陳路，譚超

綜述

表皮生長(zhǎng)因子受體運(yùn)輸與腫瘤治療的研究進(jìn)展

陳路，譚超△

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)異常參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。本文在EGFR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)過程中產(chǎn)生的運(yùn)輸異常及其癌基因的相互作用、EGFR靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用作一綜述，以期為以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤治療方法以及其參與腫瘤耐藥相關(guān)的最新研究提供參考。

受體，表皮生長(zhǎng)因子；信號(hào)傳導(dǎo)；癌基因；腫瘤治療方案；綜述

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族又稱為EGFR酪氨酸激酶家族，由EGFR（HER-1/ErbB-1）、ErbB-2（HER2/neu）、ErbB-3（HER3）以及ErbB-4（HER4）4個(gè)不同受體酪氨酸激酶組成［1］。EGFR在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)和（或）突變，通過其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控并惡性轉(zhuǎn)化，其在腫瘤組織中的表達(dá)率往往與腫瘤的分化、惡性及浸潤(rùn)程度有關(guān)［1-2］。EGFR過表達(dá)的原因主要包括基因的異常擴(kuò)增。翻譯及翻譯后的異常調(diào)節(jié)以及活化后降解減少，突變后的EGFR某些結(jié)構(gòu)域缺失，導(dǎo)致其下調(diào)機(jī)制受損，從而異常信號(hào)通路被激活，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致具有配體非依賴性受體的細(xì)胞持續(xù)活化［2］。因此，很多研究將EGFR通路作為抗腫瘤治療的一個(gè)靶點(diǎn)。本文在闡述EGFR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤治療方法及其參與腫瘤耐藥的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 EGFR概述及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

EGFR是由原癌基因C-erbB-1（HER-1）表達(dá)的產(chǎn)物，其廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上，由621個(gè)氨基酸構(gòu)成的胞外區(qū)（也稱配體結(jié)合區(qū)）、螺旋狀疏水結(jié)構(gòu)的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，其中胞內(nèi)區(qū)又分為PKC、Erk/MAPK負(fù)反饋區(qū)域的近膜亞區(qū)、酪氨酸激酶亞區(qū)以及尾部的碳端亞區(qū)3個(gè)亞區(qū)［3］。EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路由配體和受體結(jié)合后啟動(dòng)，受體與配體結(jié)合后形成同源或異源二聚體，繼而發(fā)生交聯(lián)磷酸化，激活胞內(nèi)區(qū)，從而激活下一級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)［4］。目前，EGFR主要有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-α、雙調(diào)蛋白、β-細(xì)胞素BTC、肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子（HBEGF）以及表皮素（EPR）6種配體［5］。

1.1 EGFR的活化首先EGFR與其配體或其他家族成員結(jié)合后形成同源二聚體，促使EGFR胞內(nèi)區(qū)6個(gè)特異的受體酪氨酸殘基磷酸化，繼而依次將外界各種信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)［6］。胞內(nèi)活化信號(hào)主要通過Ras/Raf/MAPK、磷脂酰肌醇（PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）兩條通路，將信號(hào)傳至細(xì)胞核。當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核后，核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平增加，促使細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化，同時(shí)EGFR的表達(dá)也增加。細(xì)胞主要通過EGFR的內(nèi)吞作用以及泛素化依賴的降解途徑來維持EGFR信號(hào)通路的平衡。EGFR自身的突變、過表達(dá)、內(nèi)吞作用以及降解途徑的減弱均會(huì)引起細(xì)胞的多種信號(hào)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［7］。近年來，腫瘤發(fā)生中EGFR的異常表達(dá)使其成為眾多腫瘤治療研究的靶點(diǎn)，而EGFR的異常表達(dá)引起信號(hào)傳導(dǎo)異常的機(jī)制尚未完全清楚。

