丹參及其提取物促細(xì)胞增殖作用研究進(jìn)展

崔　澂，劉秀萍(綜述)，楊彥忠(審校)

(　1.白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)系，石家莊 050081； 2.白求恩國際和平醫(yī)院婦產(chǎn)科，石家莊 050082；

3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科，石家莊 050000)

丹參及其提取物促細(xì)胞增殖作用研究進(jìn)展

崔澂1，劉秀萍2△(綜述)，楊彥忠3※(審校)

(1.白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)系，石家莊 050081； 2.白求恩國際和平醫(yī)院婦產(chǎn)科，石家莊 050082；

3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科，石家莊 050000)

摘要：丹參及其主要提取成分在一定濃度范圍內(nèi)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞、干細(xì)胞、免疫效應(yīng)細(xì)胞等多種細(xì)胞的分化增殖；還可通過活化腫瘤細(xì)胞、上調(diào)生長因子表達(dá)、促進(jìn)新生血管生成及活化雌激素受體等作用，顯著促進(jìn)胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞的生長增殖及轉(zhuǎn)移播散。因此作為中老年人群防治心血管疾病的活血化瘀類普遍性藥物，其臨床應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎。

關(guān)鍵詞：丹參；細(xì)胞增殖；促進(jìn)作用

丹參為唇形科多年生草本植物丹參的干燥根莖，其提取成分主要包括脂溶性和水溶性兩大類。其味苦，藥性微寒，入心、心包、肝經(jīng)，具有祛瘀止痛、清心安神、活血通經(jīng)的功效，臨床常作為活血化瘀類中藥制劑，用于治療心絞痛、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病以及神經(jīng)性疾病、肝炎及肝纖維化等[1-4]?，F(xiàn)有的實驗研究以及臨床應(yīng)用以其活血化瘀、抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖居多，而對其促細(xì)胞增殖方面的研究及認(rèn)識較少，尤其是對特定類型腫瘤的促生長轉(zhuǎn)移作用尚未引起關(guān)注，極易導(dǎo)致臨床使用中的針對性欠缺?，F(xiàn)就丹參及其提取成分對細(xì)胞生長增殖的促進(jìn)作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究開發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供有力借鑒和指導(dǎo)。

1丹參的主要提取成分

丹參提取物的脂溶性成分主要為共軛醌、酮類化合物，包括丹參酮(Ⅰ、ⅡA、ⅡB)、異丹參酮(Ⅰ、Ⅱ)、隱丹參酮、異隱丹參酮、丹參醇(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、丹參醌(A、B、C、D)和二氫丹參醌等；水溶性成分主要為酚酸類化合物，包括丹參酸(乙、丙)、丹參素、咖啡酸、原兒茶酸、原兒茶醛、紫草酸、迷迭香酸及丹參酚酸(A、B、C、D、E、F、G)等[5-6]。

2丹參及其提取物對正常組織細(xì)胞的促增殖作用

2.1對成纖維細(xì)胞的促增殖作用一定濃度范圍內(nèi)的丹參可促進(jìn)TORCH(弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒的總稱)病原體宿主細(xì)胞的生長增殖，細(xì)胞數(shù)量顯著增多，從而提高了病毒的產(chǎn)量，可能是細(xì)胞受丹參刺激的結(jié)果，如同神經(jīng)細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生興奮、傳導(dǎo)沖動一樣，也可能是其發(fā)揮某些細(xì)胞生長因子的作用或?qū)?xì)胞膜未知影響的結(jié)果[7]。采用掃描電鏡和電子探針衍射X線微分析技術(shù)觀測結(jié)果顯示，0.2%丹參注射液能明顯促使人真皮成纖維細(xì)胞由梭形向鱗片形轉(zhuǎn)化，細(xì)胞數(shù)量增多，膠原合成分泌增加，并可使細(xì)胞因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞形成的礦化結(jié)節(jié)進(jìn)一步增大，說明適當(dāng)濃度的丹參對成纖維細(xì)胞具有促增殖、促分化并增強(qiáng)其功能活性的作用[8]。

