馬萌萌，郭　虹，張　晗，王喬悅，胡利民（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室，天津市中藥藥理學(xué)重點實驗室，天津300193）

·綜述·

丹酚酸B對腦損傷神經(jīng)細胞的保護作用*

馬萌萌，郭虹，張晗，王喬悅，胡利民
（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室，天津市中藥藥理學(xué)重點實驗室，天津300193）

近年來，有研究表明丹酚酸B對腦損傷神經(jīng)細胞可以起到一定保護作用，其機制包括促進干細胞增殖分化、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)及線粒體膜電位、抗炎作用、減少應(yīng)激產(chǎn)物生成、調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達、對相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控以及對PI3K/Akt/GSK-3β、AK2/STAT3通路的調(diào)節(jié)等。隨著對丹酚酸B的進一步研究，有希望用于腦缺血、神經(jīng)病變等疾病的治療。

丹酚酸B；腦損傷；神經(jīng)保護

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2015.01.16

丹酚酸B（Sal B）是丹參水溶性成分丹參多酚酸中含量最高的物質(zhì)［1-2］，由三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成［3］，丹酚酸B水溶液不穩(wěn)定［4］，在高于70℃時，丹酚酸B樣品水溶液容易分解［5］，其中一部分可以轉(zhuǎn)化為丹酚酸A［6］。近年來有研究表明丹酚酸B對腦損傷神經(jīng)細胞具有保護作用，其機制主要包括促進干細胞增殖與分化、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)定線粒體膜電位、抗炎作用、減少應(yīng)激產(chǎn)物生成、調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達以及對相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、相關(guān)通路的調(diào)控，以下從這幾方面進行綜述。

1　促進神經(jīng)干細胞增殖、分化

Zhang、Zhong等［7-8］用BrdU免疫組織化學(xué)法證實，丹酚酸B可以促進骨髓來源的神經(jīng)干細胞（BM-NSCs）增殖，并且有濃度依賴性。丹酚酸B濃度為5、20、40 mg/mL組BrdU陽性細胞率分別為（42.51±76.84）%，（56.46±79.08）%，（60.58±79.83）%，對照組為（38.90±75.04）%，給藥組與對照組相比均有顯著性差異；丹酚酸B還可以促進BM-NSCs分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)前體細胞，以及少量星形膠質(zhì)細胞。郭國慶等［9］研究表明，丹酚酸B促進神經(jīng)干細胞增殖這一作用是通過促進Akt磷酸化實現(xiàn)的，PI3K/Akt抑制劑（LY294002）可以抑制這一作用［10］，若這種促進分化的作用在體內(nèi)也可以實現(xiàn)，那么機體就可以獲取充足的種子細胞來修復(fù)受損的神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能。

2　促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放

神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可以對受損的神經(jīng)組織發(fā)揮營養(yǎng)、支持、保護、再生等作用［11］。其中BDNF是腦中含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其可以促進骨髓間充質(zhì)細胞分化成為神經(jīng)元樣細胞［12］。有研究表明丹酚酸B可以促進BM-NSC產(chǎn)生BDNF［8］，增加缺血半暗帶NGF、BDNF的表達，從而起到對腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)細胞的保護作用［13］。故有希望用于治療腦缺血、神經(jīng)病變等疾病。

3　維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以及穩(wěn)定線粒體膜電位

Ca2+通常作為第2信使在細胞的一些生理活動中發(fā)揮重要的作用，但是細胞內(nèi)Ca2+超載卻是細胞損傷的共同通路，在腦缺血性損傷時會引起細胞內(nèi)的Ca2+超載，造成神經(jīng)元損傷［14-15］，線粒體膜電位下降則是細胞凋亡早期的一個標志。汪云等［16］研究了丹酚酸B對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元缺糖缺氧損傷的影響，結(jié)果顯示，與模型組相比，給藥組細胞活力、線粒體膜電位顯著增高，細胞內(nèi)鈣離子濃度降低。表明丹酚酸B對缺糖缺氧損傷的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元有保護作用，這一作用是通過維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以及穩(wěn)定線粒體膜電位而實現(xiàn)的。

也有研究表明，1 mmol/L的丹酚酸B鎂鹽可以通過抑制Na（＋）/K（＋）-ATP酶引起SH-SY5Y細胞中鈣離子濃度增加，但這一作用并不會對細胞造成損傷［17］。

