李明曾勇陳鵬熊鵬黃曉江徐飛王繼才李娜

·論 著·

以陽(yáng)性、陰性癥狀為主的精神分裂癥血清蛋白因子差異☆

李明*曾勇*陳鵬*熊鵬*黃曉江*徐飛*王繼才*李娜*

目的探討以陽(yáng)性、陰性癥狀為主的精神分裂癥患者血清蛋白因子濃度變化，及其與精神病性癥狀之間的關(guān)系。方法采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定46例陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥患者、37例陰性癥狀為主的精神分裂患者和60名正常對(duì)照者血清中神經(jīng)生長(zhǎng)因子-β（nerve growth factor-β，NGF-β）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）的水平，使用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)估患者精神病性癥狀。結(jié)果陽(yáng)性癥狀為主的患者組和陰性癥狀為主的患者組NGF-β濃度低于對(duì)照組[（21.25±8.65）ng/L vs.（18.73±5.95）ng/L vs.（44.93±9.77）ng/L]，而IL-1β[（61.55±21.08）ng/L vs.（79.33±25.68）ng/L vs.（24.77±8.09）ng/L]和MBP[（45.95±27.99）μg/L vs.（60.37±29.82）μg/L vs.（2.32±0.71）μg/L]濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。陽(yáng)性癥狀為主的患者組IL-1β、MBP濃度低于陰性癥狀為主的患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陰性癥狀為主的患者組血清蛋白IL-1β（r=0.769，P＜0.001）、MBP（r=0.499，P=0.002）濃度與陰性癥狀分呈正相關(guān)。結(jié)論陰性癥狀為主與陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥可能有著不同的病理學(xué)機(jī)制。

精神分裂癥 陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 血清蛋白因子

☆ 國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81360210）

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象為昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科2013年1月至2014年9月住院及門診就診的未經(jīng)治療精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syn?drome scale，PANSS）總分≥60分；③首次發(fā)病，未經(jīng)抗精神病藥物治療；④無(wú)電休克治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神發(fā)育遲滯、癲癇、腦炎等腦器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；②有免疫、內(nèi)分泌或代謝障礙等系統(tǒng)性疾病的患者；③有藥物或精神活性物質(zhì)濫用史者；④具有明顯自殺、危害自身或他人風(fēng)險(xiǎn)者。以陽(yáng)性癥狀為主的患者組分組條件：①PANSS總分≥70分；②PANSS量表中P1-妄想、P3-幻覺行為、P6-猜疑/被害、G9-不尋常思維內(nèi)容等4項(xiàng)條目中至少2項(xiàng)評(píng)分＞4分（中度）[9]。以陰性癥狀為主的患者組分組條件：①PANSS量表中與陰性癥狀和瓦解思維/認(rèn)知相關(guān)的14項(xiàng)條目（P2、N1～6、G5、G7、G10、G11、G13、G15、G16）總分＞40分；②與陽(yáng)性癥狀相關(guān)的8項(xiàng)條目（P1、P3、P5、P6、N7、G1、G9、G12）總分＜22分，并且P1、P3、P6、G9這4個(gè)條目中評(píng)分＞4分的條目不超過2項(xiàng)，且4項(xiàng)條目評(píng)分均≤5分[10]。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)收集120例患者，根據(jù)上述分組條件，陽(yáng)性癥狀為主的患者組46例，陰性癥狀為主的患者組37例。

對(duì)照組來(lái)自本院體檢中心的健康體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)現(xiàn)患精神疾病或病史，且無(wú)精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共招募60名對(duì)照。

所有被試者或其監(jiān)護(hù)人（家屬）均簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清蛋白因子濃度檢測(cè) 患者于入組當(dāng)日或次日清晨，用非抗凝管取空腹肘靜脈血約5 mL，血樣靜置后以3000 r/min離心10 min，取血清分裝，置于-80℃儲(chǔ)存待檢；對(duì)照入組時(shí)同法采血、分裝、儲(chǔ)存。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），用美國(guó)Merck Milli?pore公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑檢測(cè)NGF-β、IL-1β和MBP等3種血清蛋白因子濃度。每份血清都進(jìn)行雙份檢測(cè)，結(jié)果取其平均值。

