王毅，張建寧

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)約占全部腦卒中的5%，其最常見的發(fā)病原因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，ICA）破裂，約占 75%～80%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，北美地區(qū)的年發(fā)病率已接近1/10 000，其在臨床上具有病死率高的特點(diǎn)，而幸存者的致殘率也接近50%。近年來，雖然關(guān)于SAH的發(fā)病機(jī)制和手術(shù)治療等方面的研究取得了較大的進(jìn)展，但有效的臨床干預(yù)措施仍然很少，預(yù)后較差，療效尚待提高。腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）被認(rèn)為是導(dǎo)致SAH后腦缺血、梗死等嚴(yán)重不良后果的最重要原因。盡管有研究發(fā)現(xiàn)一些血管活性物質(zhì)有可能影響顱內(nèi)動(dòng)脈管壁平滑肌的損傷，提示動(dòng)脈瘤的形成與破裂風(fēng)險(xiǎn)，但是并沒有為如何治療SAH和改善其預(yù)后提供有力的佐證。早期腦損傷（early brain injury，EBI）的概念描述了SAH后很短時(shí)間內(nèi)即可造成腦組織直接損傷，并出現(xiàn)顱內(nèi)壓（intracrani?al pressure，ICP）增高和腦血流量（cerebral blood flow，CBF）減少，導(dǎo)致嚴(yán)重腦缺血，甚至遲發(fā)性腦梗死（delayed cerebral ischemia，DCI）的發(fā)生，嚴(yán)重影響SAH患者的預(yù)后，已成為臨床治療和基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵時(shí)段[2]。本文擬就SAH后EBI的研究進(jìn)展綜述如下。

1 EBI概念

EBI主要指SAH后的72 h內(nèi)出現(xiàn)的整個(gè)腦組織直接損傷，涉及CVS出現(xiàn)之前，其路徑多樣、出現(xiàn)較早、預(yù)后復(fù)雜，在ICA破裂后的幾分鐘內(nèi)即啟動(dòng)體內(nèi)諸多病理生理因素，包括生理、生化、血管病變、炎癥反應(yīng)、離子穩(wěn)態(tài)改變、細(xì)胞死亡及其分子機(jī)制的改變等，有可能造成嚴(yán)重的ICP增高、CBF下降以及出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后直接侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）[3]。與 CVS 比較，理解 EBI的概念越來越受到臨床上的重視，許多研究包括藥物機(jī)制、轉(zhuǎn)基因研究、高壓氧作用等都試圖找到新的治療途徑。

2 機(jī)械性變化

ICA破裂早期最常出現(xiàn)的是由于ICP增高所致的顱內(nèi)循環(huán)障礙，屬于機(jī)械性變化。顱內(nèi)出血的刺激造成載瘤動(dòng)脈及其周圍血管痙攣收縮，而進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔的出血形成血腫，同時(shí)壓迫血管，這些血腫的厚度在臨床上以影像學(xué)Fisher分級(jí)描述，即進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔的出血越多，預(yù)后也越差。ICP伴隨平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）的升高可能會(huì)立即升高至200 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）以上，并在幾分鐘之內(nèi)達(dá)到峰值，這種反應(yīng)帶有一定自我保護(hù)性，阻止出血的進(jìn)一步增加，但對(duì)于腦動(dòng)脈和腦組織的壓迫卻在加重。在整個(gè)SAH過程中，蛛網(wǎng)膜下腔的血腫誘發(fā)了EBI和CVS，甚至造成了 DCI。

ICA破裂后即刻就導(dǎo)致ICP升高、腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）降低等一系列病理生理反應(yīng)，進(jìn)而造成短暫性腦供血異常，即無血流現(xiàn)象，CBF急劇下降。前兩者的異?？赡芘c腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）循環(huán)障礙和腦血管的功能障礙所造成的腦水腫有關(guān)，少數(shù)患者ICP峰值持續(xù)與再出血或進(jìn)展為腦積水有關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可繼發(fā)代謝障礙、炎癥反應(yīng)和腦缺血[4]。此種情形臨床上往往提示預(yù)后差，腦損傷可能不可逆，甚至出現(xiàn)腦疝、腦死亡，相應(yīng)的致病率和致殘率也增高。與此同時(shí)，ICP的持續(xù)高值促使CPP的持續(xù)低值，可能造成早期腦缺血、缺氧損傷[5]。

