曾文真　劉彬　鄧振興　陳齊軍　楊潘杰

探討高尿酸血癥與生活相關(guān)性疾病的關(guān)系

曾文真1劉彬2鄧振興2陳齊軍2楊潘杰2

【摘要】隨著人民生活水平的改善、營(yíng)養(yǎng)條件的提高，高蛋白、高嘌呤食物攝入增加及一些藥物的廣泛使用，高尿酸血癥（HUA）的發(fā)病率也在逐漸升高。高尿酸血癥與生活相關(guān)性疾病（包括冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥和肥胖）的發(fā)展相關(guān)。血清尿酸濃度升高一般認(rèn)為不是真正的病因或中介，但可作為評(píng)估這些疾病的指標(biāo)。高尿酸血癥在這些疾病中充當(dāng)誘發(fā)因子。

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；冠心??；高血壓；糖尿病

作者單位：1 421001衡陽，南華大學(xué)；2 425000南華大學(xué)附屬永州醫(yī)院心內(nèi)科

To Explore the Relationship Between Hyperuricemia and Life Related Diseases

ZENG Wenzhen1LIU Bin2DENG Zhenxing2CHEN Qijun2YANG Panjie21 University of South China, Hengyang 421001, China. 2 the Affiliate Yongzhou Hospital of University of South China Cardiology Department, Yongzhou 425000, China

[Abstract]With people's living standards and the nutritional conditions improving, high-protein, high-purine food in taking and some drugs widespread using, hyperuricemia(HUA)incidence increased. Many studies have shown that hyperuricemia associated with the development of life-related diseases(including coronary heart disease, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, and obesity). However, the serum uric acid concentration is generally not considered the real cause or intermediary, but may serve as indicators of these diseases. The new data also shows that hyperuricemia act as a factor in these diseases induced. The relationship between hyperuricemia and life-related diseases were reviewed as follows.[Key words]Hyperuricemia, Coronary disease, Hypertension, Diabetes

隨著生活相關(guān)性疾病的發(fā)病率逐漸升高，也威脅著人們的健康，使人們的生活質(zhì)量下降。生活相關(guān)性疾病中的冠心病對(duì)人們?cè)斐傻奈：ψ畲?，其發(fā)病機(jī)制是多方面的，目前發(fā)病原因仍未完全闌明，探討高尿酸血癥與冠心病之間的相關(guān)性，了解高尿酸血癥對(duì)冠脈的作用與影響[1]。

1　尿酸的新陳代謝及血清尿酸高造成的危害

1.1定義

尿酸（UA）代謝是一種核酸代謝。高尿酸血癥是一種代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血清尿酸（SUA）水平升高。血清尿酸濃度水平取決于體內(nèi)生成及排泄，如兩者失去平衡，即生成增多和排泄減少都將導(dǎo)致血清尿酸濃度升高，最終導(dǎo)致高尿酸血癥。高尿酸血癥形成常見原因可概括為以下幾點(diǎn)：（1）尿酸生成增多：主要由于外源性嘌呤攝入過多或嘌呤代謝過程中酶的缺陷所致。（2）腎臟排尿酸量減少：可歸納為腎小管尿酸分泌減少、腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、尿酸鹽結(jié)晶在泌尿系統(tǒng)的沉積[2]。研究表明[3-4]，血清尿酸濃度水平升高與基因缺陷有一定的相關(guān)性。如尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1多態(tài)性及HPRT的新突變[5]。