1.2 EGFR運(yùn)輸異常及其對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的影響EGFR家族表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)漠惓Ｔ谀[瘤的發(fā)生中起重要作用。EGFR發(fā)生突變已在多種腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)［8］。因此突變的EGFR也成為擴(kuò)展抗癌癥治療方法的一個(gè)靶點(diǎn)［9］。突變的EGFR由于某些結(jié)構(gòu)域缺失導(dǎo)致受體下調(diào)機(jī)制被破壞，引起異常信號(hào)通路的持續(xù)激活，從而促使了腫瘤的發(fā)生［10］。

1.2.1 EGFR致瘤性突變導(dǎo)致運(yùn)輸異常正常生理?xiàng)l件下，EGFR與其配體結(jié)合后才會(huì)被激活，而當(dāng)EGFR過表達(dá)以及發(fā)生特殊的致瘤性突變時(shí)，其自身可通過二聚化被激活，同時(shí)這些突變體的生理功能也異于正常的EGFR［11］。腫瘤發(fā)生中EGFR的突變類型主要包括激酶結(jié)構(gòu)域缺失或隱藏。非小細(xì)胞肺癌研究顯示，一系列結(jié)構(gòu)異常的致瘤性EGFR突變體運(yùn)輸至Endocy recycling compartment（ERC），這些突變體與Src具有較強(qiáng)的親和力，Src是EGFR介導(dǎo)的癌癥發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵伴侶［12］。Src激酶可以與磷酸化的受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs；包括EGFR）相互作用，通過Erk/MAP激酶通路調(diào)節(jié)增殖；Src與EGFR兩個(gè)激酶通常在一起運(yùn)輸，因此在信號(hào)傳導(dǎo)上具有協(xié)同作用，同時(shí)二者共定位也促進(jìn)了EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活。在結(jié)腸癌、乳腺癌等一些癌癥中也發(fā)現(xiàn)Src有過表達(dá)或者活性增強(qiáng)的現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象常與EGFR高水平有關(guān)［6］。由此可見，EGFR突變后可能增強(qiáng)了與Src的相互作用，促進(jìn)了細(xì)胞增殖。正常條件下，EGFR的內(nèi)吞運(yùn)輸作用及泛素化降解途徑共同維持了EGFR信號(hào)活化的平衡，而非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的EGFR突變體與Cb1的相互作用受損，導(dǎo)致其泛素化降解障礙，使得信號(hào)通路處于持續(xù)激活狀態(tài)［13］。膠質(zhì)瘤中最常見的EGFR突變體為EGFRⅧ型，其細(xì)胞外區(qū)的267位氨基酸缺失，導(dǎo)致其不能與配體結(jié)合，但其可在Cb1介導(dǎo)的泛素化后下調(diào)［14］。

1.2.2 癌基因通過調(diào)節(jié)EGFR運(yùn)輸促使腫瘤發(fā)生多種癌基因可以通過影響EGFR運(yùn)輸發(fā)揮其致癌作用。癌基因鳥氨酸核苷酸交換因子（Vav2）主要是在對(duì)生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的反應(yīng)中調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、能動(dòng)性、蔓延及擴(kuò)散，可以延緩EGFR內(nèi)化、降解，并增強(qiáng)EGFR、ERK和Akt磷酸化［3］。另一個(gè)癌基因即活化的ACK1，是一個(gè)非酪氨酸激酶，其可以從Cdc42和EGFR等整合信號(hào)。ACK1可通過Arp2/3調(diào)節(jié)蛋白磷酸化和微絲結(jié)合蛋白皮層蛋白，促使EGFR降解。研究認(rèn)為，ACK1單一體細(xì)胞突變后不能與泛素化EGFR結(jié)合，繼而使EGFR穩(wěn)定在漿膜上，從而延長(zhǎng)EGF刺激后的有絲分裂信號(hào)，并使一些癌癥對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼產(chǎn)生抵抗作用［15］。

