【摘要】　臨床給藥方案取決于藥效學(xué)（即藥物對(duì)機(jī)體的作用）和藥動(dòng)學(xué)（即機(jī)體對(duì)藥物的處置）。根據(jù)藥物濃度的變化規(guī)律，以藥動(dòng)學(xué)原理計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.03.188

作者單位：150000 哈爾濱，黑龍江省婦幼保健院

Introduction to Dosage Regimen Design

LI Lin , Maternal and child health hospital in Heilongjiang province, Haerbin 150000, China

[Abstract] The clinical dosage regimen depends on the pharmacodynamics, the role of drug on body, and the pharmacokinetics which means the drug disposition of body. According to the regularity of the drug concentration and using pharmacokinetic principles to calculate the pharmacokinetic parameters to design the individualized dosage regimen.

[Key words]　Dosage regimen, Individual difference, Group difference

目前藥理學(xué)和治療學(xué)等教科書(shū)中推薦的藥物劑量，大多是平均劑量，事實(shí)上只有少數(shù)安全、低毒的藥物按平均劑量給藥可以達(dá)到滿意療效，但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，有一部分患者療效滿意，另外一些患者則因血藥濃度不足而療效不佳，或因血藥濃度過(guò)高而出現(xiàn)不良反應(yīng) [1]。一個(gè)理想的治療方案可以定義為維持藥物的血漿濃度在治療窗口之中，即使血藥濃度保持在有效治療水平上而不引起毒性反應(yīng)。

1　個(gè)體差異與給藥方案設(shè)計(jì)

不同患者個(gè)體之間藥物的分布、代謝及排泄速率存在明顯的個(gè)體差異，它不僅存在于藥動(dòng)學(xué)方面，也存在于藥效學(xué)中。產(chǎn)生個(gè)體差異的原因是多方面的，按重要程度排序依次為遺傳、疾病、年齡、合并用藥及各種環(huán)境因素等。

1.1　遺傳因素

遺傳因素可以解釋大部分個(gè)體差異的原因，近年來(lái)運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)，尤其是藥物基因組學(xué)的研究，逐漸可以解釋遺傳的變異對(duì)藥物代謝的影響，并可根據(jù)遺傳特點(diǎn)分析對(duì)藥物代謝的影響，達(dá)到預(yù)測(cè)個(gè)體藥物代謝的目的。

藥物基因組學(xué)是隨著人類基因組研究產(chǎn)生的新的學(xué)科，是基于藥物反應(yīng)的多態(tài)性提出的，屬于遺傳藥理學(xué)范疇。藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物受體和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性等，這些多態(tài)性可能導(dǎo)致許多藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異。因此，藥物基因組學(xué)主要闡明藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物作用之間的關(guān)系（療效和不良反應(yīng)），研究基因變異、基因表達(dá)與藥物作用之間的相互關(guān)系，探討藥物作用的基因變化規(guī)律。

遺傳藥理學(xué)主要研究個(gè)體遺傳變異與藥物代謝之間的關(guān)系；遺傳多態(tài)現(xiàn)象是產(chǎn)生個(gè)體差異的重要基礎(chǔ)，如代謝缺陷的人群服用正常劑量的原形藥物后可發(fā)生不良反應(yīng)。在藥物代謝方面比較明確的幾個(gè)遺傳多態(tài)現(xiàn)象，如氧化多態(tài)性、S-甲基多態(tài)性和乙?；鄳B(tài)性。

氧化多態(tài)性指許多小分子親脂藥物在體內(nèi)被細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶系統(tǒng)所氧化。異喹胍是第一個(gè)被證明存在氧化作用方面遺傳多態(tài)現(xiàn)象的藥物，從而發(fā)現(xiàn)異喹胍羥化酶。美托洛爾、恩卡尼等也是這種酶的底物。

乙?；鄳B(tài)性具有重要臨床意義，如慢乙?；叻卯悷熾乱字履┥疑窠?jīng)病，故應(yīng)調(diào)整異煙肼劑量或同時(shí)服用維生素B 6。

藥物代謝的遺傳多態(tài)現(xiàn)象之臨床意義依賴于有關(guān)底物或代謝物活性及其總消除途徑的重要程度。對(duì)那些藥物活性主要源于藥物本身、消除幾乎完全經(jīng)由體內(nèi)代謝的藥物而言，當(dāng)在代謝較差者中應(yīng)用時(shí)，應(yīng)減少給藥劑量，否則會(huì)出現(xiàn)更為明顯持久的藥效，伴隨著更多的不良反應(yīng)?？纱蚯樾蝿t相反，其鎮(zhèn)痛活性源于其在體內(nèi)經(jīng)異喹胍羥化酶（CYP2D6）作用轉(zhuǎn)化為嗎啡，因此，缺乏異喹胍羥化酶的受藥者，可待因不表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

