李群,王彥,曹潔,周寧,王杰,郭美南

重疊綜合征的治療進(jìn)展

李群,王彥,曹潔△,周寧,王杰,郭美南

重疊綜合征治療的重點在于2種疾病中每個疾病治療效果最大化，其客觀目標(biāo)包括糾正患者的睡眠片段化、降低住院率與病死率，主觀目標(biāo)在于改善患者機(jī)體功能、睡眠及生活質(zhì)量。目前重疊綜合征患者主要依靠氣道正壓通氣治療，維持通氣量改善換氣功能。氧療作為輔助通氣治療措施能夠緩解低氧狀態(tài)。藥物治療的關(guān)鍵在于擴(kuò)張支氣管，清除分泌物，降低炎癥反應(yīng)以改善通氣功能。同時，日?；顒渝憻捈吧铒嬍沉?xí)慣在其疾病的治療措施中不可或缺，對改善患者的運動功能及提高生活質(zhì)量有重要的輔助作用。

肺疾病,慢性阻塞性；睡眠呼吸暫停,阻塞性；連續(xù)氣道正壓通氣；重疊綜合征；氧療

慢性阻塞性肺疾病（COPD）與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，兩者同時發(fā)生時稱為重疊綜合征（OS）。Flenly[1]首次提出重疊綜合征的概念，他認(rèn)為OS與單純這2種疾病在臨床特征、發(fā)展過程、療程及預(yù)后等方面都有很大不同，且OS患者較單純COPD或OSAS患者的患病率和病死率更高。OS的發(fā)病率受篩選條件、人群特征、地域差別、設(shè)計方法的影響有很大差別。近期一項流行病學(xué)調(diào)查顯示在成年人群中OS的發(fā)病率大約為1%[2]，但這并沒有包括因無明顯癥狀而未被診斷的潛在患者。OS的治療重點在于2種疾病中每個疾病治療效果最大化，其客觀目標(biāo)包括糾正患者的睡眠片段化、降低住院率與病死率，主觀目標(biāo)在于改善患者機(jī)體功能、睡眠及生活質(zhì)量?，F(xiàn)將目前有關(guān)OS治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 經(jīng)氣道正壓通氣（PAP）

目前治療OSAS及OS患者最常用有效的措施是PAP，其原理是利用氣流作為氣動支架克服睡眠期間上氣道塌陷或關(guān)閉，有效避免睡眠呼吸暫停事件的發(fā)生。常見的壓力模式為持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）與雙水平氣道正壓通氣（Bi-PAP）。

1.1 CPAP指患者在自主呼吸條件下（有穩(wěn)定的呼吸驅(qū)動力和適當(dāng)潮氣量），在整個呼吸周期內(nèi)施以一定程度的氣道內(nèi)正壓，從而有效防止氣道萎陷，增加功能殘氣量，改善肺順應(yīng)性，并提高氧合作用。但呼吸機(jī)只維持一定的氣道正壓，并不進(jìn)行機(jī)械通氣。CPAP能夠有效改善OSAS患者的睡眠結(jié)構(gòu)和呼吸紊亂，較氧療更能提高睡眠質(zhì)量，對心血管方面如高血壓、肺動脈高壓、消融后房顫復(fù)發(fā)等也有益，并能通過降低半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平，防止?jié)撛诘哪I損傷[3-4]。不過CPAP治療也能產(chǎn)生不利影響，如近期的研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者的血液中可檢測的高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）水平比正常人增加，而經(jīng)過CPAP治療后OSAS患者血漿中hs-cTn水平較治療前增加，提示CPAP治療可能會對OSAS患者的心臟有損害[5]。故CPAP在治療OSAS患者過程中要權(quán)衡利弊，注意心臟功能的保護(hù)。

