金 華，石 云，劉亞男

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中新藥業(yè)集團股份有限公司紅橋分公司，天津 300090 )

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中藥毒性及減毒方法研究概述

金 華1，石 云2，劉亞男1

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中新藥業(yè)集團股份有限公司紅橋分公司，天津 300090 )

毒性是中藥的客觀屬性之一，是由中藥本身的物質基礎所決定的。中藥減毒的方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法、服法減毒法等。本文以烏頭、半夏、雷公藤等有毒中藥為例，對中藥毒性及減毒方法進行概述，為后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

中藥，毒性，減毒

中藥毒性理論是中藥藥性理論體系的一個組成部分，也是指導臨床安全用藥的指導性原則。中藥毒性理論與四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)等理論共同形成中藥的藥性理論體系，是臨床用藥的基本依據(jù)[1]。人們對中藥毒性的認識也是一個逐漸變化、由膚淺到深入、由模糊到清晰的一個過程。早在戰(zhàn)國末期，“毒”字出現(xiàn)以來，中藥的毒性就開始被人們所認識。在古代，毒、藥不分，毒泛指各種藥物的總稱，認為凡治病之藥皆為毒藥，以“以毒拔毒，以毒攻毒”為用藥理念。隨著對中藥應用和理論的發(fā)展，人們認為“毒”即指藥物的偏性或性能，如：《靈樞·論痛》“腸胃之厚薄堅脆亦不等，其于毒藥何如?”中的“毒”即是指藥物的偏性。后世醫(yī)家在更進一步的實踐中用“毒”來描述藥物毒副作用程度的大小，在《中藥大辭典》中更是把毒分為劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒五類，對毒性的認識有了比較精準的定義。近年來，中藥中毒事件接連不斷，“魚腥草注射劑事件”、“英國中藥事件”等引起了人們對中藥毒性的重視，中藥的毒性問題成為制約中藥發(fā)揮藥效、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的突出問題?？茖W技術的進步也對中藥毒性研究提出了更高、更深入的要求，在這樣的時代背景下，眾多科研工作者從不同角度對中藥的毒性來源和機制進行了較為深入的研究，在理論和實踐中的不斷地創(chuàng)新，切實可行、多種途徑的中藥減毒方法的提出，極大地豐富了中藥應用基礎研究，保障了用藥安全。本文對近年在中藥毒性研究領域的進展進行簡要的回顧和探討。

1 中藥毒性的物質基礎及影響因素

隨著科學技術的發(fā)展，對中藥毒性的認識已經(jīng)擺脫靠經(jīng)驗積累，用不良反應反推測的階段，針對有毒中藥的物質基礎已經(jīng)有了較為深入的認識。

1.1 中藥毒性的物質基礎及現(xiàn)代毒理學研究

1.1.1 關于中藥毒性的物質基礎 相關研究報道較多，主要的有毒化學成分集中在生物堿類、皂苷類、萜類、重金屬類、毒蛋白類等。

①生物堿類成分：此類成分一般分布較為廣泛，并且具有十分顯著的生物活性，藥物活性成分之外常常伴隨有較強毒性的成分，由于生物堿類分布的廣泛性，目前對此類成分的毒理研究較多[2-4，6，7]。例如川烏、草烏、附子、雪上一支蒿等藥材中所含的烏頭堿毒性很強，內(nèi)服0.2 mg即可中毒，3～4 mg即可致死。研究表明，其中毒機制是神經(jīng)系統(tǒng)損害，先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢，刺激迷走神經(jīng)中樞，甚至麻痹血管運動中樞、呼吸中樞而致死[8]。②皂苷類成分：皂苷類成分因其結構上的特點，往往具有較強溶血作用，不可用作注射劑，除此之外，洋地黃、香加皮中的強心苷類成分也有較強的毒性。柴胡皂苷的肝臟毒性正在受到重視。孫蓉等[9，10]考查了柴胡皂苷的肝毒性，結果發(fā)現(xiàn)長期給柴胡皂苷可致大鼠明顯的肝毒性損傷，既可致肝功指標的改變，又可致肝細胞器質性病變，并指出其導致大鼠肝毒性損傷途徑與氧化損傷機制密切相關。③重金屬類：分為含汞類中藥(朱砂、輕粉、升藥)，含砷類中藥(砒石、毒砂、雄黃)，含鉛類中藥(鉛丹、鉛粉、鉛霜、黑錫丹)。汞化合物對人體具有強烈的刺激性和腐蝕性作用,并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能紊亂。砷作用于肌體酶系統(tǒng),抑制酶蛋白的巰基使其失去活性，阻礙細胞氧化和呼吸，損害神經(jīng)細胞，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變；砷可由呼吸、消化道進入體內(nèi)，急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等；砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，無機砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化，可加重腎損害。鉛是多親和性毒物，作用于全身各個系統(tǒng)，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)及肝腎功能損害。④含毒蛋白的中藥：其毒理作用主要是對胃腸道有強烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛出血，表現(xiàn)為劇烈嘔吐、嘔血、血尿甚至驚厥、死亡，如相思豆、蒼耳子、蓖麻子等含有毒蛋白，可抑制細胞內(nèi)蛋白等生物分子的合成引起中毒。