另一個(gè)通過對(duì)相關(guān)信號(hào)分子運(yùn)輸調(diào)節(jié)，促使腫瘤發(fā)生的例子是腫瘤抑制子PTEN（磷酸酶和張力蛋白同族體）和軟脂?；椎鞍淄弩w2（SPRY2）。SPRY2表達(dá)降低通過PTEN依賴的方式引起PI3K/AKT信號(hào)超活化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖以及前列腺癌入侵［16］。由此引起的負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致EGFR內(nèi)化作用增加，并通過PI3K活化誘導(dǎo)p38 MAPK表達(dá)，維持早期核內(nèi)體信號(hào)的穩(wěn)定，活化的p38促使了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的EGFR內(nèi)化以及降解逃逸，使早期核內(nèi)體的信號(hào)得以穩(wěn)定維持［17］。

綜上所述，EGFR運(yùn)輸對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)具有雙向作用，這可能與EGFR與其下游效應(yīng)器之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。

2 EGFR靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 EGFR直接靶向藥物與放化療聯(lián)合治療研究認(rèn)為，當(dāng)X射線或者化療與低毒性EGFR靶向藥物聯(lián)合治療時(shí)可加強(qiáng)局部放射的致死效果并逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性［18］。針對(duì)EGFR的具有抗癌活性的藥物主要有單抗（如西妥昔單抗）和低分子量酪氨酸激酶抑制劑（TKIs，如吉非替尼），它們分別針對(duì)受體的胞外和胞內(nèi)區(qū)域［19］。已有研究表明，西妥昔單抗作為EGFR抗體被內(nèi)化后，可阻止EGFR被內(nèi)源性配體激活，導(dǎo)致EGFR整體表達(dá)下調(diào)，從而抑制EGFR信號(hào)通路的激活；而吉非替尼則是在細(xì)胞內(nèi)與EGFR結(jié)構(gòu)域中高度保守的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶活性，繼而阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)［20］。但針對(duì)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸及受體活性的EGFR直接抗腫瘤藥物治療的效果仍尚未明確，需要進(jìn)一步研究。

2.2 靶向EGFR運(yùn)輸及活化的藥物在腫瘤治療中的輔助效果EGFR運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)在腫瘤的進(jìn)展中起重要的作用，因此針對(duì)EGFR運(yùn)輸?shù)哪[瘤治療方法的效果往往與患者的預(yù)后有關(guān)。傳統(tǒng)的X射線和化學(xué)治療均會(huì)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，從而導(dǎo)致對(duì)放射線敏感及含半胱氨酸的蛋白酪氨酸磷酸酶失活，細(xì)胞激酶和磷酸酶活性間的平衡被打破，EGFR磷酸化并以配體非依賴的方式激活受體激酶，同時(shí)EGFR也可以通過對(duì)其自身活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基的修飾而直接活化，這種活化方式通常是伴隨著受體的內(nèi)化以及內(nèi)吞作用產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)，但是否依賴于p38或Src、網(wǎng)格蛋白和AP2適配器尚不明確［21］。

有研究顯示，p38依賴的EGFR內(nèi)化缺陷有效地減少了化療引起的細(xì)胞死亡，EGFR介導(dǎo)的持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)可能來源于漿膜［22］，因此配體非依賴的EGFR內(nèi)化將增強(qiáng)化療藥物如順鉑的細(xì)胞毒性。但是，另有研究顯示，減少p38依賴的EGFR內(nèi)化和EGFR依賴的PKB/Akt活化會(huì)導(dǎo)致順鉑抵抗［23］。EGFR的內(nèi)化在腫瘤放化療中的生物效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