1.2高尿酸血癥對(duì)機(jī)體的危害

當(dāng)血尿酸濃度升高≥480 μmol/L時(shí)已處于過飽和狀態(tài)，此時(shí)較易形成尿酸鹽結(jié)晶?？蓪?dǎo)致痛風(fēng)。痛風(fēng)石所致的慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形，慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成，可影響機(jī)體的內(nèi)分泌和凝血系統(tǒng)[6]，還與左室舒張功能減退相關(guān)[7]。第一個(gè)大型的前瞻性研究是建立在對(duì)8 368個(gè)澳大利亞男人隊(duì)列隨訪，其隨訪年限中位數(shù)為13.6年，證實(shí)了血清尿酸水平升高與冠心病死亡率之間的獨(dú)立關(guān)系。其它流行病數(shù)據(jù)顯示[8]，血清尿酸濃度升高與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的嚴(yán)重程度呈獨(dú)立相關(guān)。隨著高尿酸血癥發(fā)病率增加，高血壓、胰島素抵抗、糖尿病，高脂血癥、肥胖的發(fā)生也有所增加。

2　高尿酸血癥對(duì)冠脈的影響

2.1血清尿酸濃度升高對(duì)冠脈的影響及相關(guān)作用機(jī)制

高尿酸血癥導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制目前尚未完全清楚，但冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理與氧化應(yīng)激有關(guān)，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是細(xì)胞功能障礙的主要原因之一。尿酸的生成包括黃嘌呤氧化酶參與生成活性氧（ROS），作為副產(chǎn)品的ROS有重要的血管氧化應(yīng)激增加作用，可能參與動(dòng)脈粥樣硬化形成并抑制內(nèi)皮功能?？赡芘c以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)人體血尿酸水平較高時(shí)可形成鹽結(jié)晶，使5-羥色胺、血管緊張尿酸鹽結(jié)晶沉積于機(jī)體組織內(nèi)，直接損傷血管壁及血管內(nèi)皮細(xì)胞。如析出的ARA、BK及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，而趨化白細(xì)胞釋放白細(xì)胞糖蛋白趨化因子、單核細(xì)胞尿酸素，在刺激的作用下又釋放白介素1，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。（2）氧化應(yīng)激。血尿酸在生理濃度范圍內(nèi)具有抗氧化的作用，高濃度的血尿酸可降低一氧化氮的生物利用度，使蛋白亞基化和脂質(zhì)氧化增加[9]。但一些其他的研究結(jié)果表明[10]，血清尿酸濃度升高不是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。（3）凝血系統(tǒng)。血小板功能失調(diào)、血小板粘附聚集、凝血纖溶功能受損，對(duì)冠心病血栓性并發(fā)癥起著一定的作用[11]。（4）內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。高尿酸通過影響線粒體的Na+-Ca2+通道使Ca2+超負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。（5）高尿酸可致使LDL氧化，通過促進(jìn)VSMC增殖而影響冠脈血管。隨著冠脈病變嚴(yán)重程度加重，SUA濃度也隨著升高[12]，如此形成惡性循環(huán)?？梢钥闯龈吣蛩嵫Y與冠心病的發(fā)病密切相關(guān)，有利于冠心病的診斷[13]。2.2HUA與冠脈狹窄及與冠心病的發(fā)病率、死亡率的關(guān)系。

（1）有學(xué)者認(rèn)為血尿酸值越高則冠脈狹窄程度越嚴(yán)重[14]。（2）高尿酸血癥可增加冠心病的發(fā)病率，與冠心病的近期、遠(yuǎn)期不良事件相關(guān)。有數(shù)據(jù)表明[9]，血尿酸超過正常范圍且每增加60 μmol/L（8 mg/dl），冠心病的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.45倍，HUA可能導(dǎo)致冠心病死亡率風(fēng)險(xiǎn)事件增加。（3）冠狀動(dòng)脈硬化同時(shí)可增加無癥狀高尿酸血癥的發(fā)生率[15]。

