李 新

(天津市北辰醫(yī)院，天津 300400)

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口服降糖藥的臨床應(yīng)用研究進展

李 新

(天津市北辰醫(yī)院，天津 300400)

Ⅱ型糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病，近年來我國糖尿病的患病率有明顯上升趨勢，其中以Ⅱ型糖尿病為主，口服降糖藥可以減少注射胰島素帶來的用藥痛苦以及不便。但是同時目前應(yīng)用的口服降糖藥還存在藥效持續(xù)時間短、生物利用度不高等問題。因此開發(fā)新的口服降糖藥物劑型，可以進一步提高藥物療效，降低藥物的不良反應(yīng)。本文就口服降糖藥物的應(yīng)用及新型制劑研究進展做一綜述。

Ⅱ型糖尿病，口服，降糖藥物

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病患者長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織、臟器、血管、神經(jīng)的慢性損害及功能障礙。糖尿病主要分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型糖尿病為胰島素依賴性糖尿病，Ⅱ型糖尿病為非胰島素依賴性糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病與3種主要代謝異常有關(guān)：葡萄糖引起的胰島素分泌失常、肝向血釋放葡萄糖增多以及胰島素刺激外周組織攝取葡萄糖能力減弱[1]。

近年來，我國糖尿病的患病率有明顯上升趨勢，其中以Ⅱ型糖尿病為主，比例高達90%～95%，給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。Ⅱ型糖尿病患者較多使用口服降糖藥物治療糖尿病，本文就口服降糖藥物的應(yīng)用及新劑型研究進展做一綜述。

1 磺酰脲類

磺酰脲類藥物的主要藥理作用為通過與胰島細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，抑制ATP敏感的K+通道而刺激胰島素分泌。該類藥物分為3代，第1代藥物作用溫和，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第2代有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等；第3代有格列美脲等。第2代和第3代磺酰脲類降糖藥的不良反應(yīng)較輕微，藥效穩(wěn)定，是Ⅱ型糖尿病治療的首選藥物之一。

第2代磺酰脲類藥物格列齊特的傳統(tǒng)制劑為普通片劑和膠囊，成年患者一般用量為2次/d口服，存在病人易忘服、漏服、血藥濃度波動大等缺點。Hussain等[3]制備了格列齊特口服緩釋片并對其緩釋效果進行了研究。結(jié)果表明，采用單硬脂酸甘油酯等輔料制成的格列齊特骨架型緩釋片表現(xiàn)出明顯的緩釋性能，可以有效的延長藥物釋放時間，從而減少給藥次數(shù)。還有報道將其制成雙控釋型緩釋膠囊，同樣起到了減少給藥次數(shù)，提高用藥安全性的效果[4]。

格列吡嗪主要用于單用飲食控制治療不能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病患者，一般3次/d。普通制劑的缺點為頻繁給藥易造成血藥濃度波動。羅斌華等[5]以乙基纖維素和水溶性高分子材料聚乙二醇 6000為載體，采用球晶造粒技術(shù)制備了格列吡嗪緩釋微球。微球可以緩慢釋放藥物，并24 h釋放率達到96%，是理想的緩釋制劑，可以減少患者服藥次數(shù)，提高患者的用藥依從性。此外，國外也有學(xué)者將格列吡嗪制成緩釋片，并對緩釋片的釋放度進行了體外研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以羥乙基淀粉等輔料制成的格列吡嗪緩釋片不依賴濃度，可以以接近恒定的速度進行釋放，藥物釋放80%的時間為14 h，可以起到很好的緩釋效果[6]。

2 雙胍類

雙胍類降糖藥可以抑制肝糖元異生，減少葡萄糖的來源，增加對葡萄糖的攝取和再利用，增強胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的釋放。因此其對胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿∪司薪笛亲饔茫挥绊懻Ｈ说难?。雙胍類藥物是肥胖糖尿病病人有效的一線用藥，代表藥物二甲雙胍在我國臨床應(yīng)用非常廣泛。