2.3 放化療后EGFR的非典型運(yùn)輸電離輻射治療后，EGFR被認(rèn)為是直接進(jìn)入了細(xì)胞核，并促進(jìn)了DNA-PK依賴的非同源末端連接雙鏈斷裂的DNA的修復(fù)，但這種易位的機(jī)制尚存爭(zhēng)議。假設(shè)的分子機(jī)制有：（1）PIKfyve（蛋白激酶B，PKB的一個(gè)底物）參與了核轉(zhuǎn)運(yùn)。在PIKfyve功能受損的人膀胱癌細(xì)胞中，配體刺激后EGFR不能正常運(yùn)輸至核［24］。（2）外被蛋白1（COP1）復(fù)合體介導(dǎo)了從高爾基體到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。COP1的缺失抑制了EGF刺激的EGFR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核［25］。（3）EGF刺激EGFR逆轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體及部分核易位。該機(jī)制依賴于SNARE蛋白突觸融合蛋白6介導(dǎo)的膜融合以及動(dòng)力蛋白［26］。（4）EGF刺激EGFR的核易位被Sec61β缺失所抑制，Sec61易位子、Sec61β參與了EGFR從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位至細(xì)胞核的過程，但Sec61β是否也參與了配體非依賴刺激的EGFR的核易位尚未明確［27］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)EGFR的膜提取表明，在核輸入之前EGFR必須穿過胞漿，EGFR的疏水區(qū)顯示有分子伴侶的參與，但EGFR逆向轉(zhuǎn)運(yùn)是如何逃脫蛋白酶體的降解的機(jī)制尚不清楚，可能與Sec61以及存在于核內(nèi)膜的EGFR有關(guān)［25］。

此外，有研究表明，EGFR可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下通過早期核內(nèi)體發(fā)現(xiàn)的信號(hào)平臺(tái)發(fā)揮對(duì)DNA的修復(fù)作用，但其對(duì)DNA修復(fù)的作用是直接還是間接仍待確定［28］。另外，同時(shí)行RTK抑制劑處理時(shí)，EGFR線粒體易位在化療引起的細(xì)胞死亡過程中產(chǎn)生抗凋亡作用，從而利于藥物抵抗的產(chǎn)生［29］。由此可見，EGFR運(yùn)輸異常參與了腫瘤對(duì)放化療的抵抗，對(duì)其機(jī)制的研究對(duì)腫瘤治療措施的發(fā)展顯得尤為重要。

3 展望

EGFR在腫瘤的治療中已成為一個(gè)新的靶點(diǎn)，其介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，目前已有許多研究將EGFR靶向藥物與傳統(tǒng)的放化療結(jié)合起來。多項(xiàng)研究表明EGFR信號(hào)參與了化學(xué)治療后細(xì)胞存活以及DNA修復(fù)的作用［30-31］，但對(duì)內(nèi)化作用以及EGFR內(nèi)吞后的運(yùn)輸在這些反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用仍然了解較少。對(duì)這一領(lǐng)域分子機(jī)制的研究將為控制EGFR運(yùn)輸、加強(qiáng)對(duì)已對(duì)常規(guī)放化療產(chǎn)生抵抗的腫瘤的治療效果提供基礎(chǔ)，相關(guān)治療策略在腫瘤治療中將有良好的發(fā)展前景。

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（2014-11-24收稿2015-01-05修回）

（本文編輯陸榮展）

Correlation study of endothelial growth factor receptor transportation with tumor treatment

CHEN Lu，TAN Chao△
The First Clinical Medical College，China Three Gorges University，Yichang 443002，China△

Abnormal endothelial growth factor receptor transportion was involved in the development of tumor so more and more researches focus it as a target of anti-tumor therapy.Based on the known mechanism in EGFR mis-localization this review summarized the latest research progress in the abnormality in signal of EGFR transportation and its role in tumori?genesis，anti-tumor drug and therapy that target to EGFR.It is aim to provide reference for the development of anti-tumor treatments which target EGFR and for the mechanism in resistance of anti-tumor.

receptor，epidermal growth factor；signal transduction；oncogenes；antineoplastic protocols；review

R730.59

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.030

湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2014CFB307）

湖北宜昌，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（郵編443002）

陳路（1972），男，主治醫(yī)師，學(xué)士，主要從事病理、腫瘤研究

△通訊作者E-mail：yczxyytanchao@sina.com