4　減少乳酸脫氫酶的滲漏率

在正常情況下細胞內(nèi)乳酸脫氫酶（LDH）的滲漏率很低，但細胞受到損傷后由于細胞膜的通透性發(fā)生了改變，細胞釋放到培養(yǎng)液中的LDH會顯著增多。汪云等［16］研究了丹酚酸B對大鼠皮層神經(jīng)元缺糖缺氧損傷的影響。結(jié)果顯示，與模型組相比，給藥組神經(jīng)元LDH漏出率顯著降低。丹酚酸B對H2O2介導(dǎo)的細胞損傷有保護作用，與對照組相比，丹酚酸B 5、20、40 g/L組細胞存活率均顯著增高，LDH滲漏率明顯降低［8］；Wang等［18］用谷氨酸建立了PC12細胞損傷模型，給予丹酚酸B后，LDH滲漏率與模型組相比明顯降低。

5　抗炎作用

腦缺血后會發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，在腦缺血再灌注繼發(fā)的腦損傷中起著重要作用，丹酚酸B可以通過抗炎作用發(fā)揮對神經(jīng)細胞的保護作用［19-21］?；罨男∧z質(zhì)細胞能產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，造成神經(jīng)細胞毒性［22］。Wang等［23］用脂多糖（LPS）刺激小膠質(zhì)細胞，研究結(jié)果表明，丹酚酸B可以抑制小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA的表達，減少小膠質(zhì)細胞一氧化氮的（NO）產(chǎn)生；抑制小膠質(zhì)細胞白細胞介素-1β（IL-1β）mRNA表達，減少IL-1β的釋放；抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA的表達，減少TNF-α的生成，且與模型組相比均有顯著性差異，因此推測丹酚酸B可以通過阻斷小膠質(zhì)細胞活化從而抑制神經(jīng)細胞炎性反應(yīng)，發(fā)揮其對神經(jīng)細胞的保護作用。在大鼠腦缺血再灌注損傷實驗中，丹酚酸B 300 mg/丹參酮ⅡA 30 mg組與丹參酮ⅡA組、模型組相比，大鼠皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)細胞壞死較模型組減輕，大鼠腦內(nèi)損傷區(qū)周圍腦組織炎性因子ICAM-1和MMP-9均顯著降低，提示丹酚酸B有神經(jīng)保護作用，其作用與減少炎癥因子生成有關(guān)［24］。

Chen、張義琴等［25-26］制作了外傷性腦損傷模型，結(jié)果表明，丹酚酸B（25 mg/kg）可以抑制嗜中性粒細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及小膠質(zhì)細胞的活化，這一作用是通過抑制TNF-α及IL-1β的生成，促進炎癥抑制因子IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的生成來實現(xiàn)的。

6　減少ROS的生成、促進自由基清除、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

ROS為需氧細胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇ROS可以通過細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細胞凋亡甚至導(dǎo)致其壞死。丹酚酸B可以顯著抑制由LPS、1-甲基-4-苯基吡啶刺激引起的小膠質(zhì)細胞ROS生成的增多［27］。Wang等［13］用谷氨酸建立了PC12細胞損傷模型，丹酚酸B抑制了谷氨酸誘導(dǎo)的ROS的釋放，從而抑制PC12的凋亡。Wang等［28］建立了原代大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元缺氧缺糖損傷模型，與模型組相比，丹酚酸B可以顯著降低ROS的含量，提高細胞活力。

Zhang等［29］研究表明，丹酚酸B鎂在大鼠體內(nèi)代謝會生成4種甲基化產(chǎn)物，經(jīng)DPPH法驗證，這些甲基化產(chǎn)物也具有清除自由基減少細胞損傷的作用。

趙旭等［30］用大鼠線栓法制備了大腦中動脈局灶性缺血再灌注模型，實驗結(jié)果表明，丹酚酸B（96mg/kg）可以顯著改善大鼠的神經(jīng)功能，提高大鼠血清總超氧化物歧化酶（SOD）活力、降低丙二醇（MDA）含量，對神經(jīng)元細胞起到保護作用。

7　對細胞凋亡相關(guān)蛋白的調(diào)控

Bcl-2家族為一類原癌基因，是細胞凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，Bax、Bcl-2、Bid、Bcl-xl等最具代表性且研究較多。caspase-3被稱為“死亡蛋白酶”，一旦被激活，即發(fā)生下游的級聯(lián)反應(yīng)，使凋亡不可避免，是細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶。Zeng等［27］用1-甲基-4-苯基吡啶建立細胞損傷模型后，用噻唑藍法（MTT）驗證丹酚酸B可以增強損傷后的神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5活力，減少細胞凋亡；丹酚酸B還可以下調(diào)Bax的表達，提高細胞的存活率；同時丹酚酸B還可以顯著減少活化caspase-3蛋白的表達，通過以上途徑丹酚酸B對1-甲基-4-苯基吡啶損傷后的SH-SY5細胞起到了保護作用。Wang等［18］用谷氨酸建立了PC12細胞損傷模型，結(jié)果表明丹酚酸B可以顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)活化的caspase-3蛋白的表達，抑制PC12的凋亡。

