• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      WNT信號轉(zhuǎn)導通路及其在子宮內(nèi)膜疾病中的研究進展

      2015-02-01 10:05:36梁艷明
      中國醫(yī)藥導報 2015年22期
      關(guān)鍵詞:異位癥內(nèi)膜途徑

      梁艷明

      遼寧省錦州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,遼寧錦州 121000

      WNT 基因是高度保守的發(fā)育基因的大家族,為重要的細胞信號分子,在胚胎發(fā)育過程中參與決定細胞命運、細胞增殖、分化、運動及凋亡,在成人組織中參與維持組織平衡,最近其在調(diào)節(jié)多種干細胞和祖細胞的分化和/或增殖中的作用引起了學者的關(guān)注,信號轉(zhuǎn)導過程發(fā)生異常會導致細胞生長、分化、代謝及生物學異常,引起多種疾病發(fā)生。WNT 通路可能參與了子宮發(fā)育及維持子宮內(nèi)膜的功能,與雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增殖有關(guān), 本文對WNT 信號通路與子宮內(nèi)膜發(fā)育、子宮內(nèi)膜異位癥及子宮內(nèi)膜癌相關(guān)關(guān)系的研究進展加以綜述。

      1 WNT 基因及其信號通路

      WNT 基因是高度保守的發(fā)育基因的大家族,第1 個WNT 基因——WNT-1,是Nusse 等[1]在有關(guān)小鼠乳腺癌的一項研究中發(fā)現(xiàn)的,研究使用小鼠乳頭瘤病毒(mouse mammary tumor virus,MMTV)誘導乳腺癌,由于該基因中存在MMTV 激活位點, 因此被命名為int-1[2]。 之后又有研究證明,int-1 與果蠅屬體節(jié)極性基因Wingless 為同源基因, 又將二者結(jié)合, 稱為WNT 基因。 目前已克隆出19 種WNT 基因家族的成員,編碼具有22 個或24 個半胱氨酸殘基的保守糖蛋白,是重要的細胞信號分子,其在胚胎發(fā)育過程中參與決定細胞命運、細胞增殖、分化、運動及凋亡;在成人組織中參與維持組織平衡;最近其在調(diào)節(jié)多種干細胞和祖細胞的分化和/或增殖中的作用引起了學者的關(guān)注[3-5]。

      WNT 信號通路是對控制發(fā)育起重要作用的信號途徑,信號轉(zhuǎn)導過程發(fā)生異?;蛘系K,會導致細胞生長、分化、代謝及生物學異常,通路異常與多種疾病有關(guān),如骨質(zhì)疏松、各種退行性疾病甚至腫瘤[6-8]。 WNT信號轉(zhuǎn)導通路主要分為3 種類型: 經(jīng)典的WNT 信號轉(zhuǎn)導途徑(canonical WNT/β-catenin pathway), 通過β-catenin 核易位,激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,其靶基因包括參與細胞發(fā)育、 細胞增殖及細胞遷移的相關(guān)因子,如c-myc,細胞周期素蛋白D1(cyclin D1),CD44,基質(zhì)裂解蛋白(matrilysin),基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix met alloproteinases,MMPs),尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor,uPAR)等[9]。非經(jīng)典的WNT 信號轉(zhuǎn)導途徑主要包括細胞平面極性途徑(the planar cell polarity pathway,PCP 途徑)及WNT/Ca2+途徑,這2 個途徑不通過β-catenin 來發(fā)揮作用甚至還會對核內(nèi)β-catenin 活性起抑制作用[10]。 PCP 途徑涉及RhoA 蛋白和Jun 激酶(JNK),主要控制胚胎的發(fā)育時間和空間。 在細胞水平上,此途徑通過重排細胞骨架來調(diào)控細胞極性[11]。 WNT/Ca2+途徑可誘導細胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號轉(zhuǎn)導組分,可以拮抗WNT/β-catenin 通路,對其起抑制作用[10-13]。