蔣堅[7]在2012年1—5月期間，以200例Ⅱ型糖尿病患者為研究對象，對比了二甲雙胍即釋片和緩釋片的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療效果無明顯差異，二者療效基本相同，但鹽酸二甲雙胍緩釋片延長藥物在胃中停留時間，使所含藥物恒定、持續(xù)地被吸收，并且單劑量給藥的緩釋片生物利用度與多次給藥的即釋片生物利用度相似，從而使服用次數(shù)減少，大大提高患者服藥的依從性。

除常規(guī)的緩釋片以外，胃漂浮緩釋片、骨架緩釋片也是近年來研究的熱點。有報道將二甲雙胍和吡格列酮制成胃漂浮雙層片，可同時改善二甲雙胍的緩釋效果和吡格列酮的速釋效果，從而提高了對糖尿病的治療效果[8]。還有學(xué)者將二甲雙胍制成微丸，微丸與緩釋片相比，具有安全系數(shù)高的特點，且不易受胃液pH值變化影響[9]。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口服降糖藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。其作用機制是競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。該類藥物不刺激β細(xì)胞分泌胰島素，但可降低餐后胰島素水平，說明其可增加胰島素的敏感性，目前臨床應(yīng)用較廣泛的藥物為阿卡波糖和伏格列波糖。

阿卡波糖口服常釋劑型需3次/d給藥，將阿卡波糖制備成緩釋片，可以使阿卡波糖在12 h內(nèi)緩慢的釋放，從而使藥物改為2次/d[10]。伏格列波糖臨床應(yīng)用的主要劑型為分散片、膠囊和普通片，其中，普通片劑、膠囊劑的體積較大，一次常需用多片(粒)，需用水沖服，服用不方便，特別對給有吞咽功能障礙的病人治療有一定困難?？谇槐澜馄^前兩者具有崩解速度快、放入水中可分散成均勻的混懸液、服用方便的優(yōu)點[11]。

4 促胰島素分泌劑

促胰島素分泌劑有促進胰島素分泌總量的作用，主要作用于胰島素分泌的相關(guān)細(xì)胞內(nèi)，藥物結(jié)合受體以后，能夠達到促進分泌胰島素的作用，該類藥物臨床應(yīng)用較多的主要為瑞格列奈和那格列奈。

該類藥物水溶性差，難于吸收，常規(guī)劑型口服藥物的生物利用度較低，且作用時間短，不能維持血糖在較長時間內(nèi)的平穩(wěn)度，存在夜間及空腹血糖高時效果不理想的缺陷[12]。Qin等[13]制備了瑞格列奈滲透泵片，并對透壓促進劑的種類和用量、致孔劑的用量等因素進行了優(yōu)化，制備好的滲透泵片具有良好的平穩(wěn)緩釋性能，可以有效改善藥物作用時間短的缺點。

5 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑

噻唑烷二酮類胰島素增敏劑與傳統(tǒng)的Ⅱ型糖尿病治療劑磺酰脲類及雙胍類相比,具有以下優(yōu)點：直接針對患者胰島素抵抗而增加胰島素的敏感性，從而增加胰島素刺激的葡萄糖利用，抑制肝糖的輸出，且有降血脂及膽固醇類作用[14]。目前臨床主要應(yīng)用的該類藥物為吡格列酮和羅格列酮等,該類藥物的優(yōu)勢是在治療糖尿病的同時，基本不增加心臟和血管的負(fù)擔(dān)，不會增加此類疾病的風(fēng)險[15]。

羅格列酮目前主要應(yīng)用的劑型有普通片、緩釋片、腸溶片等。羅格列酮腸溶片是繼普通片之后的又一種新開發(fā)的劑型, 與普通片或膠囊相比,腸溶片在胃中不崩解和溶解，可以減少由此引起的食物吸收問題和惡心、嘔吐、厭食等不良反應(yīng)；同時，腸溶制劑具有緩釋作用，在一定程度上延長藥物作用時間，使血藥濃度更加平穩(wěn)，也減少了血藥濃度峰值可能帶來的不良反應(yīng)，適用于患者的長期服用。甘勇軍等[16]制備羅格列酮鈉腸溶片并對其釋放度進行了體外研究，證明其質(zhì)量可控，具有緩釋作用，為該類藥物使用提供了新的思路。