CBF自主調(diào)節(jié)功能是指在生理狀態(tài)下，當(dāng)血壓在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，CBF可通過改變小動(dòng)脈和微動(dòng)脈口徑來實(shí)現(xiàn)自主調(diào)節(jié)，進(jìn)而保證了大腦有穩(wěn)定、足量的血液供應(yīng)，維持腦組織正常代謝所需。在SAH病理生理狀態(tài)下，由于ICP升高、CPP降低，進(jìn)而導(dǎo)致CBF自主調(diào)節(jié)功能受損，特別是SAH后第一個(gè)72 h內(nèi)，使CBF對(duì)全身血壓（壓力調(diào)節(jié)）和二氧化碳分壓（化學(xué)調(diào)控）的改變調(diào)控不全。鑒于SAH后腦血管過度收縮，CBF下降，遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙（delay ischemic neurological deficit，DIND）的發(fā)生概率明顯上升，而CBF的降低同時(shí)有可能造成酸性的腦部微環(huán)境，加重DIND，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦死亡[6-7]。

SAH的一個(gè)重要并發(fā)癥是腦積水，據(jù)統(tǒng)計(jì)急性腦積水出現(xiàn)的概率約為20%～30%，目前機(jī)制尚不明確，其發(fā)生可能與CSF的循環(huán)通路出現(xiàn)梗阻、腦室內(nèi)積血和再發(fā)出血有關(guān)。對(duì)于出血量較大、CPP低的患者在SAH早期（出血后72 h內(nèi)）就有可能發(fā)展為腦積水，其病死率、致殘率和神經(jīng)功能缺損情況也相應(yīng)增加[8]。

3 離子穩(wěn)態(tài)失衡

SAH早期可引起腦細(xì)胞微環(huán)境中離子穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，主要包括鈣超載、鈉離子和鎂離子的升高與降低波動(dòng)等。這些離子穩(wěn)態(tài)的快速改變，引起并加劇了腦血管收縮的電生理紊亂和（或）蛋白的持續(xù)活化、表達(dá)，損傷了腦組織，加重了SAH后EBI。

皮質(zhì)傳播抑制（cortical spreading depression,CSD）被認(rèn)為是SAH后離子紊亂的直接后果，有可能是導(dǎo)致DCI的新機(jī)制。CSD的機(jī)制尚未明確，有研究表明，其發(fā)生有可能與蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)氧合血紅蛋白及溶血產(chǎn)物增多、腦組織NO減少、細(xì)胞膜外 K+升高、內(nèi)皮素-1（endotheiin-l,ET-1）濃度升高、谷氨酸受體活性增高有關(guān)，這些因素均有可能加重腦組織內(nèi)易損區(qū)域的損傷，繼而出現(xiàn)皮質(zhì)播散性腦缺血（cortical spreading ischemia，CSI）和 DIND[7,9]。

SAH后CVS的主要原因是腦損傷早期出現(xiàn)鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)，即“鈣超載”[10]?！扳}閘”打開，有大量 Ca2+迅速進(jìn)入腦神經(jīng)細(xì)胞、腦膠質(zhì)細(xì)胞、腦血管平滑肌細(xì)胞和顱內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞。鑒于游離Ca2+濃度在短時(shí)間內(nèi)異常升高，導(dǎo)致CVS、腦缺血的發(fā)生，造成腦組織腫脹，繼而ICP升高，與此同時(shí)ICP的升高又加重了腦缺血，形成惡性循環(huán)，從而更加重了腦組織的繼發(fā)性損傷?！扳}超載”的出現(xiàn)有可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的最后通路，因此，SAH早期應(yīng)用鈣離子拮抗劑（如尼莫地平）緩解CVS，保證腦組織能夠得到適當(dāng)?shù)难?，避免腦缺血導(dǎo)致的不可逆性損害是改善SAH患者預(yù)后的關(guān)鍵之一[11]。鎂離子作為鈣離子的天然拮抗劑，參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的調(diào)節(jié)。有研究顯示，約38%的SAH患者出現(xiàn)不同程度的血鎂降低，在SAH后48 h內(nèi)出現(xiàn)低鎂血癥可預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生，而早期提高鎂離子水平，也可以有效阻止EBI的發(fā)生[8,12]。此外，SAH早期出現(xiàn)低鈉血癥的機(jī)制尚有待明確，有報(bào)道提示可能與抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（anti-diuretic hormone，SIADH）相關(guān)。臨床上SAH患者中血鈉異常的發(fā)生率約在30%以上，多數(shù)低鈉血癥的患者會(huì)出現(xiàn)癥狀性CVS，從而加重腦水腫，造成腦缺血損傷[13]。