1.1.2其他因素導致的毒性 由于中藥所含化學物質的復雜性和多樣性，其中的毒性成分也具有很強的復雜性和多樣性，例如有研究認為，半夏中具有特殊晶型的草酸鈣針晶成分是導致半夏刺激性毒性的主要原因[11-13]，但是目前對其肝臟毒性和生殖毒性的物質并不明晰。此外，對其毒性成分研究的同時，也要考慮中藥整體成分的作用，比如人參皂苷B、C有溶血作用，但人參皂苷A有抗溶血作用，所以人參整體并不顯示溶血作用。植物的初生代謝產(chǎn)物，植物組織的成分，如糖類、維生素C、某些蛋白質、膠質等，可能具有不同程度地緩解毒性的作用。

1.2 其他因素的影響 除去中藥自身所含有毒化學物質的影響之外，人為因素的影響也不可忽視：中藥材品種產(chǎn)地混亂，不同地區(qū)的藥材使用混亂，炮制不當或未經(jīng)炮制，科研科普工作滯后，知識匱乏，盲目使用所謂的“偏方”而沒有正規(guī)的科學依據(jù)，劑量療程不準確；方劑配伍不當?shù)仍騕14]。雷公藤用藥劑量和用藥的時間不當會導致毒副作用加劇，單用比配伍用藥的毒副作用大，劑型和炮制方法不當會造成相應的毒副作用加重，主要的中毒表現(xiàn)有消化系統(tǒng)的惡心嘔吐腹瀉，對造血肝細胞有較強的毒副作用，影響男性精子的活力，心律失常，頭昏乏力，皮膚潰瘍等[15]。

2 中藥減毒增效方法

在對中藥毒性認識日趨明確的基礎上，對中藥“減毒增效”的研究也逐步發(fā)展，日趨完善。中藥減毒的傳統(tǒng)方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等[16]，與現(xiàn)代科技相結合又產(chǎn)生了發(fā)酵[17]、雙向發(fā)酵[18]、半夏的乙醇浸制、網(wǎng)絡藥理學[19]等新的途徑。不同的減毒增效方法都是在不影響藥效的前提下，將有毒中藥的毒副作用減小或消除，以保證藥物的有效性和安全性。

2.1 炮制減毒法 炮制減毒是古已有之且行之有效的中藥減毒方法，是實際生產(chǎn)和使用中最為廣泛的途徑之一，在有毒中藥進入臨床以前進行炮制，可以降低中藥毒性成分的含量、破壞或改變有毒中藥成分的化學結構，保證用藥安全。中藥的物質基礎研究使得炮制減毒的方法得到了理論支持和更廣泛的發(fā)展。