2.2對肝細(xì)胞的促增殖作用促進(jìn)肝細(xì)胞增殖是丹參發(fā)揮保護(hù)肝臟作用的重要機(jī)制之一。丹參注射劑對人肝細(xì)胞株L02增殖有明顯的劑量相關(guān)性促進(jìn)作用[9]；對肝臟缺血/再灌注引起的細(xì)凋亡具有抑制效應(yīng)，且這種保護(hù)效應(yīng)能被 LY294002阻斷，與激活磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號通路有關(guān)，并且磷酸化蛋白激酶B處于這一通路中心環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用[10]。丹參酸乙可顯著促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞內(nèi)總蛋白生成量，以10-6mol/L濃度效果最佳[11]。丹參素、丹參酮ⅡA等可有效阻止硫代乙酰胺、D-氨基半乳糖、脂多糖、酒精引起的肝細(xì)胞損傷，劑量依賴性顯著促進(jìn)肝細(xì)胞分化增殖，提高組織的抗氧化能力、保護(hù)肝細(xì)胞膜免受氧化損傷，部分逆轉(zhuǎn)各種損傷因素對肝臟再生的抑制作用，顯著下調(diào)多種損傷相關(guān)蛋白分子的表達(dá)，在促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生中發(fā)揮重要作用[12-13]。丹參還可直接改善循環(huán)和擴(kuò)張肝臟局部的小血管，抵抗血小板聚集和微血栓形成，抑制肝竇星形細(xì)胞的收縮，從而降低肝內(nèi)血管阻力，增加肝臟的血液灌流，促進(jìn)肝臟細(xì)胞對有害物質(zhì)的清除，減輕肝損傷、促進(jìn)肝修復(fù)及肝細(xì)胞增殖再生[14-15]。

2.3對骨細(xì)胞的促增殖作用在體內(nèi)，丹參可提高成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分裂增殖及其分泌骨基質(zhì)和鈣鹽的能力；丹參治療后，成骨細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，胞質(zhì)內(nèi)線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴(kuò)張腫大，表現(xiàn)出旺盛的合成能力，在促進(jìn)骨折愈合、治療軟骨損傷致骨性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用[16]。在體外，適當(dāng)濃度的丹參可促使胚胎顱蓋骨成骨細(xì)胞樣細(xì)胞由長梭形向鱗片形轉(zhuǎn)化，成骨細(xì)胞骨鈣素分泌及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上調(diào)，增殖分化率提高，堿性磷酸酶活性增強(qiáng)，并隨之形成大量基質(zhì)成分，促進(jìn)已向成骨表型發(fā)生轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞的成骨作用，增強(qiáng)人骨成纖維細(xì)胞的增殖、分化及功能活性[8]。另外，丹參還可促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞及軟骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化；丹參注射液可通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的合成代謝、降低分解代謝，促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白多糖合成，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖；丹參素和丹酚酸B可明顯減少大鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成脂分化率、脂蛋白脂酶信使RNA表達(dá)，促進(jìn)堿性磷酸酶活性，促進(jìn)成骨分化[17]。適宜濃度的丹參酮可促進(jìn)體外軟骨細(xì)胞的DNA合成及細(xì)胞增殖，對抗過氧化氫對軟骨細(xì)胞膜的直接損害，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，減少自由基生成，使軟骨細(xì)胞免受氧化損傷，提高其生長增殖率[18]。0.05%～0.25%的丹參能促進(jìn)人成骨細(xì)胞生成骨鈣素，并使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，說明丹參能促進(jìn)人成骨細(xì)胞成熟并提高其活性，具有顯著促進(jìn)骨形成的能力[19]。

2.4對血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的促增殖作用EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體，在血管新生及受損血管內(nèi)膜的再內(nèi)皮化中發(fā)揮著重要作用。丹參素可顯著促進(jìn)外周血EPCs擴(kuò)增，并能改善其黏附、遷移及增殖能力。而復(fù)方丹參滴丸對高膽固醇血癥患者外周血EPCs數(shù)量雖無顯著影響，但可顯著提高其克隆形成、增殖、黏附及遷移能力，可能與減少EPCs凋亡、通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)分化增殖有關(guān)[20]。丹參酮ⅡA可明顯改善體外培養(yǎng)的外周血EPCs增殖、黏附和遷移功能，且呈劑量及時間依賴性遞增，但高劑量時(≥8 mg/L)對外周血EPCs的數(shù)量及功能具有抑制作用[21]。因此，丹參酮ⅡA不但可直接保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，同時還可通過增加EPCs的數(shù)量并改善其功能，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和心肌梗死冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成，對內(nèi)皮細(xì)胞損傷性功能障礙具有保護(hù)作用，從而改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床癥狀和預(yù)后[22]。丹酚酸B是丹參水溶性酚酸類的主要有效成分，也是復(fù)方丹參制劑的主要成分之一，可抑制血小板聚集，改善腦血流量，促進(jìn)新生血管生成，并通過減少脂質(zhì)過氧化、清除自由基和改善能量代謝減輕心、腦等器官細(xì)胞的缺血性損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖再生[23]。丹參多酚酸鹽可呈劑量依賴性地增加受輻射損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304中超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，降低細(xì)胞凋亡率，對輻射造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用[24]。