4 血腦屏障損傷及腦水腫

血腦屏障（BBB）是介于血液和腦組織之間的對(duì)物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的動(dòng)態(tài)界面，由腦內(nèi)連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板樣突起圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮是BBB的主要結(jié)構(gòu)。SAH早期諸多病理生理因素造成BBB破壞，致其通透性增加，導(dǎo)致腦水腫。這些因素包括由氧合血紅蛋白引起的氧化應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）上調(diào)、炎性因子所致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[14]。既往研究表明，MMP-9參與SAH早期BBB的損傷，微血管基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)被MMP-9破壞、降解，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號(hào)啟動(dòng)，BBB通透性隨之增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示這種損傷破壞在建模后6 h內(nèi)，48 h達(dá)到高峰[15]。而在BBB修復(fù)過程中外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量增加、功能增強(qiáng)，表明EPCs的動(dòng)員及向損傷區(qū)域的歸巢可能發(fā)揮重要的作用[16]。

腦水腫使ICP增高，ICP增高又可加重腦水腫，發(fā)展至一定程度，即可使腦組織發(fā)生功能與結(jié)構(gòu)上的損害。BBB的破壞可以直接導(dǎo)致腦水腫，SAH后出現(xiàn)的腦水腫分為血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫，在臨床患者和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)，兩者同時(shí)存在，加重臨床癥狀，嚴(yán)重的可致腦疝、腦死亡。經(jīng)相關(guān)研究證實(shí)，前者是BBB受損、破壞后的直接結(jié)果。由于出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周圍膠質(zhì)細(xì)胞凋亡等一系列病理生理變化，致使毛細(xì)血管通透性增加，水分滲出增多，積存于血管周圍及細(xì)胞間質(zhì)，形成腦水腫[17]。與此同時(shí)，由于一些蛋白物質(zhì)隨水分經(jīng)血管壁通透到細(xì)胞外液中，使細(xì)胞外液滲透壓升高，水分由血管壁滲出增多，致使腦水腫繼續(xù)發(fā)展。由此可見，BBB的結(jié)構(gòu)與功能損害是血管源性腦水腫出現(xiàn)的病理學(xué)基礎(chǔ)。而后者發(fā)生時(shí)BBB可不受影響，其與SAH后ICP變化有關(guān)，即ICP升高引起CBF降低，造成腦缺血、腦細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變、腦組織缺氧、細(xì)胞代謝和膜功能紊亂，出現(xiàn)Na+-K+、Ca2+-Mg2+等離子泵活性降低、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外離子交換障礙、腦水腫加重[3]。此外，水?dāng)z入過多、SIADH等因素也可加重腦水腫[18]。