1.2　疾病

是藥物反應(yīng)變異性的另一個(gè)原因。當(dāng)患者患有腎功能損害或肝病、充血性心力衰竭、甲狀腺病、胃腸道病及其他一些疾病時(shí)，需對(duì)常規(guī)劑量作較大調(diào)整。調(diào)整劑量既為病變器官的直接損害所需要，也為伴隨疾病所致的激發(fā)損害所需要，如腎病患者可能發(fā)生藥物代謝功能的改變，而尿毒癥或肝病患者可能發(fā)生藥物血漿蛋白結(jié)合和組織結(jié)合情況的改變。年齡、體重及合并用藥在解釋變異性來(lái)源方面也有重要意義。性別對(duì)變異性影響較小。食物能減慢胃排空，特別是脂肪類食物，可降低某些藥物的吸收率。另外，食物是復(fù)雜的化學(xué)混合體，其中的每一種物質(zhì)都可能與藥物發(fā)生相互作用，如四環(huán)素與牛奶同服，則四環(huán)素與鈣離子結(jié)合生成難溶性復(fù)合物，影響四環(huán)素的吸收，使其生物利用度降低。飲食也可影響藥物的代謝，高蛋白攝入可導(dǎo)致酶誘導(dǎo)，從而加速一些藥物的代謝；長(zhǎng)期蛋白攝入不足，則使得藥物代謝減慢。吸煙煙草對(duì)肝藥酶的抑制作用可降低某些藥物療效和毒性，如地西泮、茶堿等。環(huán)境因素、地理位置也可影響藥物效應(yīng)的變異性。許多環(huán)境污染物可刺激肝藥酶的合成 [2]。生活在城市和農(nóng)村的患者對(duì)一些藥物的劑量需求有差異。時(shí)辰藥理學(xué)研究表明晝夜節(jié)律對(duì)藥物效應(yīng)有影響，這些研究對(duì)癌癥的化療以及其他疾病的治療具有重要意義。

2　群體藥動(dòng)學(xué)與給藥方案設(shè)計(jì)

群體藥動(dòng)學(xué)是總結(jié)由個(gè)體構(gòu)成的群體的藥動(dòng)學(xué)，并建立患者的個(gè)體特征和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間相互關(guān)系的一門(mén)學(xué)科。也可以說(shuō)，它是將經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)，研究藥物在人體內(nèi)的典型處置過(guò)程。群體藥動(dòng)學(xué)研究的目的在于試圖解釋和探討藥物效應(yīng)個(gè)體差異的原因（如年齡、體重等），為患者用藥方案?jìng)€(gè)體化提供定量的依據(jù)。

例如要獲得一位患者的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，就應(yīng)按照經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)方法，完成一次個(gè)體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。一般需要取多個(gè)血樣，然后根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，調(diào)整給藥方案；如用群體藥動(dòng)學(xué)方法，則只需要在治療初期取1個(gè)或少量幾個(gè)血樣，用群體藥動(dòng)學(xué)程序估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。但是在群體研究過(guò)程中，可能僅在某些時(shí)間點(diǎn)上有動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，或者只是在常規(guī)治療過(guò)程中所得數(shù)據(jù) [3]。因此，得到的濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)可能差異很大。但以下4種數(shù)據(jù)是必須考慮的：（1）穩(wěn)態(tài)谷濃度，包括每例患者的劑量間隔及多個(gè)穩(wěn)態(tài)濃度值；（2）平均穩(wěn)態(tài)濃度及由其算得的濃度與清除率的關(guān)系；（3）口服給藥后任何時(shí)間的血藥濃度，欲使所有測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)均能隨機(jī)化是困難的，可以把1個(gè)劑量劃分為n個(gè)相等或不等的時(shí)間，然后在每個(gè)病例的每個(gè)時(shí)間區(qū)取1個(gè)或多個(gè)樣本，但不必在同一間隔內(nèi)；（4）靜脈或口服給藥后任何時(shí)間的血藥濃度。如果可同時(shí)測(cè)得靜脈及口服給藥后的數(shù)據(jù)，可算得分布體積、清除率及生物利用度的平均群體值。

為調(diào)整給藥方案，一般是根據(jù)群體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)或常用劑量給予負(fù)荷劑量及維持劑量，在穩(wěn)態(tài)后取血測(cè)定谷濃度，個(gè)別藥物需同時(shí)測(cè)定峰濃度然后根據(jù)個(gè)體的劑量-血藥濃度關(guān)系或患者個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)合理的給藥方案。故血藥濃度監(jiān)測(cè)是幫助實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的重要手段之一，給藥方案?jìng)€(gè)體化則是提高臨床療效的重要保證。