2.5對神經(jīng)細(xì)胞的促增殖作用適量的外源性丹酚酸B可促進(jìn)胎鼠大腦皮質(zhì)等體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并可使傳代神經(jīng)干細(xì)胞球的平均直徑增加、數(shù)量增多，催化神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟，其促增殖作用通過提高G2/S 期、降低G0/G1期細(xì)胞數(shù)量而實現(xiàn)，且呈劑量依賴性遞增趨勢；丹酚酸B誘導(dǎo)增殖后形成的神經(jīng)干細(xì)胞球仍然具有神經(jīng)干細(xì)胞的典型特性[25]。另外，丹參還可通過影響細(xì)胞代謝、分子和酶的活性，上調(diào)與神經(jīng)元相關(guān)基因的表達(dá)等途徑發(fā)揮其細(xì)胞增殖作用，最終改變細(xì)胞的表型，具有使外周細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的能力[26]。

2.6對其他細(xì)胞的促增殖作用丹參還可促進(jìn)潰瘍邊緣黏膜細(xì)胞DNA的合成，使細(xì)胞增殖加快，加速缺損黏膜愈合[27]；并可呈劑量依賴性促進(jìn)外周血干細(xì)胞生長，顯著增強(qiáng)小鼠脾臟樹突狀細(xì)胞的分化增殖；亦可增強(qiáng)大鼠腦梗死后雙側(cè)腦室室管膜下區(qū)的巢蛋白表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，改善腦梗死大鼠神經(jīng)功能障礙[28]；還對大鼠心肌細(xì)胞及心臟干細(xì)胞的增殖具有明顯的促進(jìn)作用[29]。另外，丹酚酸B可體外誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌樣細(xì)胞，而丹參酮ⅡA磺酸鈉可顯著促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖[30]。低濃度隱丹參酮對正常SD大鼠和膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)增殖反應(yīng)具有促進(jìn)作用[31]。

3丹參及其提取物對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的促進(jìn)作用

近年來丹參及其制劑也被應(yīng)用于抗瘤治療，單味藥丹參、丹參的提取物或丹參與其他藥物組成的復(fù)方制劑均具有一定的抗瘤作用。已證實其有效成分對多種組織來源腫瘤具有不同程度的抑瘤效果(如：白血病、肺癌、腦膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤、卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌、肝癌等)，抗瘤機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤分化及凋亡有關(guān)[32-35]。但也有試驗發(fā)現(xiàn)丹參及其提取物可促進(jìn)體外腫瘤細(xì)胞或?qū)嶒瀯游锬[瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[15,28,36]，提示此種傳統(tǒng)中藥應(yīng)用于某些組織來源腫瘤患者尚存在爭議，應(yīng)用于具腫瘤誘發(fā)因素人群的其他常見疾病的治療亦需謹(jǐn)慎。尤其是丹參制劑中各單體組分的不同藥效作用、丹參發(fā)揮促增殖作用的腫瘤細(xì)胞類型、丹參制劑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長增殖的時效及量效差異性均有待進(jìn)一步研究確定，為指導(dǎo)臨床合理選用此種中藥制劑奠定實驗基礎(chǔ)和提供理論依據(jù)。

3.1丹參及其提取物對腫瘤細(xì)胞的促增殖作用低劑量丹參酮ⅡA磺酸鈉對MKN-45胃癌裸鼠移植瘤的增殖有一定抑制作用，但中、高劑量卻顯著促進(jìn)腫瘤的生長，腫瘤組織中微血管密度以及缺氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)明顯上調(diào)[36]。丹參酮ⅡA和丹參浸膏對體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞Bel-7402具有增殖抑制作用，但不影響甲胎蛋白的分泌量，而丹參注射液卻對其生長增殖具有保護(hù)作用[28]。丹參不同提取物對雌激素受體(estrogenic receptor,ER)(+)和ER(-)人乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮截然不同的作用。丹參注射液對ER(+)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、ER(-)人細(xì)胞基底樣乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞生長的影響與作用時間、劑量均相關(guān)，低劑量短作用時間抑制其增殖，中、高劑量較長作用時間可通過部分活化ERβ、增加S期及G2-M期癌細(xì)胞比例而促進(jìn)有絲分裂和癌細(xì)胞增殖[37]。而丹參酮ⅡA對ER(+)及ER(-)乳腺癌細(xì)胞的生長增殖均具有明顯的抑制作用，對ER(+)乳腺癌T47D細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)度弱于對ER(-)MDA-MB-231癌細(xì)胞的抑制作用，可能是通過升高ERα/ERβ比值而部分削弱其對ER(+)乳腺癌T47D細(xì)胞增殖的抑制作用[38-39]。以上結(jié)果提示，丹參對腫瘤細(xì)胞生長增殖的影響具有差異性，可能與其劑量、成分及腫瘤的類別有關(guān)。丹參對腫瘤細(xì)胞生長增殖的雙向調(diào)節(jié)作用，可能與其所含的丹參酮、丹參醌等脂溶性成分藥理作用類似植物雌激素有關(guān)。植物性雌激素是非甾體類、植物來源的具有雌激素相似結(jié)構(gòu)的天然化合物，與ER結(jié)合后可產(chǎn)生一系列雌激素活性和抗雌激素樣活性，對激素依賴性腫瘤的有效性和安全性尚需循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。植物性雌激素在作為化學(xué)預(yù)防劑的同時又能促進(jìn)ER陽性腫瘤細(xì)胞生長[40]。而丹參的植物雌激素作用對腫瘤的影響也得到了驗證，丹參含藥血清具有擬雌激素樣作用，在內(nèi)源性雌激素水平較低時可刺激人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖[39,41]。丹參注射液對人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞的作用方式與植物性雌激素相類似，低劑量時表現(xiàn)為雌激素拮抗效應(yīng)，中劑量時可產(chǎn)生一定的雌激素活性，高劑量時可以活化因雌激素水平限制未能活化的ER，產(chǎn)生雌激素增強(qiáng)效應(yīng)，促進(jìn)激素依賴性腫瘤的生長[37]。

