周士源

·論著·

肝功能異常的血液病患者行微移植的臨床觀察

周士源

目的 探索肝功能異常的惡性血液病患者進(jìn)行微移植的安全性，以及肝功能異常對(duì)微移植療效可能的影響。方法 入組患者共28例，微移植前肝功能異常者12例，對(duì)照組16例。所有病例均依據(jù)其原發(fā)病進(jìn)行相應(yīng)方案的預(yù)處理，接受親緣HLA 5/10相合微移植。治療中監(jiān)測(cè)肝功能異常發(fā)生情況、造血恢復(fù)情況及原發(fā)病緩解情況。結(jié)果 微移植前肝功能異常者在后續(xù)治療中更傾向于發(fā)生肝功能異常，且總體肝功能異常持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)。微移植前肝功能異常者中性粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)的時(shí)間較對(duì)照無(wú)顯著差異。微移植前原發(fā)病未完全緩解是治療后未獲完全緩解的危險(xiǎn)因素（OR=22.500, 95％CI.[2.031～249.239], P=0.011）。結(jié)論 微移植前肝功能異常在后續(xù)治療中更易發(fā)生肝功能異常，但不影響微移植過(guò)程中造血的恢復(fù)，也不是原發(fā)病未緩解的危險(xiǎn)因素。

肝功能異常；惡性血液??；微移植；臨床觀察

造血干細(xì)胞微移植是近年來(lái)報(bào)道的對(duì)惡性血液病具有一定療效的治療方法[1]。該療法主要是采用非清髓性的預(yù)處理方案對(duì)受者進(jìn)行預(yù)處理以盡可能的殺滅白血病和腫瘤細(xì)胞，隨后輸注HLA相合、半相合甚至是不相合的供者動(dòng)員后的外周造血細(xì)胞，以形成供者微量嵌合、誘導(dǎo)移植物抗白血病/腫瘤效應(yīng)（GVL/T）和/或受者抗白血病/腫瘤效應(yīng)（RVL/T）[2]。

肝功能異常是惡性血液病患者常見(jiàn)的合并癥，嚴(yán)重的肝功能異常可導(dǎo)致凝血功能異常、消化道出血、肝性腦病等危及生命的并發(fā)癥。本研究對(duì)合并肝功能異常的惡性血液病患者行微移植治療進(jìn)行臨床觀察。

1 資料和方法

1.1 病例及治療策略

入組病例共28例。所有病例均依據(jù)其原發(fā)病進(jìn)行相應(yīng)方案的預(yù)處理，接受親緣HLA 5/10相合微移植。在預(yù)處理結(jié)束后的24～72小時(shí)內(nèi)回輸動(dòng)員的供者外周血造血干細(xì)胞。預(yù)處理過(guò)程中予以還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷預(yù)防藥物性肝損害，治療過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常者按藥物性肝損害予以保肝處理，出現(xiàn)膽紅素升高者加用熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿治療。

1.2 臨床定義

肝功能異常定義為：ALT＞40 U/L、AST＞35 U/L、TBIL＞22.00 μmol/L、DBIL＞10.20 μmol/L，以上各臨界值均為我院實(shí)驗(yàn)室參考范圍高限，其中任意一項(xiàng)超過(guò)臨界值即判定為發(fā)生肝功能異常。急性白血病完全緩解（CR）定義為結(jié)束隨訪時(shí)骨髓檢查原粒/原淋細(xì)胞≤5％，骨髓增生異常綜合征的患者同時(shí)要求所有細(xì)胞系成熟正常[3]，否則為未獲完全緩解。

1.3 數(shù)據(jù)分析

使用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。分類變量采用χ2檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)。因素分析采用logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

28例患者中12例為微移植前肝功能異常組（觀察組），16例在微移植前未發(fā)生肝功能異常（對(duì)照組）。微移植治療前未獲完全緩解共9例，治療結(jié)束后共6例未獲完全緩解，死亡0例?；€分析提示，納入統(tǒng)計(jì)的觀察組與對(duì)照組在年齡、年齡、原發(fā)病、微移植前化療療程、原發(fā)病緩解狀態(tài)、供受者性別、血型相合情況、微移植均次回輸單個(gè)細(xì)胞（MNC）劑量、CD34+細(xì)胞劑量等特征上無(wú)顯著差異。

2.2 微移植前后肝功能異常的情況

觀察組在后續(xù)治療中更傾向于發(fā)生肝功能異常，觀察組與對(duì)照組發(fā)生肝功能異常的情況見(jiàn)表1。

2.3 微移植期間中性粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)情況

微移植前肝功能異常不影響微移植期間中性粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)。觀察組與對(duì)照組在各療程中粒細(xì)胞和血小板恢復(fù)的時(shí)間無(wú)顯著差異。第1、2、3療程中，觀察組粒細(xì)胞恢復(fù)的中位時(shí)間分別為14、14.5、13天，對(duì)照組為11.5、13、12天；血小板恢復(fù)的中位時(shí)間為14、14.5、15天，對(duì)照組為13.5、13、14天。以上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 微移植前肝功能異常組在第二、三療程微移植中肝功能異常及其持續(xù)時(shí)間