      此外,WNT 信號轉(zhuǎn)導通路可以被多種拮抗因子所拮抗,包括分泌性卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzledrelated protein,sFRP)、WNT 抑制因子1(WNT inhibitory factor 1,WIF1)、分泌蛋白SOST 以及DKK 家族的分泌蛋白 (Dickkopf family of secreted proteins,Dkk)[14]。sFRPs 及WIF 與WNT 結(jié)合,sFRPs 還與受體FZD 結(jié)合,同時作用于經(jīng)典及非經(jīng)典的WNT 信號途徑,從而發(fā)揮拮抗劑的作用[15]。 DKK 家族成員及SOST 可以通過與LRP5/LRP6 聯(lián)合受體相互作用來阻止經(jīng)典途徑中WNT-FZD-LRP5/LRP6 復合物形成[16]。 WNT 信號通路拮抗因子在很多疾病如乳腺癌等腫瘤、骨質(zhì)疏松等退行性疾病中出現(xiàn)異常, 提示其可能通過與WNT通路的相互作用而參與了疾病的發(fā)病過程[9]。

      2 WNT 信號通路在子宮內(nèi)膜發(fā)育及子宮內(nèi)膜疾病中的作用研究

      2.1 WNT 信號通路在子宮內(nèi)膜發(fā)育中的作用研究

      WNT 配體家族在胚胎發(fā)育、調(diào)節(jié)干細胞作用、細胞分化及組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用,越來越多的研究依據(jù)顯示該通路在多物種的生殖系統(tǒng)的發(fā)育和分化中起關(guān)鍵作用。 在鼠類,WNT 信號通路已被認為是子宮發(fā)育、 著床以及早期滋養(yǎng)細胞發(fā)育的基本信號通路。通過基因敲除方法進行研究, 發(fā)現(xiàn)WNT-4、WNT-5缺乏可以導致雌性小鼠生殖道發(fā)育異常[17-18],WNT4還與小鼠子宮內(nèi)膜的蛻膜化有關(guān)[19]。WNT7a 基因敲除的小鼠出現(xiàn)子宮內(nèi)膜蛻膜化異常從而可導致不孕[20]。 最近的研究也顯示, 多種WNT 基因配體如WNT4、WNT5a、WNT7a、WNT11、WNT16、FZD10 與新生小鼠的子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育有關(guān)[21]。 在人類,WNT 通路也與子宮內(nèi)膜細胞增殖及蛻膜化等有關(guān)[22-23]。Nei 等[24]在增殖期子宮內(nèi)膜細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)了β-catenin 聚集, 而在內(nèi)膜分泌期這種核內(nèi)聚集消失,Hou 等[25]發(fā)現(xiàn)WNT/β-catenin 途徑抑制劑sFRP2 可以抑制雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增殖,表明WNT/β-catenin 途徑與雌激素引起的內(nèi)膜增殖有關(guān),該途徑參與維持了雌激素誘導的內(nèi)膜增殖與孕激素誘導的內(nèi)膜分化間的平衡[26]。

      2.2 WNT 通路在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究

      隨著WNT 通路在子宮內(nèi)膜發(fā)育中作用的研究,有研究者對其在子宮內(nèi)膜異位癥中的可能作用也進行了研究。Wu 等[27]通過基因芯片篩查發(fā)現(xiàn)WNT 信號通路中WNT2 及FZD1 在子宮內(nèi)膜異位癥中存在差異表達。 Gaetje 等[28]采用實時定量多聚合酶鏈反應(real-time PCR)及原位雜交方法對內(nèi)異癥患者的腹膜中WNT4、WNT5a、WNT7a 的表達進行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在15 例患者中有8 例患者的腹膜中有WNT7a 的表達,而18 例對照組中僅3 例有WNT7a 的表達,從而證明了化生途徑可能參與了內(nèi)異癥的發(fā)病。Cheng 等[29]研究發(fā)現(xiàn)WNT 通路抑制因子sFRP1 在增殖期子宮內(nèi)膜及內(nèi)異癥異位組織中表達增加,可能與sFRP1 能誘導血管形成有關(guān)。而Aghajanova 等[30]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥組細胞中sFRP1 及DKK1 均明顯下調(diào),并發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥中存在WNT 經(jīng)典及非經(jīng)典途徑的激活。

