張立光, 劉雪梅

（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術學院， 江蘇 蘇州 215009）

纈沙坦合成工藝改進

張立光, 劉雪梅

（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術學院， 江蘇 蘇州 215009）

以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為原料，經偶合、親核取代、脫保護三步反應制得纈沙坦(1)，總收率49.6%。該工藝路線短，操作簡單，后處理容易，副產物較少。

N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑；N-戊?；?L-纈氨酸叔丁酯；纈沙坦；合成

纈沙坦 (Valsartan, 1)，化學名為：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種血管緊張素II (Angiotensin II) AT1受體拮抗劑。纈沙坦療效確切，副作用小，耐受性良好，是繼鈣離子拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) 之后另一類很有發(fā)展?jié)摿Φ目垢哐獕核帯?/p>

對于纈沙坦合成的文獻報道，可以分為兩大類：(1) 以聯(lián)苯衍生物為中間體，先合成主環(huán)結構和側鏈，再環(huán)合制備四氮唑環(huán)。此方法工藝路線長，合成步驟較多，采用疊氮化物，毒性較大，且污染嚴重。環(huán)合四氮唑，導致總收率低，生產成本高[1-3]。(2)以 N- (三苯基甲基)-5-(4 -溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為原料，先合成四氮唑環(huán)，再加上側鏈。此方法路線簡單，但中間體副反應較多，因此反應條件比較苛刻，采用三甲基硅醇水解，經濟成本高，不利于工業(yè)化生產[4-6]。

任洪發(fā)[7]對第二類方法進行了改進，首先以N-(三苯基甲基)-5-(4 -溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑與N-戊?；?L-纈氨酸甲酯反應，制得重要中間體3-甲基-2-[戊?；?[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后經脫保護、水解反應得到纈沙坦。反應步驟減少，條件溫和。

本文參照任洪發(fā)的文獻，仍以 N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(5)為原料，將其與新的中間體N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯(4)反應，制得的產物在酸性條件下一步同時脫去兩個保護基，得到目標化合物纈沙坦(1)。

具體合成路線如圖1。

圖1 (Valsartan, 1)合成路線Fig.1 The synthesis route of (Valsartan, 1)

1 實驗部分

1.1 N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯(4)的合成

在裝有干燥管的500 mL三頸瓶中，加入甲基四氫呋喃200 mL，攪拌下，加入L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽20.9 g(100 mmol)和三乙胺25 g(250 mmol)，冰浴，冷卻到5 ℃時開始慢慢滴加正戊酰氯14.5 g(120 mmol)，室溫下攪拌2 h。反應完畢，反應液慢慢滴加到150 mL冰水混合物中，攪拌，靜置分層。有機相減壓蒸餾，得到淡黃色固體 23.9 g（收率93.0%）。不經純化直接投入下一步。

1.2 3-甲基-2-[戊?；?[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯(6)的合成

在裝有干燥管的500 mL三頸瓶中依次加入甲苯200 mL、三乙胺19.1 g(190 mmol)，N-戊酰基-L-纈氨酸叔丁酯(4)23.9 g(93.0 mmol)和 N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(5)50 g(90 mmol)，攪拌下加熱回流4 h。減壓蒸餾，殘留物中加入水100 mL，攪拌靜置，分層，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌2次，減壓蒸餾，得淡黃色固體40.5 g(收率61.3%）。不經純化直接投入下一步。

1.3 纈沙坦(1)的合成

在500 mL三頸瓶中，將40.5 g（55.2 mmol化合物6攪拌下溶于甲醇200 mL，攪拌均勻后，加入鹽酸異丙醇溶液8 mL，室溫攪拌4 h，反應完畢，抽濾，濾液用5%氫氧化鈉溶液中和至pH=7，加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，攪拌，靜置分層。有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL×2)，減壓蒸餾，得到纈沙坦粗品。所得產品用乙酸乙酯重結晶，得到纈沙坦白色固體 20.8 g，收率 87.0%。純度為99.1%[HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相：乙腈-磷酸緩沖液（pH 3.0），檢測波長254 nm，柱溫25 ℃]。[α]D20-69°(甲醇)，m.p.107-115 ℃ [文獻[1]：[α]D20-67.9°(甲醇)，m.p.105-115 ℃]。

2 實驗結果與討論

2.1 堿的種類對化合物4合成結果的影響

化合物4合成過程中使用的堿的類別對3的轉化率影響進行了考查比較，結果見表1。

表1 不同堿種類對化合物3轉化率影響Table 1 The influence of the kind of base on conversion rate of compound 3

根據(jù)實驗結果，有機堿效果明顯好于無機堿，所選擇的有機堿中，三乙胺的效果最好。

2.2 化合物6合成溫度的選擇

化合物6的合成過程中，在甲苯中采用不同溫度反應4 h對化合物5轉化率的影響進行了考查比較，結果見表2。

表2 不同反應溫度對化合物5轉化率影響Table 2 The influence of temperature on conversion rate of compound 5

受氨基旁羰基的影響，酰胺活性較低，需要在高溫下才能進行，因此選用甲苯回流條件下進行反應。

2.3 酸的類別對化合物1合成的影響

化合物1合成過程中酸的類別對收率的影響進行了考察比較，結果見表3。

表3 不同酸種類對1收率影響Table 3 The influence of the kind of acid on the yield of compound 1

根據(jù)實驗結果，最終選用鹽酸。

3 結 論

本路線采用叔丁酯保護羧基，最后在酸性條件下一步脫去兩個保護基，不需堿水解直接得到纈沙坦。不僅進一步縮短了反應步驟，而且避免了在堿性條件下反應，減少了消旋雜質的產生，提高了產品質量，增加了收率。

［1］Peter B, Franz O, Tibur S. Acyl compouds∶ US, 5399578[P]. 1995 -03-21.

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Improved Technology for Synthesis of Valsartan

ZHANG Li-guang, LIU Xue-mei
（Suzhou Health College , Jiangsu Suzhou 215009, China）

Valsarain(1) was synthesized with N-(triphenylmethyl)-5- (4'-bromomethylbiphenyl- 2-yl-) tetrazole as raw material via three steps: coupling, nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. The preparation method has short process route, simple operation and fewer by-products．

N-（triphenylmethyl）-5-（4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-）tetrazole; Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinate; Valsartan; Synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2015）09-2146-02

2015-04-20

張立光（1980-），女，遼寧葫蘆島人，講師，碩士，2006年畢業(yè)于沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)，研究方向：從事合成藥化及藥劑學工作。E-mail：ivy0714@126.com。