3　高尿酸血癥與冠心病其他高危因素（高血壓病、糖尿病、肥胖和血脂代謝異常）的相關(guān)性或相互關(guān)系

3.1 高尿酸血癥與高血壓

高血壓和血清尿酸濃度的爭(zhēng)議，增加了尿酸在心血管事件及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜化作用。臨床研究表明，高血壓有誘發(fā)尿酸升高的作用[16]，另有動(dòng)物模型研究表明[17]，高尿酸血癥可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和降低一氧化氮（NO）水平，能夠激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，誘導(dǎo)血管平滑肌增殖而導(dǎo)致高血壓。研究表明[18]，高尿酸血癥可抑制內(nèi)皮NO的合成與釋放，使血管收縮導(dǎo)致血壓升高。高血壓引起血管病變、血容量減少，使得機(jī)體缺血缺氧導(dǎo)致LDH升高，從而使尿酸排泄減少，吸收增多，最終導(dǎo)致高尿酸血癥。如此高血壓與HUA相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。但也有研究表明[19]，高尿酸血癥是高血壓發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，認(rèn)為高尿酸血癥是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的早期預(yù)測(cè)因子。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清尿酸可以為進(jìn)一步了解和預(yù)測(cè)高血壓病提供相關(guān)幫助，也可作為高血壓患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。便于制定早期干預(yù)方案，為高血壓治療提供新思路，同時(shí)可為冠心病的預(yù)防和預(yù)后觀察提供新參數(shù)[20]。

3.2高尿酸血癥與糖尿病的相關(guān)性

隨著西方飲食方式的增加，人們對(duì)高糖的攝入，尤其是高果糖的攝入量增加，使得機(jī)體血糖、血尿酸濃度升高。高尿酸血癥和2型糖尿病的患病率都呈上升趨勢(shì)，因此對(duì)兩者之間關(guān)系的研究也越來越多，高尿酸血癥與糖尿病之間的關(guān)系目前尚不清楚。目前存在以下不同的看法：（1）血清尿酸水平升高對(duì)促進(jìn)胰島素抵抗及糖尿病發(fā)病進(jìn)展有重要影響，其通過影響腎小管功能來影響胰島素代謝信號(hào)，減少胰島素中介對(duì)葡萄糖的處理[21]。（2）數(shù)據(jù)顯示[22]，隨著FBG水平逐漸升高至7.0 mmol/L時(shí)，SUA水平可伴隨升高。（3）而SUA水平在大于正常值的基礎(chǔ)上每增加60

μmol/L，糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將增加1倍，兩者互相影響形成惡性循環(huán)[23]。（4）HUA是2型糖尿病并發(fā)CVD的重要危險(xiǎn)因素[24]。

3.3HUA與肥胖、血脂代謝異常

根據(jù)不同研究可認(rèn)為3者存在以下關(guān)系：（1）血尿酸含量隨著甘油三脂（TG）含量、膽固醇（TC）含量的增加而增加，血脂、肥胖與血尿酸呈正相關(guān)[25]。（2）高尿酸血癥常合并肥胖及高脂血癥，同時(shí)HUA與內(nèi)臟型肥胖和高TG血癥有相關(guān)性[26]，其中腹型肥胖較皮下脂肪為主的肥胖，高尿酸血癥的發(fā)生率更高，高TG血癥比高TC的高尿酸血癥發(fā)生率大。（3）高尿酸血癥可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)的過氧化，主要在于血尿酸濃度高可產(chǎn)生氧自由基，使得低密度脂蛋白過氧化，低密度脂蛋白過氧化在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過程中起著重要的作用，被認(rèn)為是冠心病的發(fā)病機(jī)制之一。

綜上所述，高尿酸血癥與冠心病及相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，是生活方式相關(guān)疾病發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，還是相互影響促進(jìn)疾病的發(fā)展還有待爭(zhēng)論，應(yīng)積極防治高尿酸血癥。

參考文獻(xiàn)

[1]Leiba A, Rob D. The role of uric acid and allopurinol therapy in cardiovascur Disease[J]. Vnitr Lek，2015，61（5）：421-430.

[2] Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al. Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia[J]. Nat Commun，2012（3）：764.

[3] Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, et al. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/ nitrosativestress[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2007，293 （2）：C 584-596.