6 胰高血糖素樣肽-1相關(guān)降糖藥物

自從2005年國際上第一個該類藥上市以來，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。該類藥物通過與廣泛存在于器官上的特異受體相結(jié)合，從而發(fā)揮相應(yīng)的作用；也可以通過抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素而降低血糖。這個機制尚不明確，可能是通過存在于α細(xì)胞上的胰高血糖素樣肽-1受體直接作用或間接通過刺激分泌的胰島素和生長抑素的旁路效應(yīng)。目前我國臨床主要應(yīng)用的該類藥物有艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀等。

其中，艾塞那肽和利拉魯肽需要皮下注射，西格列汀等藥物可以口服，主要劑型為片劑[17]，使用較多的單方制劑為磷酸西格列汀片。此外，由于此類藥物聯(lián)用其他口服降糖藥物可以起到相加或協(xié)同作用，因此臨床廣泛使用西格列汀聯(lián)合其他口服降糖藥物治療Ⅱ型糖尿病[18]。

7 醛糖還原酶抑制劑

醛糖還原酶活性的異常增強與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)關(guān)系已明確肯定，而此類藥物為抑制葡萄糖多元醇轉(zhuǎn)化途徑的醛糖還原酶抑制劑，從而成為糖尿病并發(fā)癥藥物開發(fā)所關(guān)注的焦點[19]。眾多的動物實驗和一些臨床試驗已經(jīng)成功地證明, 醛糖還原酶抑制劑可以有效地改善模型動物或糖尿病患者多元醇代謝通路異常, 從而達到防治糖尿病并發(fā)癥的目的[20]。

目前，臨床主要應(yīng)用的醛糖還原酶抑制劑類藥物有依帕司他和托瑞司他等，其中，依帕司他應(yīng)用較為廣泛，主要劑型為膠囊及片劑。鐘俊濤等[21]將100例患者隨機分為兩組，進行了依帕司他片強化糖尿病并發(fā)癥輔助治療的療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依帕司他片輔助治療糖尿病常見并發(fā)癥效果顯著，可幫助控制患者血糖，改善神經(jīng)血管功能，無明顯不良反應(yīng)，提高了臨床治療效果。

綜上所述, 口服降糖藥為Ⅱ型糖尿病患者提供了新的治療途徑，可以降低注射胰島素帶來的用藥不便和患者依從性差等相關(guān)問題，糖尿病患者用藥多、用藥時間長，因此，在為患者制定用藥方案時，應(yīng)充分考慮藥物的藥理學(xué)、藥動學(xué)及藥物之間的相互作用，以及藥物經(jīng)濟學(xué)方面的相關(guān)問題，合理用藥。研制并合理應(yīng)用口服降糖藥物的新劑型，就是要充分發(fā)揮降血糖藥物的療效，同時避免或減少可能發(fā)生的不良反應(yīng)，以便提高降血糖藥物的療效,有效控制血糖, 降低或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，避免不良反應(yīng)，對保障患者安全、合理用藥具有重要意義。

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Clinical application of oral hypoglycemic drugs research progress

Li Xin

(Tianjin Beichen Hospital, Tianjin 300400)

type II diabetes is non insulin dependent diabetes, the prevalence of type II diabetes is rising in China. oral hypoglycemic drugs provides a new approach for patients with type II diabetes .It can reduce the pain and inconvenience caused by insulin injections. oral hypoglycemic drug has become a new research focus, but at the same time, the current dosage of oral hypoglycemic drugs also has some problems， for example，efficacy of short duration, bioavailability problem is not high and so on. The development of oral hypoglycemic drugs new dosage can further improve efficacy ，and reduce the adverse reactions of drugs. This article makes a summary on the progress in the application of oral hypoglycemic drugs and new preparation research.

type II diabetes ,oral,hypoglycemic drugs

2014-10-23

R977.1+5

A

1006-5687(2015)01-0058-03