1.2.2 PANSS量表評(píng)估 采用PANSS量表評(píng)估精神分裂癥患者的精神病性癥狀，由經(jīng)過量表培訓(xùn)并達(dá)到合格要求的精神科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行精神檢查，并結(jié)合家屬提供的有關(guān)信息進(jìn)行評(píng)價(jià)打分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，陽(yáng)性癥狀為主的患者組、陰性癥狀為主的患者組與對(duì)照組間性別比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡、體質(zhì)指數(shù)、血清蛋白因子濃度比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法。兩患者組的病程及PANSS評(píng)分比較分別采用秩和檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。患者組血清蛋白因子濃度與PANSS評(píng)分的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者組與對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)資料陽(yáng)性癥狀為主的患者組、陰性癥狀為主的患者組和對(duì)照組三組間性別（χ2=0.795，P=0.672）和體質(zhì)指數(shù)（F= 0.069，P=0.933）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而年齡的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.971，P＜0.001）。見表1。

2.2 患者組病程及PANSS評(píng)分兩患者組間病程（Z=-3.419，P=0.001）、PANSS總分（t=2.786，P= 0.007）、陽(yáng)性癥狀分（t=10.632，P＜0.001）、陰性癥狀分（t=-4.492，P＜0.001）的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而一般癥狀分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.820，P=0.073）。見表1。

2.3 患者組與對(duì)照組血清蛋白NGF-β、IL-1β、MBP水平三組NGF-β水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=146.529，P＜0.001），兩兩比較，對(duì)照組高于陽(yáng)性癥狀為主的患者組（P＜0.001）和陰性癥狀為主的患者組（P＜0.001），而陽(yáng)性癥狀為主與陰性癥狀為主的患者組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.186）；三組IL-1β水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=111.835，P＜0.001），其中，對(duì)照組低于陽(yáng)性癥狀為主的患者組（P＜0.001）和陰性癥狀為主的患者組（P＜0.001），并且陽(yáng)性癥狀為主的患者組濃度低于陰性癥狀為主的患者組（P=0.003）；三組MBP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=95.198，P＜0.001），其中，對(duì)照組低于陽(yáng)性癥狀為主的患者組（P＜0.001）和陰性癥狀為主的患者組（P＜0.001），并且陽(yáng)性癥狀為主的患者組MBP濃度低于陰性癥狀為主的患者組（P= 0.003）。見表2。

2.4 患者血清蛋白因子水平與PANSS評(píng)分的相關(guān)性 陰性癥狀為主的患者組血清蛋白IL-1β（r= 0.769，P＜0.001）、MBP濃度（r=0.499，P=0.002）與PANSS陰性癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，但是與陽(yáng)性癥狀評(píng)分和總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）；陽(yáng)性癥狀為主的患者組血清蛋白IL-1β、NGF-β濃度與PANSS陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05），陽(yáng)性癥狀為主的患者組血清蛋白MBP濃度與PANSS陽(yáng)性分呈弱相關(guān)（r=-0.340，P=0.032）。見表3。

3 討論

本研究納入未經(jīng)治療的精神分裂癥患者與正常對(duì)照，從神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)免疫和神經(jīng)損害三方面分別選擇具有代表性的3個(gè)蛋白因子作為檢測(cè)對(duì)象[3,11-13]，結(jié)果顯示，患者組中血清IL-1β、MBP濃度明顯高于對(duì)照組，而患者組血清NGF-β濃度低于對(duì)照組，與既往的研究結(jié)果相一致[4,12]。根據(jù)PANSS量表評(píng)分將精神分裂癥的患者分為以陽(yáng)性癥狀為主的患者組和以陰性癥狀為主的患者組，血清蛋白因子濃度的比較發(fā)現(xiàn)，以陽(yáng)性癥狀為主的患者組血清IL-1β和MBP濃度低于以陰性癥狀為主的患者組，而NGF-β在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在神經(jīng)免疫和神經(jīng)受損方面，陰性癥狀為主的患者組程度更嚴(yán)重。進(jìn)一步相關(guān)分析表明，陰性癥狀為主的患者血清蛋白IL-1β、MBP濃度與PANSS陰性癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，提示陰性癥狀的病理基礎(chǔ)與可能神經(jīng)細(xì)胞炎性反應(yīng)以及神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)[14]。