5 分子水平改變

NO是調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)的重要物質(zhì)，NO/一氧化氮合酶（NOS）途徑在調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)方面發(fā)揮了重要作用[19]。NO可以擴(kuò)張腦血管、抑制血小板聚集以及白細(xì)胞（WBC）對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，繼而調(diào)控CBF。NO還能夠調(diào)節(jié)血管中膜平滑肌的增殖與凋亡，參與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，調(diào)控血管重塑[12]。SAH早期，NO的病理改變影響CVS、腦缺血及DIND的發(fā)生。NO水平降低，CBF下降，腦血管收縮，血小板聚集及中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)膜上。NO本身是自由基和過氧基的一種形式（強(qiáng)自由基），可以與超氧化物反應(yīng)，產(chǎn)生的過氧化亞硝酸鹽能夠破壞細(xì)胞膜，損傷線粒體、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞等，從而激活細(xì)胞的死亡通路，加重SAH后EBI。另一方面，NO 可在 SAH 后調(diào)節(jié)失控的 Na+、K+、Ca2+離子通道，誘發(fā)軸突的變性。

免疫炎癥反應(yīng)在SAH后EBI和CVS中起到了重要的作用，屬于損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pat?tern,DAMP），并呈級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。CNS具有一定的免疫特異性，腦組織受到BBB的保護(hù)。而在SAH早期，由于BBB損傷、破壞，HGB裂解產(chǎn)物作為抗原，可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放和免疫分子上調(diào)。抑制常見的炎癥趨化因子（如VCAM-1、ICAM-1、選擇素等），能夠阻止淋巴細(xì)胞遷移，從而減輕CVS和免疫性腦損傷[20]。有報(bào)道證實(shí)，腫瘤壞死因子（TNF）-α、補(bǔ)體系統(tǒng)、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-2、IL-6和IL-12等在SAH早期（48 h內(nèi)）顯著升高，誘導(dǎo)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，導(dǎo)致血管壁進(jìn)行性增厚、管腔狹窄，加重SAH后腦缺血，而抑制這些炎癥趨化因子能夠有效改善EBI[21-22]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞的浸潤可累及腦血管和腦實(shí)質(zhì)，有效地抑制其激活，可緩解SAH早期出現(xiàn)的微血管和腦實(shí)質(zhì)損傷。

ET-1是強(qiáng)效的縮血管因子，是在SAH早期出現(xiàn)炎癥、缺血時(shí)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞與白細(xì)胞（WBC）釋放的一種潛在的血管收縮劑。SAH后24～48 h內(nèi)ET-1水平增高，促使血管長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)收縮，抑制Na+-K+ATP酶的活性，并和血紅蛋白共同作用誘導(dǎo)CSI，加重SAH后EBI[2]。

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。在SAH急性期，腦組織缺血再灌注損傷啟動(dòng)OS，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的血腫可在短時(shí)間內(nèi)就滲透至皮質(zhì)深層，紅細(xì)胞（RBC）裂解產(chǎn)生大量血紅蛋白（hemoglobin，HGB），侵入鄰近腦組織導(dǎo)致HGB超負(fù)荷。OS通過促進(jìn)蛋白氧化、脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致BBB破壞和CVS，OS同時(shí)激活凋亡通路及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而加重了腦損傷[23-24]。

6 細(xì)胞死亡

SAH早期EBI是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，在機(jī)械性損傷、離子穩(wěn)態(tài)失衡、血管完整性破壞以及炎癥、氧化應(yīng)激等分子水平變化的綜合作用下，大量神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)死亡，形式上包括凋亡、壞死和自噬。

SAH早期（數(shù)分鐘至24 h），凋亡可出現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、人腦皮質(zhì)海馬神經(jīng)元、動(dòng)物神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[25-26]，其機(jī)制涉及多條經(jīng)典細(xì)胞凋亡通路。神經(jīng)細(xì)胞凋亡是明確神經(jīng)血管損傷的重要組織細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)判定指標(biāo)，對(duì)EBI的研究具有重要的意義。自噬是細(xì)胞死亡的另一種形式，具有自我保護(hù)功能，能夠清除異常的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)病原體，能夠參與維護(hù)腦細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，但是過度的自噬會(huì)造成腦細(xì)胞的大量死亡，引起嚴(yán)重不良后果[27-28]。

綜上可見，SAH后EBI是導(dǎo)致患者預(yù)后差的重要原因之一，目前關(guān)于SAH后EBI的研究處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型階段，尚未能向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，相信隨著EBI發(fā)病機(jī)制研究的深入，必將為SAH的臨床救治提供新的途徑。

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