CPAP能夠提高穩(wěn)定期COPD患者的吸氣容量，對于肺氣腫患者作用明顯，但血氣水平、生活質(zhì)量及肺功能僅有短暫的好轉(zhuǎn)，尚不能得到持續(xù)的改善[6]。但CPAP治療OS患者效果顯著，一項研究選取COPD合并中重度OSAS的OS患者95例，其中34例接受長期家庭氧療，另61例在此基礎(chǔ)上堅持加用5年的CPAP治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用CPAP治療患者的5年生存率為71%，而只接受氧療患者的5年生存率為26%[7]。近期Jaoude等[8]評估了OS患者連續(xù)2年使用CPAP治療的效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個月的CPAP治療后，患者的氧分壓、第一秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC）都有明顯的改善，對CPAP效果最好的是高碳酸血癥組，其動脈血氣有明顯改善。近期推出的Boussignac CPAP裝置是一種便攜、簡便的搶救設(shè)備，與需有電力設(shè)備支持的CPAP與Bi-PAP呼吸裝置不同，它只需要一個氧源就能方便有效地改善呼衰患者的呼吸參數(shù)與氧供，降低患者的病死率[9]。

1.2 BiPAP即在每次潮氣呼吸情況下根據(jù)設(shè)定的參數(shù)呼吸機(jī)給予患者吸氣相和呼氣相不同水平的氣道正壓，以確保有效的吸氣支持和維持呼氣相肺的有效氧合。BiPAP最初由Sanders等[10]構(gòu)思發(fā)明并作為幫助理解OSAS病理生理機(jī)制的工具，后來通常將其作為對于CPAP耐受性較差的OSAS患者的二線替代治療方法[11]。

近年的研究重點多根據(jù)患者的臨床癥狀評估來選擇呼吸機(jī)的模式，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生的一線治療方案。近期Schwartz等[12]研究了2 513例使用CPAP或BiPAP治療的OSAS患者，目的在于明確從CPAP向BiPAP治療轉(zhuǎn)換的相關(guān)因素以及兩者的耐受性問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高體質(zhì)指數(shù)（BMI）、充血性心衰、高碳酸血癥、嚴(yán)重的OSAS、嚴(yán)重的低氧血癥、COPD、高查爾森合并癥指數(shù)、高艾普沃斯嗜睡量表（ESS）得分的患者更容易從CPAP向BiPAP治療轉(zhuǎn)換；BMI、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、COPD、年齡、最低血氧是BiPAP作為第一治療方案或者從CPAP轉(zhuǎn)向BiPAP治療的獨立預(yù)測因子，其中，動脈血中二氧化碳分壓水平是從CPAP轉(zhuǎn)向BiPAP治療的最重要的獨立預(yù)測指標(biāo)。

BiPAP呼吸機(jī)是治療OS的一種比較有效的方法，可以改善患者睡眠呼吸暫停相關(guān)問題及血氣水平，也能改善OS患者的心、肺及內(nèi)皮細(xì)胞功能，對防止心臟疾病的進(jìn)展有一定的作用[13]。有研究進(jìn)一步指出，對于COPD急性加重昏迷的重癥監(jiān)護(hù)患者，經(jīng)氣管導(dǎo)管的BiPAP呼吸機(jī)通氣治療效果值得肯定，較傳統(tǒng)的氣管插管機(jī)械通氣治療更能節(jié)省住院費用[14]。對于OS患者，給予BiPAP治療時使用雙重面罩能夠在相對低壓力水平情況下得到更充足的氧供[15]。而BiPAP呼吸機(jī)自主觸發(fā)/時間控制(S/T)模式下的平均容量保證壓力支持（AVAPS）能使患者吸氣壓力自動根據(jù)每次的呼吸進(jìn)行調(diào)整，以確保固定的潮氣量。對于呼吸衰竭、肺性腦病昏迷的患者使用BiPAP S/T模式AVAPS較傳統(tǒng)BiPAP S/T模式更能快速促進(jìn)意識恢復(fù)，治療效果更為明顯[16]。近期Shoikhet等[17]比較了CPAP和BiPAP對OS患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)BiPAP治療對OS患者血氧飽和度的改善更為明顯，認(rèn)為BiPAP更適合應(yīng)用于日間高碳酸血癥、夜間低氧以及不能被CPAP糾正的OS患者。且BiPAP與CPAP相比更接近人的正常呼吸模式，有更好的依從性[18]。