      子宮內(nèi)膜異位癥為一種復雜性疾病,國外有學者采用全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)來發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)病相關(guān)的特定基因,Uno 等[31]研究發(fā)現(xiàn): 位于染色體1p36 上的WNT4 基因包含的位點rs16826658 與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病有關(guān),WNT4 基因?qū)τ谂陨车腊l(fā)育起重要作用,也與卵泡發(fā)育和類固醇激素生成有關(guān),很有可能是為子宮內(nèi)膜異位癥的候選基因之一。Painter 等[32]采用相同方法對英國和澳大利亞的3194 名子宮內(nèi)膜異位癥患者及7060 名對照人群進行了研究, 除了發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病最強的相關(guān)位點位于染色體7p15.2 上,可能與NFE2L3 和HOXA10 基因有關(guān)外,該研究還同時進一步證實了1p36 染色體上rs7521902 位點與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病有關(guān),這一位點與WNT4 基因接近。

      這些研究結(jié)果表明WNT 通路在內(nèi)異癥發(fā)病中起作用, 但僅僅局限于基因表達的研究還遠遠不夠,還需要深入探討其在發(fā)病機制中的作用, 以為早期診斷、預測復發(fā)及進行新的治療提供依據(jù)。

      2.3 WNT 信號通路在子宮內(nèi)膜癌中的研究

      WNT 信號通路與細胞發(fā)育、細胞分化增殖、細胞遷移有關(guān),其中某個因子發(fā)生突變或蛋白表達異常均可導致疾病包括腫瘤的發(fā)生, 近年來WNT 通路在腫瘤發(fā)病中的作用已經(jīng)成為研究熱點。 Bui 等[33]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者內(nèi)膜中WNT4 mRNA 表達明顯下調(diào),表明WNT4 可能參與了內(nèi)膜癌的發(fā)病,該研究同時發(fā)現(xiàn)了WNT2、WNT3、WNT5a 在內(nèi)膜癌中表達也出現(xiàn)了下調(diào)。 隨后的研究表明,WNT/β-catenin 信號通路包括β-catenin 基因激活突變及APC 基因失活突變等可能在內(nèi)膜癌發(fā)病早期起很大的作用[34],與正常子宮內(nèi)膜相比, 子宮內(nèi)膜癌中β-catenin 聚集明顯升高, 與β-catenin 基因發(fā)生單個堿基的錯義突變有關(guān)[35]。 近期Liu 等[36]研究也發(fā)現(xiàn):β-catenin 的編碼基因——CTNNB1 基因第3 外顯子突變可能與低分化、低分期的年輕婦女的子宮內(nèi)膜樣腺癌的侵襲啟動有關(guān)。 基因突變可能是導致β-catenin 聚集進而引起子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要分子事件,這可能為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及預后判斷提供新的方法和依據(jù), 以βcatenin 作為基因或藥物治療的靶點可望改善子宮內(nèi)膜癌的療效。

      3 展望

      成人組織中WNT 信號的異常活化還與很多其它腫瘤的發(fā)病有關(guān),如直腸癌[37]、卵巢癌[4]、乳腺癌[38]、肺癌[39]等。 可能機制與WNT 途徑與其下游分子相互作用而加速細胞周期、 細胞增殖及抑制凋亡有關(guān),與WNT 途徑激活細胞間黏附分子及細胞外基質(zhì)蛋白從而提高腫瘤細胞的運動遷移和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。

      目前關(guān)于WNT 信號通路與子宮內(nèi)膜疾病發(fā)病的研究僅僅局限于該通路上的因子的表達研究,但卻為我們進一步探討WNT 信號通路的作用機制提供了可信的依據(jù),深入地研究通路中各因子疾病發(fā)病中的作用及其機制將為通路特異性的靶基因治療在子宮內(nèi)膜疾病治療中的可能應用提供理論依據(jù)。

      [1] Nusse R,Brown A,Papkoff J,et al.A new nomenclature for int-I and related genes:the WNT gene family[J].Cell,1991,64:231-232.

      [2] Nusse R and Varmus HE.WNT genes [J]. Cell,1992,69:1073-1087.

      [3] Sonderegger S,Pollheimer J,M. WNT signalling in implantation,decidualisation and placental differentiation--review [J]. Placenta,2010,31(10):839-847.

      [4] Boyer A,Goff AK,Boerboom D. WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis [J]. Trends Endocrinol Metab,2010,21(1):25-32.