表2 原發(fā)病未獲完全緩解的危險(xiǎn)因素

2.4 微移植后疾病緩解情況

第一療程微移植前肝功能異常不是微移植后原發(fā)病未獲完全緩解的危險(xiǎn)因素。將年齡、性別、微移植前化療療程、微移植前原發(fā)病緩解狀態(tài)、供受者性別、供受者血型、HBcAb情況、微移植均療程阿糖胞苷劑量、均次回輸MNC劑量、CD34+細(xì)胞劑量及第一療程微移植前肝功能異常分別納入，分析原發(fā)病未獲完全緩解的危險(xiǎn)因素（表2）。結(jié)果提示只有微移植前原發(fā)病未完全緩解是其危險(xiǎn)因素，而第一療程微移植前肝功能異常不是微移植后疾病未緩解的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究結(jié)果提示，觀察組在微移植治療過(guò)程中更傾向于發(fā)生肝功能異常，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。第一療程前肝功能異常是后續(xù)治療中發(fā)生肝功能異常的危險(xiǎn)因素。但肝功能異常并不影響微移植期間粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)。

觀察組在微移植治療期間更易發(fā)生肝功能異常，且觀察組肝功能異常的持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)。有研究指出，合并HBV感染者在化療后發(fā)生肝功能異常的幾率高于對(duì)照[4]。故慢性乙型肝炎的患者進(jìn)行微移植治療應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

在微移植后造血恢復(fù)方面，觀察組并未顯示出明顯的血象恢復(fù)延遲。既往報(bào)道也曾指出合并HBV感染的惡性血液病患者化療后雖肝功能異常幾率明顯升高，但白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間與對(duì)照組無(wú)明顯差異[4]。因素分析表明，微移植前肝功能異常不是微移植治療后原發(fā)病未獲緩解的危險(xiǎn)因素，而治療前原發(fā)病未緩解則是其危險(xiǎn)因素。這提示移植前肝功能異常并不影響微移植治療的療效。

綜上所述，惡性血液病患者合并肝功能異常不是進(jìn)行微移植治療的禁忌證。雖然該組患者在后續(xù)治療期間發(fā)生肝功能異常的幾率升高，但經(jīng)積極治療肝功能多可恢復(fù)。同時(shí)，肝功能異常不影響微移植過(guò)程中造血的恢復(fù)，也不影響微移植的療效。

[1]Guo M，Hu KX，Yu CL，et al.Infusion of HLA-mismatched peripheral blood stem cells improves the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia in elderly patients[J].Blood，2011（117）：936-941.

[2]艾輝勝，孫琪云.《微移植治療完全緩解期中青年急性髓細(xì)胞白血病的長(zhǎng)期隨訪》解讀[J].臨床血液學(xué)雜志，2015（3）：367-369.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2014年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2014（35）：1042-1048.

[4]朱衛(wèi)國(guó).乙型肝炎病毒對(duì)白血病化療的影響[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2004（3）：179.

Clinical Observation of Microtransplantation Treatment for Hematologic Malignancies With Abnormal Liver Function

ZHOU Shiyuan, Department of Hematology, the First Hospital Affliated to Soochow University, Suzhou 215006, China

Objective To explore the security of microtransplantation treatment for hematologic malignancies with abnormalities of liver function and the impact of hepatic dysfunction to effcacy of microtransplantation.Methods A group of 28 patients were enrolled in this study, 12 patients were with abnormal liver function and 16 patients were as control group. They received pretreatment according to their malignancies respectively. The mobilized stem cells of HLA 5/10 matched donors were transfused to the patients within 24 to 72 hours after the pretreatment. The liver function, hematopoietic reconstitution and the remission of the malignancies were monitored during the treatment. Results More events of abnormalities of liver function were observed during the microtransplant treatment in patients with abnormal liver function before microtransplantation compared with the controls. And these patients were found to suffer from longer period of liver dysfunction than the controls. However, the neutrophils and platelets reconstitution were found no signifcant difference in the two groups. Risk analysis indicated that the only risk factor for no complete remission after microtransplantation was not achieving complete remission before microtransplantation （OR=22.500, 95％CI. [2.031～249.239], P=0.011）. Conclusion Abnormalities of liver function during microtransplantation tend to occur more in patients with abnormal liver function pre-microtransplantation, but the hematopoiesis is not impacted. Abnormality of liver function is not the risk factor of no complete remission of the primary malignancies.

Liver dysfunction, Hematologic malignancy, Microtransplantation, Clinical observation

R552

A

1674-9308（2015）30-0064-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.30.046

215006蘇州，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科