《中國藥典》規(guī)定[20]，烏頭長時間煎煮，以切開內(nèi)無白心、口嘗微有麻舌感為標準，也即是最有效的炮制減毒法。主要原理[21]是雙酯型生物堿受熱后，C8位上的乙?；虲14位上的苯甲?；群笏庾罱K生成毒性較小的苯甲酰單酯型烏頭堿和烏頭原堿；烏頭微波炮制能明顯降低雙酯型生物堿的含量，最大限度保留生物堿；高壓蒸制時間越長雙酯型生物堿含量越低。劉奇鐸等[22]對雷公藤的炮制方法做了研究，表明去皮心LD50比全根和根皮的要高出很多；水煮炮制可以明顯降低根皮的毒性，水煮時間越長，毒性相對越小。劉錫鈞等[23]發(fā)現(xiàn)雷公藤醇提取物會明顯降低血紅蛋白值的下降，而經(jīng)羊血炮制后在安全范圍內(nèi)不影響正常藥效，但其毒性較原生藥顯著減小。

2.2 配伍減毒法 自古以來中藥大都以復方的形式運用，有毒藥物通過與其他藥物配伍運用，可以緩和藥物的偏性，降低其毒性。其主要方法之一，是運用藥物的“七情”中的“相畏”、“相殺”配伍，即運用一種藥物以減輕或消除另一種藥物的毒性或副作用，或者相反相成。

已有實驗表明[24]，附子配伍甘草，附子配伍干姜，附子配伍大黃，附子配伍人參，川烏配伍白芍的減毒增效的結果是顯而易見的，且部分作用機制已明；臨床上還有許多中藥與川烏、附子配伍后可達到減毒的作用。雷公藤配伍香砂六君子湯、藿香正氣散等，可降低其對消化道的毒性[25]；胡祖光等[26]用何首烏、蛇床子、甘草3味組成中藥復方,其水提劑1和2 g/kg有對抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶、睪丸丙二醛的升高及肝糖元、血糖的降低；楊靜嫻等[27]用“五子四物瓜石湯”對抗雷公藤多苷對生殖系統(tǒng)的作用。

2.3 其他方法 隨著科技的不斷創(chuàng)新，中藥減毒方法也越來越豐富。微生物發(fā)酵在有毒中藥中有所凸顯，在降低藥物毒副作用中表現(xiàn)出了較強的生命力。王身艷等[28]發(fā)現(xiàn)，藥用真菌雙向固體發(fā)酵的草烏對抑制化學刺激所致的小鼠疼痛反應有顯著性的差異，是解毒的一種全新嘗試。張普照等[29]通過對藥用真菌G發(fā)酵后的雷公藤藥性菌質的研究，檢測其發(fā)酵過程中動態(tài)成分的變化，得出雷公藤經(jīng)藥用真菌發(fā)酵后，改變了原藥材的化學成分組成，藥性菌質仍具有免疫抑制活性，但比原藥材急性毒性低，該方法在雷公藤減毒中起了很大的作用。而半夏適宜用乙醇浸制，醇制后祛痰作用顯著，也仍具有抗炎作用，采用長時間加熱方法醇制可以降低半夏中的毒性成分“毒針晶”的刺激性。此外還有對劑量的控制，合理用藥等都可以不同程度地給中藥減毒。

經(jīng)過國內(nèi)學者多年的努力，對中藥配伍減毒的研究取得了一些階段性進展，但是仍然存在諸多有待解決的問題。本文從中藥毒性的物質基礎、影響因素、減毒方法等方面做了簡要論述。目前炮制減毒法和配伍減毒法仍然是中藥減毒實踐中應用最為有效和廣泛的方法，具有較強的普適性。然而由于中藥物質基礎的復雜性，藥物來源的復雜性，以及藥用部位的差異，需要結合多種技術，以多學科交叉參與的方式，進行更深入全面的研究，不斷涌現(xiàn)的類似發(fā)酵、醇制等新興減毒方法，便是較為成功的范例。對中藥減毒方法的研究，應該以中醫(yī)藥理論為指導，結合體外和體內(nèi)實驗，引入毒代動力學、血清藥物化學、藥物代謝動力學、微生物學、分子生物學等多學科、多途徑、多手段，以期取得突破性進展，為臨床合理用藥提供理論和實踐依據(jù)。

1 肖小河.中藥藥性研究概論[J].中草藥，2008，39(4)：481-484

2 孫凈云，吳建華.生物堿類毒性中藥炮制研究[A].中華中醫(yī)藥學會四大懷藥與地道藥材研究論壇暨中藥炮制分會第二屆第五次學術會與第三屆會員代表大會論文集[C].中華中醫(yī)藥學會中藥炮制分會，2007:5