      [5] Nemeth,MJ,Bodine,DM. Regulation of hematopoiesis and the hematopoietic stem cell niche by WNT signaling pathways [J]. Cell Res,2007,17(9):746-758.

      [6] Logan CY,Nusse R. The WNT signaling pathway in development and disease [J]. Annu Rev Cell DevBiol 2004,20:781-810.

      [7] Clevers H. WNT/beta-catenin signaling in development and disease [J]. Cell,2006,127(3):469-480.

      [8] Polakis P.WNT signaling and cancer[J].Genes Dev,2000,14:1837-1851.

      [9] MacDonald BT,Tamai K,He X. WNT/beta-catenin signaling:components,mechanisms,and diseases [J]. Dev Cell,2009,17(1):9-26.

      [10] Ishitani T,Kishida S,Hyodo-Miura J,et al. The TAK1-NLK mitogen-activated protein kinase cascade functions in the WNT-5a/Ca(2+) pathway to antagonize WNT/beta-catenin signaling[J]. Mol Cell Biol,2003,23:131,139.

      [11] Heinonen KM,Vanegas JR,Lew D,et al. WNT4 enhances murine hematopoietic progenitor cell expansion through a planar cell polarity-like pathway[J]PLoS One,2011,6(4):e19279.

      [12] Tanigawa S,Wang H,Yang Y,et al.WNT4 induces nephronic tubules in metanephric mesenchyme by a non-canonical mechanism [J]. Dev Biol,2011,352(1):58-69.

      [13] Slusarski DC,Pelegri F. Calcium signaling in vertebrate embryonic patterning and morphogenesis [J]. Dev Biol,2007,307(1):1-13.

      [14] Niehrs C. Function and biological roles of the Dickkopf family of WNT modulators [J]. Oncogene,2006,25(57):7469-7481.

      [15] Bovolenta P,Esteve P,Ruiz JM,et al. Beyond WNT inhibition: new functions of secreted Frizzled-related proteins in development and disease [J]. Journal of Cell Science,2008,121(PT):737-746.

      [16] Semenov M,Tamai K,He X. SOST is a ligand for LRP5/LRP6 and a WNT signaling inhibitor [J]. The Journal of Biological Chemistry,2005,280(29):26770-26775.

      [17] Mericskay M,Kitajewski J,Sassoon D. WNT5a is required for proper epithelial-mesenchymal interactions in the uterus [J]. Development,2004,131(9):2061-2072.

      [18] Vainio S,Heikkila M,Kispert A,et al. Female development in mammals is regulated by WNT-4 signalling [J].Nature,1999,397(6718):405-409.

      [19] Li Q,Kannan A,Wang W,et al. Bone morphogenetic protein2 functions via a conserved signaling pathway involving WNT4 to regulate uterine decidualizationin the mouse and the human [J]. J Biol Chem,2007,282(43):31725-31732.

      [20] Miller C,Sassoon DA. WNT-7a maintains appropriate uterine patterning during the development of the mouse female reproductive tract [J].Development,1998,125(16):3201-3211.

      [21] Hayashi K,Yoshioka S,Reardon SN,et al. WNTs in the neonatal mouse uterus: potential regulation of endometrial gland development[J].Biol Reprod,2011,84(2):308-319.

      [22] Tulac S,Nayak NR,Kao LC,et al. Identification,characterization,and regulation of the canonical WNT signaling pathway in human endometrium [J]. J Clin Endocrinol Metab,2003,88(8):3860-3866.

      [23] Kao LC,Tulac S,Lobo S,et al.Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation [J].Endocrinology,2002,143(6):2119-2138.

      [24] Nei H,Saito T,Yamasaki H,et al. Nuclear localization of β-catenin in normal and carcinogenic endometrium [J].Mol Carcinog,1999,25:207-218.

      [25] Hou X,Tan Y,Li M,et al. Canonical WNT signaling is critical to estrogen-mediated uterine growth [J]. Mol Endocrinol 2004,18(12):3035-3049.

      [26] Wang Y,Hanifi-Moghaddam P,Hanekamp EE,et al. Progesterone inhibition of WNT/beta-catenin signaling in normal endometrium and endometrial cancer [J]. Clin Cancer Res,2009,15(18):5784-5793.