[4] Sun H, Qu Q, Qu J, et al. URAT1 gene polymorphisms influence uricosuric action of losartan in hypertensive patients with hyperuricemia[J]. Pharmacogenomics, 2015，16（8）：855-863.

[5] Kurajoh M, Koyama H, Hatayama M, et al. Partial HPRT Deficiency with a Novel Mutation of the HPRT Gene in Combination with Four Previously Reported Variants Associated with Hyperuricemia[J]. Inter Med，2015，54（12）：1523-1526.

[6] Yang Q, Kottgen A, Dehghan A, et al. Multiple genetic loci influence serum urate levers and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors[J]. Circ Cardiovase Genet，2010，3（6）：523-530.

[7] Gromadzinski L, Januszko-Giergielewicz B, Pruszczyk P. Hyperuricemia is an independent predictive factor for left ventricular diastolic dysfuction in patients with chronic kidney disease[J]. Adv Clin Exp，2015，24（1）：47-54.

[8] Meng J, Tan W, Wang F, et al. A coronary artery disease-associated SUP rs6903956 contributed to asymptomatic hyperuricemia susceptibility in Han Chinese[J]. Lipids Health Dis，2015（14）：33.

[9] Santoro A, Mandreoli M. Uric acid, the kidney and cardiovascular morta-Lity[J]. G Ital Nefrol，2015，32（5）：125-132.

[10] Oliveira EP, Burini RC. High plasma uric acid concentration：causes and consequences[J]. Diabetol Metab Syndr，2012，4（4）：12.

[11] 丁丹丹,王偉,崔中光，等.原發(fā)性高尿酸血癥患者血小板ɑ-顆粒膜蛋白、血小板活化因子及血小板參數(shù)的變化[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2012，20（2）：394-397.

[12] 張惠軍，李曉濤. 冠心病與高尿酸血癥關(guān)系的探討[J]. 心肺血管雜志，2011，30（2）：150-151.

[13] 杜文韜. 血尿酸、血脂水平與冠心病的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（23）：40-42.

[14] Webb R, Jeffries M, Serum AH. Uric acid directly promotes human T–cell activation[J]. Am J Med Sci，2009，337（1）：23-27.

[15] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì). 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2009，16（24）：4-8.

[16] Feig DI, Kang DH, Nakagawa T,et al. Uric acid and hypertension[J]. Curr Hypertens Rep，2006，8（2），111-115.

[17] Yamamoto Y, Matsubara K, Igawa G, et al. Status of uric acid management in hypertensive subjects[J]. Hypertens Res，2007，30（6）：549-554.

[18] Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic roil for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease[J]. Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.

[19] Mulluay R, Deger SM, Bahadir E, et al. Uric acid is an important predictor for hypertensive early atherosclerosis[J]. Adv Ther，2012，29（3）：276-286.

[20] 洪雁. 血尿酸與高血壓病關(guān)系的臨床觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（27）：113-114.

[21] Facchini F, Chen YD, Hollenbeck CB, et al. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration[J]. JAMA，1991，266 （21）：3008-3011.

[22] Johnson RJ, Nakagawa T, Sanchez-Lozada LG, et al. Sugar, uric acid, and the etiology of diabetes and obesity[J]. Diabetes，2013，62 （10）：3307-3315.

[23] Akbas EM, Timuroglu A, Ozcicek F, et al. Association of uric acid, atherogenic index of plasma and albuminuria in diabetes mellitus[J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（12）：5737-5743.

[24] Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U, et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Obes Metab. 2015，17（4）：426-429.

[25] Kedar E, Gardner GC. Lipid-associated rheumatologic syndromes[J]. Rheum Dis Clin North AM, 2013，39（2）：481-493.

[26] Ebrahimpou RP, Fakhrzadeh H, Heshmat R, et al. Serum uric acid levels and risk of metabolic syndrome in healthy adults[J]. Endocr Pract，2008，14（3）：298-304.

通訊作者：劉彬，E-mail：elouse@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26.041

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）26-0056-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R692