3 孫蓉，馮群，趙慶華，等.益母草毒性研究進展[J].中國藥物警戒，2014，11(2):70-73

4 薛璟，賈曉斌，譚曉斌，等.雷公藤化學成分及其毒性研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(5):726-733

5 孫蓉，王晨.北豆根毒性研究進展[J].中國藥物警戒，2009，6(9):546-549

6 李盛鈺，趙雪淞，何大俊，等.茄科植物糖苷生物堿的藥物活性研究進展[J].中草藥，2007，38(1):147-150

7 王懿，嚴軍，黃偉，等.基于功效和物質基礎的附子毒性研究進展[J].中國藥物警戒，2013，10(3):155-158

8 胡志祥，肖金蓮.含毒中藥毒理分析[J].時珍國醫(yī)國藥，1999，10(2):96

9 呂麗莉，黃偉，孫蓉，等.柴胡總皂苷粗提取物對大鼠肝毒性損傷作用研究[J].中國藥物警戒,2009，6(4):202-206

10 黃偉，呂麗莉，孫蓉，等.柴胡總皂苷粗提物致大鼠肝毒性氧化損傷機制研究[J].中草藥，2009，40(增刊)：227-229

11 吳皓，李偉，韓洪滔，等.半夏刺激性成分的研究[J].中國中藥雜志，1999，24(12): 725-730

12 鐘凌云，吳皓，張科衛(wèi)，等.生半夏中草酸鈣針晶的刺激性作用研究[J].中國中藥雜志，2006，31(20):1706-1710

13 吳皓，鐘凌云.天南星科有毒中藥刺激性作用的比較[J]．中國中藥雜志，2008，33(4): 380-384

14 李波，吳美蘭，梁茂新，等.中藥毒性產(chǎn)生原因及減毒方法新論[J].光明中醫(yī)，2006， 21(10):14-16

15 李晶，劉霞.雷公藤的毒副反應及減毒方法研究進展[J].河南中醫(yī)學院學報，2008，23(4):102-104

16 易自剛.中藥減毒方法瑣談[J].廣西中醫(yī)藥，2004，27(4):58-59

17 楊光明，涂霞，潘揚.發(fā)酵對中藥減毒增效的研究進展[J].食品與生物技術學報，2013，32(8):785-792

18 涂霞，潘揚.雙向發(fā)酵——毒性中藥炮制減毒的新途徑[J].菌物研究，2010，8(1):52-56

19 李彥文，李志勇，劉會永，等.中藥配伍減毒研究的新思路[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(20):321-324

20 中國藥典[S].一部.2010: 220

21 龔千峰.中藥炮制學[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007:294

22 劉奇鐸，劉建民.雷公藤根皮的降毒炮制研究[C]．全國中藥研究暨中藥房管理學術研討會論文匯編，1998: 257

23 劉錫鈞，王寶奎.雷公藤經(jīng)羊血炮制可降低毒性[J]．藥學實踐雜志，1986，4(4):73

24 汪星，孫衛(wèi)，張鐵軍.烏頭類有毒中藥配伍減毒增效的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(18):327

25 陳其程.雷公藤臨床劑量毒副作用的探討[J].廣州醫(yī)藥，1994，10(1)∶36

26 胡祖光，劉勁，劉惠純，等.中藥對抗雷公藤提取物毒性的研究[J].中藥藥理與臨床，1994，10(4)∶37-41

27 楊靜嫻，徐紅，韓國柱，等.“五子四物瓜石湯”對雷公藤多苷所致雄性大鼠生殖系統(tǒng)毒性的對抗作用及其機制研究[J].中草藥，2002，33(7)∶632-634

28 王身艷，余黎，蔣亞萍，等.雙向發(fā)酵對草烏中烏頭堿類成分含量影響及菌質抗炎鎮(zhèn)痛作用的初步研究[J].中國醫(yī)藥生物技術，2011，6(4):246-250

29 張普照，舒仁庚，謝小梅.雙向固體發(fā)酵后雷公藤菌質化學成分研究[J].中古食用菌，2008，27(1):41-42

2015-05-20

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1006-5687(2015)04-0056-03