      [27] Wu Y,Kajdacsy-Balla A,Strawn E,et al. Transcriptional characterizations of differences between eutopic and ectopic endometrium.Endocrinology,2006,147(1):232-246.

      [28] Gaetje R,Holtrich U,Engels K,et al. Endometriosis may be generated by mimicking the ontogenetic development of the female genital tract [J]. Fertil Steril,2007,87(3):651-656.

      [29] Cheng CW,Smith SK,Charnock-Jones DS.Transcript profile and localization of WNT signaling-related molecules in human endometrium [J]. Fertil Steril,2008,90(1):201-204.

      [30] Aghajanova L,Horcajadas JA,Weeks JL,et al. The protein kinaseA pathway -regulated transcriptome of endometrial stromal fibroblasts reveals compromised differentiation and pers istent proliferative potential in endometriosis [J]. Endocrinology,2010,151(3):1341-1355.

      [31] Uno S,Zembutsu H,Hirasawa A,et al. A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2 BAS locus associated with endometriosis in Japanese [J].Nat Genet,2010,42(8):707-710.

      [32] Painter JN,Anderson CA,Nyholt DR,et al. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis [J]. Nat Genet,2011,43(1):51-54.

      [33] Bui TD,Zhang L,Rees MC,et al.Expression and hormone regulation of WNT2,3,4,5a,7a,7b and 10b in normal human endometrium and endometrial carcinoma [J]. Br J Cancer,1997,75(8):1131-1136.

      [34] Schlosshauer PW,Pirog EC,Levine RL,et al. Mutational analysis of the CTNNB1 and APC genes in uterine endometrioid carcinoma [J]. Mod Pathol,2000,13 (16):1066-1071.

      [35] Konopka B,Janiec-Jankowska A,Czapczak D,et al.Molecular genetic defects in endometrial carcinomas:microsatellite instability,PTEN and beta-catenin(CTNNB1) genes mutations [J]. J Cancer Res Clin Oncol,2007,133(6):361-371.

      [36] Liu Y,Patel L,Mills GB,et al. Clinical significance of CTNNB1 mutation and Wnt pathway activation in endometrioid endometrial carcinoma [J]. J Natl Cancer Inst,2014,106(9):245. doi: 10.1093/jnci/dju245.

      [37] SegditsasS,Tomlinson I. Colorectal cancer and genetic alterations in the WNT pathway[J].Oncogene,2006,25(57),7531-7537.

      [38] Benhaj K,Akcali KC,Ozturk M. Redundant expression of canonical WNT ligands in human breast cancer cell lines [J]. Oncol Rep,2006,15(3):701-707.

      [39] Garnis C,Campbell J,Davies JJ,et al.Involvement of multiple developmental genes on chromosome 1p in lung tumorigenesis [J]. Hum Mol Genet,2005,14(4):475-482.

      猜你喜歡
      異位癥內(nèi)膜途徑
      構(gòu)造等腰三角形的途徑
      多種途徑理解集合語言
      減少運算量的途徑
      緊密連接蛋白Claudin-4在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達
      子宮內(nèi)膜癌組織URG4表達及其臨床意義
      肛周子宮內(nèi)膜異位癥60例治療探討
      子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的中西醫(yī)結(jié)合護理
      從瘀論治子宮內(nèi)膜異位癥30例
      豬子宮內(nèi)膜炎的防治
      搔刮內(nèi)膜對改善內(nèi)膜接受性的作用
      长乐市| 新乐市| 龙井市| 阿合奇县| 鹤山市| 阳泉市| 枣强县| 灵武市| 应城市| 武定县| 新巴尔虎左旗| 沂源县| 凤凰县| 鲁山县| 关岭| 阳山县| 永兴县| 敖汉旗| 南城县| 普兰店市| 盖州市| 唐海县| 陵水| 绥芬河市| 嵊州市| 都兰县| 乌拉特中旗| 大理市| 吉隆县| 延寿县| 石家庄市| 永定县| 诸城市| 苍南县| 南汇区| 西平县| 化德县| 怀宁县| 金沙县| 荣昌县| 新巴尔虎右旗|