2 氧療

OS患者的主要特征是持續(xù)而嚴(yán)重的睡眠期間低氧，這與通氣不足以及調(diào)節(jié)中樞對低氧和高二氧化碳敏感性降低有關(guān)。對于日間或夜間有明顯低氧的患者來說，氧療是一種有效的治療方法，目標(biāo)是將氧分壓基線調(diào)高到60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，或?qū)⑷臻g血氧飽和度提高到0.90以上。2013年的GOLD指南推薦：氧療應(yīng)用于血氧飽和度低于0.88，或清醒時氧分壓低于55 mmHg，或氧分壓55～60 mmHg合并有肺動脈高壓、慢性心力衰竭或紅細(xì)胞增多癥者[19]。而夜間氧療對于OSAS患者的臨床改善作用并不明確，有研究認(rèn)為氧療并沒有影響OSAS患者的睡眠結(jié)構(gòu)、總睡眠時間、睡眠覺醒指數(shù)及睡眠效率[20]。對于OS患者的氧療效果也有不同的報道，Alford等[21]給予20例OS患者4 L/min的氧氣，結(jié)果患者夜間血氧飽和度有所改善，但平均睡眠阻塞事件時間由25.7 s上升到31.4 s，夜間二氧化碳分壓由52.8 mmHg上升到62.3 mmHg并伴有pH值的降低，研究得出氧療不能單獨應(yīng)用于OS患者的結(jié)論。而近期國內(nèi)有報道顯示OS患者經(jīng)過2年的氧療，較對照組平均血氧飽和度上升，氧分壓好轉(zhuǎn)，精神狀態(tài)及生活質(zhì)量提高，此研究認(rèn)為氧療是治療OS的簡便可行方法[22]。

3 藥物治療

治療COPD的經(jīng)典藥物如茶堿類、抗膽堿類藥、β受體阻滯劑能夠改善患者日間喘憋癥狀及改善睡眠質(zhì)量。近期報道阿片類藥物能改善重度COPD患者呼吸困難的癥狀[23]。有研究顯示OSAS患者長期服用乙酰半胱氨酸進(jìn)行抗氧化治療能夠減少CPAP治療的依賴性[24]。全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是治療COPD急性加重期的基礎(chǔ)，能夠改善肺功能及呼吸困難癥狀、減少住院時間，但其對睡眠有一定影響。長期反復(fù)使用的不良后果包括明顯而持續(xù)的體質(zhì)量增加、骨骼肌萎縮、代謝異常等，而COPD患者使用吸入性激素并沒有此類不良反應(yīng)，且吸入性激素能夠降低OS患者的AHI[25]。

4 其他

4.1 鍛煉肺康復(fù)訓(xùn)練對COPD患者有益，包括改善呼吸困難評分和情緒指標(biāo)，提高生活質(zhì)量測量指標(biāo)和日?；顒恿?，減少住院頻率等。結(jié)構(gòu)性鍛煉的重要特征是肌肉重建與增加肌肉質(zhì)量。肌肉萎縮與低體質(zhì)指數(shù)與COPD患者功能狀態(tài)與生活質(zhì)量及生存率下降有關(guān)，中度以上肥胖的COPD患者因為胸壁的限制能避免肺的過度充氣。近期Soler等[26]研究64例經(jīng)過8周綜合肺康復(fù)項目訓(xùn)練的COPD患者，且評估肺康復(fù)訓(xùn)練對于睡眠質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，訓(xùn)練前有58%的患者有睡眠困擾，經(jīng)過肺康復(fù)訓(xùn)練后，患者睡眠質(zhì)量提高了19%。另外，OSAS患者經(jīng)過3～6個月的結(jié)構(gòu)性鍛煉，其AHI指數(shù)有所改善，且其改善并不依賴于體質(zhì)指數(shù)的下降以及機(jī)體功能和生活質(zhì)量的改變[27]。OSAS及OS患者運動能力的提高也與CPAP治療有關(guān)。

4.2 飲食低熱量飲食能夠降低體質(zhì)量，故對降低OSAS患者的AHI有一定幫助[28]。OS患者通常合并有高血壓、肺動脈高壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、慢性心力衰竭等，且心血管疾病是OS患者病死率增加的主要原因，低鹽低脂飲食可以降低心臟負(fù)荷、改善循環(huán)功能，對OS的治療有一定的輔助作用。

