性信號通路存在于免疫系統(tǒng)中，對外周組織中免疫反應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)性予以調(diào)節(jié)，防止損傷組織，并在對自身抗原耐受性進(jìn)行維持的過程中發(fā)揮作用。腫瘤若不想受到免疫殺傷可對免疫檢查點(diǎn)抑制性信號通路予以利用，再對T細(xì)胞活性進(jìn)行充分抑制。CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）是靶向免疫檢查點(diǎn)藥物，可抑制PD-1（程序性死亡蛋白-1）及其配體，治療腫瘤并持續(xù)緩解。在抗腫瘤免疫治療中靶向免疫檢查點(diǎn)作用巨大，且未來主要趨勢為化療聯(lián)合免疫治療。

靶向免疫檢查點(diǎn)；腫瘤免疫；趨勢

臨床認(rèn)為靶向治療可能機(jī)制為促使抗腫瘤免疫作用增強(qiáng)與破壞癌基因依賴[1]，加快腫瘤細(xì)胞衰老凋亡，便于T細(xì)胞清除。靶向治療不僅可將腫瘤細(xì)胞殺死，還能夠?qū)γ庖叻磻?yīng)予以直接調(diào)節(jié)，比如促使CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）啟動與DC（樹突狀細(xì)胞）腫瘤抗原提呈增強(qiáng)，使得腫瘤細(xì)胞更加敏感于免疫調(diào)節(jié)殺傷。這提示靶向治療與免疫治療結(jié)合效果優(yōu)良。

1 靶向治療作用機(jī)制

1.1 促使抗原提呈增加

單克隆抗體可促使DC對腫瘤抗原予以快速吸收，便于激活與擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞。在酪氨酸激酶受體中西妥昔單抗可對EGFR起作用，曲妥珠單抗可作用于Her-2，構(gòu)成免疫復(fù)合物后促使腫瘤抗原提呈增加，同時促使特異性T細(xì)胞活性提升。

1.2 T細(xì)胞分化與靶向治療

靶向治療可對腫瘤抗原反應(yīng)與T細(xì)胞增殖予以調(diào)節(jié)，協(xié)同于免疫治療。在mTOR信號通路中可對多類型免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。小鼠實(shí)驗(yàn)中mTOR抑制劑比如雷帕霉素可擴(kuò)增CD8+病毒T細(xì)胞，加快T細(xì)胞分化，激活記憶性T細(xì)胞，并使其存活與功能化。

1.3 促使免疫殺傷敏感性提升

T細(xì)胞可將腫瘤細(xì)胞有效殺死，但是亦可導(dǎo)致MHC I類分子表達(dá)降低同時具有隱匿性，提升抗凋亡蛋白抵抗細(xì)胞毒性作用。靶向藥物可對上述過程起阻斷作用，促使免疫調(diào)節(jié)腫瘤破壞增強(qiáng)。作為蛋白酶抑制劑的一種，硼替佐米可促使MHC I類與肽負(fù)荷表達(dá)降低[2]，但MHC I類會阻礙激活NK細(xì)胞過程，因此NK細(xì)胞有更強(qiáng)的殺死腫瘤細(xì)胞作用。此外，硼替佐米還可促使腫瘤細(xì)胞活性提升，促使細(xì)胞更加敏感與凋亡。

1.4 對腫瘤誘發(fā)的免疫抑制予以阻礙

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制是阻礙T細(xì)胞抗腫瘤的因素之一，包含TGFβ（轉(zhuǎn)化生長因子-β）與IL-10等抑制性細(xì)胞因子。血管生成分子主要包括VEGFA（血管內(nèi)皮生長因子A），其免疫抑制作用強(qiáng)效，可對DC成熟予以阻止。與貝伐單抗聯(lián)用可促使T細(xì)胞反應(yīng)提升。