表1 患者組與對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)與臨床資料（±s）

表1 患者組與對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)與臨床資料（±s）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＞0.05；2）與陰性癥狀為主的患者組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＞0.05；3）與陰性癥狀為主的患者組比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05；4）與陰性癥狀為主的患者組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別陽(yáng)性癥狀為主的患者組陰性癥狀為主的患者組對(duì)照組n 女 年齡（歲） 體質(zhì)指數(shù)（kg/m2)病程(月）PANSS總分 陽(yáng)性分 陰性分 一般癥狀分46性別男252123.20±6.951)21.76±2.787.47±8.033)87.15±12.354)25.57±4.284)20.61±3.754)40.98±7.30 37 60 20 28 17 32 24.22±6.521)2)28.58±4.08 21.95±3.45 21.98±2.99 18.62±18.99 -80.16±9.99 -16.68±3.06 -24.14±3.30 -38.05±7.32 -

表2 患者組與對(duì)照組血清蛋白因子水平（±s）

表2 患者組與對(duì)照組血清蛋白因子水平（±s）

1)與對(duì)照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05；2）與陰性癥狀為主的患者組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別陽(yáng)性癥狀為主的患者組陰性癥狀為主的患者組對(duì)照組n 46 37 60 NGF-β（ng/L）21.25±8.651)18.73±5.951)44.93±9.77 IL-1β（ng/L）61.55±21.081)2)79.33±25.681)24.77±8.09 MBP（μg/L）45.95±27.991)2)60.37±29.821)2.32±0.71

表3 精神分裂癥患者血清蛋白因子與PANSS評(píng)分的相關(guān)性（r）

Liu等[15]發(fā)現(xiàn)二甲胺四環(huán)素可以改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和注意力下降，但對(duì)陽(yáng)性癥狀沒有改善作用，這是因?yàn)槎装匪沫h(huán)素抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而減少IL-1β的表達(dá)，進(jìn)而改善患者的陰性癥狀，這提示患者的陰性癥狀與IL-1β可能存在內(nèi)在聯(lián)系。本研究結(jié)果也得到陰性癥狀為主的患者血清IL-1β濃度與PANSS量表的陰性癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，與Liu等[15]的研究結(jié)果相一致。Parikh等[16]發(fā)現(xiàn)首發(fā)及治療后的慢性精神分裂癥患者血清NGF水平與PANSS陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān)。但是本研究在兩組患者中并沒有得到與之相同的結(jié)果，這也許是因?yàn)楸狙芯康膶?duì)象為首次發(fā)病未經(jīng)治療的患者，患病初期神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的供給并沒有明顯不足，另外也可能和本研究樣本量較少有關(guān)。MBP為神經(jīng)系統(tǒng)受損的標(biāo)記蛋白[16]，既往研究證實(shí)慢性精神分裂癥患者血清MBP濃度較高，這也許是慢性患者陰性癥狀持續(xù)存在的原因之一。

本研究提示，未經(jīng)治療的精神分裂癥患者中，以陰性癥狀為主的患者相較于以陽(yáng)性癥狀為主的患者具有更高的IL-1β、MBP濃度，并且兩者濃度均高于對(duì)照組，提示精神分裂癥的不同臨床表現(xiàn)可能有不同的病理學(xué)基礎(chǔ)。這至少可以部分解釋臨床上陰性癥狀為主的患者使用抗精神病藥物療效不佳的原因。以后的研究需要通過增加樣本量，對(duì)患者進(jìn)行藥物干預(yù)，觀察藥物治療過程中血清蛋白濃度的變化，以及加入患者影像學(xué)資料等，探索與精神分裂癥療效和影像學(xué)變化相關(guān)的蛋白因子改變，為病理學(xué)研究提供易于獲取且可靠的研究證據(jù)，進(jìn)而對(duì)患者的臨床治療以及預(yù)后提供更好的指導(dǎo)。

[1]Martinotti G,Di Iorio G,Marini S.Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor concentrations in schizophre?nia:a review[J].J Biol Regul Homeost Agents,2012,26(3): 347-356.