4.3 戒煙吸煙仍然被認(rèn)為是COPD最重要的危險因素，持續(xù)的煙霧暴露能刺激上下氣道黏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，造成黏膜水腫，增加氣道阻力。戒煙是改善氣流限制和氣體交換障礙、預(yù)防和控制COPD發(fā)展的最根本措施。來自波蘭的研究表明，COPD與氧化應(yīng)激有關(guān)，經(jīng)過3個月的戒煙療法，患者體內(nèi)氧化應(yīng)激系統(tǒng)恢復(fù)平衡，但是患者肺功能沒有變化[29]。有研究發(fā)現(xiàn)中重度OSAS患者中吸煙患者的懸雍垂黏膜中有明顯的組織學(xué)變化，且周圍神經(jīng)的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）明顯增加，認(rèn)為吸煙能夠加重OSAS患者的上氣道塌陷，進(jìn)一步加重病情[30]。

4.4 減肥減肥對于OSAS及肥胖患者的效果較顯著。Sutherland等[31]研究表明，減肥能夠增加咽腭氣道的體積，而上氣道長度的改變能夠減少呼吸暫停的頻率，但是減肥對OSAS的影響程度是有個體差異的，不能單獨用上氣道結(jié)構(gòu)的變化及局部脂肪組織的多少來解釋。但對于COPD患者來說，隨著嚴(yán)重程度的增加，體質(zhì)量的減輕與其病死率的增高是有聯(lián)系的。對于OS患者，通過減肥可減輕睡眠呼吸暫停癥狀，提高睡眠效率，增加胸壁及膈肌運動以增加通氣量，降低血脂，從而提高生活質(zhì)量。

4.5 手術(shù)肺減容手術(shù)能有效改善肺過度膨脹患者的通氣與換氣障礙。與單純使用藥物治療相比，這項治療能夠改善呼吸困難、活動能力及肺功能，降低長期病死率[32]。肺容積減少線圈治療是一種新型的治療嚴(yán)重肺氣腫的方法，能夠提高運動耐力及生活質(zhì)量[33]。

綜上，目前OS患者主要依靠氣道正壓通氣治療，維持通氣量改善換氣功能。氧療作為輔助通氣治療措施能夠緩解低氧狀態(tài)。藥物治療的關(guān)鍵在于擴(kuò)張支氣管，清除分泌物，降低炎癥反應(yīng)以改善通氣功能。同時，日?；顒渝憻捈吧铒嬍沉?xí)慣在其疾病的治療措施中不可或缺，對改善患者的運動能力及提高生活質(zhì)量有重要的輔助作用。

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（2014-08-28收稿2014-09-20修回）

（本文編輯閆娟）

Progress in the treatment of the overlap syndrome

LI Qun,WANG Yan,CAO Jie△,ZHOU Ning,WANG Jie，GUO Meinan
Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China△

The key treatment for overlap syndrome should focus on maximizing the therapeutic effect of each condition and concentrate of interventions that have showed benefit in both diseases.The goal of therapy includes the improvement in objective data including the reduction in sleep fragmentation,exacerbation rate,hospitalization frequency and mortality,and subjective data such as daytime functioning,quality of life and sleep quality.At present,the treatment of overlap syndrome is mainly rely on the positive airway pressure to improve ventilatory capacity and gas exchange function.Oxygen therapy as auxiliary treatment can alleviate hypoxemia.The key of drug therapy is to dilate the bronchus,clear secretions,reduce inflammatory response to improve the ventilation function.Meanwhile,daily exercise and dietary habits of life activity are indispensable in the treatment of the disease as important supporting role to improve the motor function and the quality of life in patients.

pulmonary disease,chronic obstructive；sleep apnea,obstructive；continuous positive airway pressure；overlap syndrome;oxygen therapy

R563

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.029

國家十二五科技支撐計劃課題資助（2012BAI05B02）

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸科（郵編300052）

李群(1989)，女，碩士在讀，主要從事呼吸內(nèi)科COPD與OSAS方面研究

△通訊作者E-mail：tjcaojie@sina.com