8　對谷氨酸、γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控

谷氨酸、γ-氨基丁酸均為氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，正常情況下可以調(diào)節(jié)認知、運動功能并維持腦的興奮-抑制平衡。但在腦缺血時，腦內(nèi)谷氨酸、γ-氨基丁酸濃度改變會使神經(jīng)細胞損傷進一步加重，是神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵［31］。石少明等［32］研究表明，丹酚酸B可以降低腦缺血后紋狀體谷氨酸、γ-氨基丁酸水平，保持興奮-抑制的平衡，可以抑制腦缺血造成的神經(jīng)元壞死，改善腦缺血損傷。

9　　對PI3K/Akt/GSK-3β、AK2/STAT3通路的調(diào)節(jié)

PI3K/Akt/GSK3β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為一種抗凋亡、促存活的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Xiao等［33］分別用N-甲基-D-天冬氨酸、紅藻氨酸建立了大鼠原代海馬神經(jīng)元損傷模型，研究結(jié)果表明丹酚酸B鎂可抑制磷酸化Akt及GSK-3β減少，降低細胞死亡率，PI3K抑制劑LY294002及Akt抑制劑曲西立濱（抗腫瘤藥）可以抑制這一作用，表明丹酚酸B鎂對細胞的保護作用是通過對PI3K/Akt/GSK-3β通路的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。

SMND-309為新發(fā)現(xiàn)的丹酚酸B的衍生物，其同樣對大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)細胞具有保護作用，其可以改善神經(jīng)功能、提高神經(jīng)元的活力、促進血管再生。這一作用是通過促進腦內(nèi)EPO/ EPOR的表達，導(dǎo)致JAK2/STAT3通路激活，進而引起VEGF增加而引起的［34］。

綜上所述，丹酚酸B可以通過促進干細胞增殖與分化、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)定線粒體膜電位、減少乳酸脫氫酶的滲漏率、抗炎作用、減少應(yīng)激產(chǎn)物生成、調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達、對相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控及對PI3K/Akt/ GSK-3β、AK2/STAT3通路的調(diào)節(jié)作用這幾方面起到對神經(jīng)細胞的保護作用。腦缺血導(dǎo)致神經(jīng)細胞病變引發(fā)的疾病很多，其損傷機制包括氨基酸興奮性中毒、NO及氧自由基生成、鈣超載、炎癥損傷等［35］，因此丹酚酸B在臨床上有很廣泛的應(yīng)用前景。但有研究表明在大鼠體內(nèi)，丹酚酸B的腸壁透過率低［36-37］，進入體循環(huán)后與血漿蛋白有很高的結(jié)合率［38］，因此如何提高其生物利用度，使其臨床上廣泛用于腦損傷神經(jīng)保護作用，有很大的理論、實際研究價值。

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Protective effect of Salvianolic acid B on nerve cells after cerebral injury

MA Meng-meng，GUO Hong，ZHANG Han，WANG Qiao-yue，HU Li-min
（Tianjin Laboratory of Chinese Medicine Pharmacology，Tianjin Laboratory of modern Chinese medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

In recent years，studies have shown that Salvianolic acid B play a protective role on damaged nerve cells. The mechanism includes promoting the stem cells proliferation and differentiation，maintaining intracellular calcium homeostasis and mitochondrial membrane potential，inhibiting inflammatory reaction，reducing free radicals，regulating expression of apoptosis-related genes and related neurotransmitter as well as regulating PI3K/Akt/GSK-3β，AK2/STAT3 pathway an so on.With its further research，there is hope for the treatment of cerebral ischemia，neuropathy and other diseases.

Salvianolic acid B；brain damage；neuroprotective

R285.5

A

1673－9043（2015）01－0055-04

重大新藥創(chuàng)新（2012ZX09101202）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（20121210120005）；教育部科學(xué)技術(shù)重點研究項目（212006）；“十二五”期間天津市高等學(xué)?！皠?chuàng)新團隊培養(yǎng)計劃”―中醫(yī)腦病臨床與基礎(chǔ)（TD12-5035）。

馬萌萌（1990-），女，碩士研究生，主要從事中藥藥理和中藥毒理研究。

胡利民，E-mail：huliminth@126.com。

（2014-08-28）