[2]Arolt V,Rothermundt M,Wandinger KP,et al.Decreased in vi?tro production of interferon-gamma and interleukin-2 in whole blood of patients with schizophrenia during treatment[J].Mol Psychiatry,2000,5(2):150-158.

[3]唐濟(jì)生,杜蘅.精神分裂癥細(xì)胞因子及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2002,28(5):附2-附4.

[4]Xiong P,Zeng Y,Wan J,et al.The role of NGF and IL-2 serum level in assisting the diagnosis in first episode schizophrenia[J]. Psychiatry Res,2011,189(1):72-76.

[5]Harris LW,Pietsch S,Cheng TM,et al.Comparison of peripher?al and central schizophrenia biomarker profiles[J].PLoS One, 2012,7(10):e46368.

[6]Green MJ,Matheson SL,Shepherd A,et al.Brain-derived neu?rotrophic factor levels in schizophrenia:a systematic review with meta-analysis[J].Mol Psychiatry,2011,16(9):960-972.

[7]熊鵬，吳秋霞，王繼才，等.精神分裂癥患者血清GFAP與MBP水平的變化[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2013,39(1)：44-47.

[8]Fan Y,Abrahamsen G,Mcgrath JJ,et al.Altered cell cycle dy?namicsin schizophrenia[J].BiolPsychiatry,2012,71(2): 129-235.

[9]佚名.臨床研究方案:方案編號(hào)WN25305 RO4917838 EU?DRACT NUMBER 2010-020718-26[A].豪夫邁－羅氏有限公司,2012.

[10]佚名.臨床研究方案:方案編號(hào)WN25308 RO4917838 EU?DRACT編號(hào)2010-020470-42[A].豪夫邁－羅氏有限公司, 2012.

[11]宋學(xué)勤,陳旭梅,張偉,等.脂聯(lián)素及白細(xì)胞介素-1β等細(xì)胞因子在首發(fā)未用藥精神分裂癥患者中的作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(41):3256-3260.

[12]Kale A,Joshi S,Pillai A,et al.Reduced cerebrospinal fluid and plasma nerve growth factor in drug-na?ve psychotic patients[J]. Schizophr Res,2009,115(2-3):209-214.

[13]Lang UE,Jockers-Scherubl MC,Hellweg R.State of the art of the neurotrophin hypothesis in psychiatric disorders:implica?tionsand limitations[J].J.NeuralTransm,2004,111(3): 387-411.

[14]Stojanovic A,Martorell L,Montalvo I,et al.Increased serum in?terleukin-6 levels in early stages of psychosis:associations with at-risk mental states and the severity of psychotic symptoms[J]. Psychoneuroendocrinology,2014,41:23-32.

[15]Liu F,Guo X,Wu R,et al.Minocycline supplementation for treatment of negative symptoms in early-phase schizophrenia:A double blind,randomized,controlled trial[J].Schizophrenia Res, 2014,153(1-3):169-176.

[16]Parikh V,Evans DR,Khan MM,et al.Nerve growth factor in never-medicated first-episode psychotic and medicated chronic schizophrenic patients:possible implications for treatment out?come[J].Schizophrenia Res,2003,60(2-3):117-123.

[17]彭代輝,江開達(dá).膠質(zhì)細(xì)胞與重性精神疾病相關(guān)研究[J].國(guó)際精神病學(xué)雜,2005,32(3):177-180.

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.010

2015-02-27）

精神分裂癥癥狀復(fù)雜多樣，臨床上常見以陽(yáng)性癥狀為主和以陰性癥狀為主兩種類型。許多研究表明精神分裂癥患者血清蛋白因子的變化與臨床癥狀存在很大關(guān)聯(lián)性[1-3]。我們之前的研究也表明，通過檢測(cè)外周血蛋白因子的方法來(lái)幫助診斷、評(píng)估精神分裂癥是可行的[4]。既往的研究已經(jīng)證實(shí)精神分裂癥患者存在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、免疫和神經(jīng)損傷等異常，血清蛋白因子與臨床癥狀之間具有相關(guān)性[5-6]，并且之前我們的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、白介素（interleukin，IL）和髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）的濃度在精神分裂癥患者外周血中存在異常[4,7]，3種蛋白因子分別與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)免疫和神經(jīng)損傷相關(guān)。

* 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科（昆明 650032）