3.2丹參及其提取物對腫瘤的促轉(zhuǎn)移作用單獨應(yīng)用丹參時，對Lewis肺癌、肝癌荷瘤小鼠自發(fā)肺轉(zhuǎn)移以及大鼠Walker256 癌細(xì)胞血行擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移均有明顯的促進(jìn)作用[42]。丹參粗提物和丹參縮酚酸B可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及其受體、基質(zhì)金屬蛋白酶2的基因表達(dá)，促進(jìn)同系基因型上皮細(xì)胞血管生成，有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[15]。相關(guān)研究還表明，丹參可使某些腫瘤細(xì)胞表面的電荷密度增加，改變電荷分布及表面形態(tài)，進(jìn)而活化腫瘤細(xì)胞，使其運動性增強(qiáng)，從而加速瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[43]。丹參及其提取物可使MKN-45胃癌裸鼠移植瘤、Walker256癌大鼠肝轉(zhuǎn)移移植瘤高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵入結(jié)構(gòu)、功能不完全的腫瘤血管，從而加速癌細(xì)胞的血行擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤組織微血管密度、肝轉(zhuǎn)移率、血性腹水率及腹腔播散率顯著提升[36,42]。

4小結(jié)

作為活血化瘀類中藥制劑，丹參以其顯著功效及獨特藥理作用廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域，甚至已成為中老年人群防治心血管疾病的普遍性藥物。但近年來在丹參影響腫瘤細(xì)胞生長增殖的研究中，出現(xiàn)了兩種相互矛盾的結(jié)論，對臨床應(yīng)用提出了警示。尤其是針對目前已明確具有促增殖效應(yīng)的消化道腫瘤和卵巢癌、宮頸癌等雌激素相關(guān)性婦科腫瘤患者以及具有爭議腫瘤類型罹患體質(zhì)和誘發(fā)因素的其他疾病患者，臨床防治中應(yīng)慎重選用此類中藥制劑。

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The Research Progress in the Promoting Effects of Salvia Miltiorrhiza Bunge and Its Extracts on Cell ProliferationCUICheng1,LIUXiu-ping2,YANGYan-zhong3.(1.DepartmentofMedicalTechnology,BethuneMilitaryMedicalCollege,Shijiazhuang050081,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,BethuneInternationalPeaceHospital,Shijiazhuang050082,China； 3.DepartmentofENT,theSecondHospitalofHeibeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000，China)

Abstract:In the range of certain dosage,salvia miltiorrhiza bunge(SMB) and its extracts can promote the differentiation and proliferation of many kinds of cells,such as fibroblasts,hepatocytes,neurocytes,osteoblasts and chondrocytes,vascular endothelium cells and endothelial progenitor cells,stem cells,immunocytes,etc.And also,they can accelerate the proliferation and metastasis of cancer cells of carcinoma of stomach,liver,breast and lung,through stimulating the cancer cells,up-regulating the expression of growth factors,accelerating angiogenesis,activating estrogenic receptor,and so on.As a kind of activating blood circulation and dissipating blood stasis drug,SMB and its extratcs have been used broadly for the middle age and the elder group with cardiovascular diseases,where caution is needed due to the above stated effect.

Key words:Salvia miltiorrhiza bunge; Cell proliferation; Promotion

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-06-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.039

中圖分類號：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4528-04