2 在腫瘤治療中靶向免疫檢查點(diǎn)的使用現(xiàn)狀

在腫瘤免疫治療中阻斷免疫檢查點(diǎn)分子屬于有效策略，且已獲得臨床證實(shí)。在CTLA-4中存在人源化抗體，可將APCs與CTLA-4表面B7這一協(xié)同刺激分子與介導(dǎo)結(jié)合產(chǎn)生的抑制性信號阻斷，激活T細(xì)胞。經(jīng)研究[3]對于晚期黑色素瘤患者而言使用Ipilimumab這一人源化抗體可將持續(xù)免疫反應(yīng)誘發(fā)，改善患者生存質(zhì)量。III期調(diào)查中80％患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，由于諸多器官遭受淋巴細(xì)胞浸潤，故而誘發(fā)肝炎、皮炎以及結(jié)腸炎等。這提示Ipilimumab將免疫抑制信號通路阻斷后不僅對抗腫瘤免疫產(chǎn)生影響，且也有利于調(diào)節(jié)自身免疫。在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌以及腎細(xì)胞癌患者中采用PD-1單抗I期治療效果分別為27％、18％以及28％。有較長的腫瘤緩解持續(xù)時間，甚至?xí)?年以上，且若PD-L1為腫瘤患者主要表達(dá)則效果更好。相較于CTLA-4，PD-1單抗有更輕微的不良反應(yīng)，原因在于腫瘤微環(huán)境中靶向PD-1單克隆抗體可將對T細(xì)胞功能進(jìn)行改善的作用發(fā)揮出來[4]，而前者對T細(xì)胞活化進(jìn)行抑制主要于外周淋巴器官中開展。因此靶向治療不僅可延長腫瘤緩解持續(xù)時間，還有較高安全性，聯(lián)合于其他治療方式抗腫瘤效果更優(yōu)。有學(xué)者聯(lián)合使用美羅華與PD-1單抗對濾泡淋巴瘤患者予以治療，療效優(yōu)良且安全性高，沒有嚴(yán)

重不良反應(yīng)事件，緩解率在65％以上，完全緩解52％。CD8+T細(xì)胞耗竭后Tim-3（T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3）有較高表達(dá)，可結(jié)合于半乳凝集素-9這一配體殺死細(xì)胞。在動物模型中，聯(lián)合PD-1通路與靶向Tim-3治療乳腺癌比單藥治療效果更優(yōu)，可對T細(xì)胞耗竭予以逆轉(zhuǎn)，對腫瘤細(xì)胞生長進(jìn)行抑制。

3 展望與趨勢

細(xì)胞免疫治療主要目的在于將抗腫瘤免疫反應(yīng)誘發(fā)繼而將腫瘤殺死，將T細(xì)胞激活抑制解除主要策略為阻斷免疫檢查點(diǎn)，獲得確切療效的為PD-1單抗與靶向CTLA-4?；熕幬镎{(diào)節(jié)免疫作用明顯，因此未來主要發(fā)展趨勢為化療與免疫治療聯(lián)合。而其安全性、治療時機(jī)、給藥方式以及劑量等仍需深入研究。

[1]任軍，黃紅艷.靶向免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療現(xiàn)狀與趨勢[J].中國腫瘤臨床，2014（7）：415-419.

[2]陳志杰.腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞靶向免疫治療研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（2）：181-184.

[3]吳艷紅，王慧茹，鄧振領(lǐng)，等.腫瘤生物免疫治療研究進(jìn)展[J].科技導(dǎo)報2014，26：27-36.

[4]馬榮，宋婷婷，馮婧劼.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌的臨床研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2014（21）：2498-2500.

The Status and Trend of Targeting Immune Checkpoint Tumor Immunotherapy

LI Chun，Department of Laboratory，Huainan Chaoyang Hospital of Anhui Province，Huainan 232007，China

Immune checkpoint that the inhibition of signal transduction pathway exists in the immune system，the immune response strength，persistent adjusted in peripheral tissues，preventing tissue damage，and it plays a role in the maintenance of self antigen tolerance.If it does’ t want to have tumor immune destruction on immune checkpoint inhibitory signaling pathway to use，and then on the activity of T cells were fully inhibited.CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen -4）is targeting immune checkpoint drug，can inhibit PD-1（programmed cell death protein -1）and its ligand，the treatment of tumor and sustained remission.In antitumor immunotherapy targeting immune checkpoint is huge，and the future main trend for chemotherapy combined with immunotherapy.

Targeting immune checkpoint，Tumor immunity，Trend

R730.5

B

1674-9308（2015）14-0032-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.14.026

232007安徽省淮南市朝陽醫(yī)院檢驗(yàn)科