林育紅，車向前，馬菲菲

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸與變態(tài)反應疾病診治中心，遼寧沈陽 110016

藥物熱是因使用藥物而引起并隨著藥物的停用而終止的發(fā)熱反應，是藥物的不良反應之一，占所有住院患者藥物不良反應的0.01% ～5.00%［1］。國外文獻表明［2］，至少81種不同的藥物會引起發(fā)熱。常見的藥物分為4種，包括抗生素、抗驚厥藥、抗心律失常藥及其他心臟病用藥［3］、中藥注射劑等。其中，以抗生素所致的藥物熱為最常見?，F(xiàn)收集2010年1月至2013年12月沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸與變態(tài)反應疾病診治中心收治的符合藥物熱診斷標準的32例患者臨床資料，對其臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 對2010年1月至2013年12月在我科住院期間靜脈應用抗生素后出現(xiàn)藥物熱的32例患者的臨床資料進行回顧性分析，其中男性14例，女性18例，年齡22～82歲。

1.2 方法與內(nèi)容 (1)原發(fā)病;(2)靜脈應用抗生素與發(fā)熱的因果關系及其評價［4］:①用藥與發(fā)熱的時間關系;②發(fā)熱情況:包括熱型、最高體溫及伴隨癥狀等;③發(fā)熱時的實驗室檢查結果;④停藥后發(fā)熱是否減輕或消失;⑤發(fā)熱是否可用原發(fā)病、并發(fā)癥或其他因素來解釋。

1.3 診斷標準 (1)原有發(fā)熱者應用抗生素后體溫下降，繼續(xù)用藥體溫再次升高;(2)原有發(fā)熱者應用抗生素后感染癥狀及一般情況好轉，但體溫反較用藥前更高，不能用原有的感染來解釋;(3)非發(fā)熱患者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱，不能用原發(fā)感染來解釋;(4)有上述任何一項，停用可疑藥物后體溫逐漸下降者;(5)經(jīng)體格檢查、生化及微生物學檢查無其他發(fā)熱原因可循;(6)無其他可導致發(fā)熱的基礎疾病;(7)體溫正常后至少72 h未再出現(xiàn)發(fā)熱;(8)排除其他引起發(fā)熱的原因［5］。

2 結果

2.1 原發(fā)病及用藥情況 32例患者中，支氣管擴張合并感染18例，重癥社區(qū)獲得性肺炎5例，肺膿腫5例，院內(nèi)獲得性肺炎4例。藥物:哌拉西林鈉他唑巴坦鈉13例，替考拉寧10例，頭孢哌酮舒巴坦4例，頭孢吡肟3例，亞胺培南西司他丁2例。

2.2 臨床表現(xiàn) 原有發(fā)熱者用藥后體溫較前更高者8例(25.0%)，原有發(fā)熱，經(jīng)過治療體溫曾一度降至正常后再次出現(xiàn)發(fā)熱者16例(50.0%)，原無發(fā)熱者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱者8例(25.0%)。發(fā)熱均在用藥7～10 d后出現(xiàn)。熱型多因應用解熱鎮(zhèn)痛藥的干擾而不固定，其中低熱9例(28.1%)，中等程度發(fā)熱16例(50.0%)，高熱7例(21.9%)，體溫最高可達40.2℃。

2.3 輔助檢查 白細胞增高者8例(25%)，白細胞正常者14例(43.7%)，白細胞下降者10例(31.3%);嗜酸性粒細胞增高者12例(37.5%);肝功能異常者14例(43.8%);乳酸脫氫酶增高者10例(31.3%)。C反應蛋白正常者22例(68.7%)，輕度升高者10例(31.3%)。均未出現(xiàn)皮疹。

2.4 處理措施 初步確診藥物熱者，停用可疑抗生素，密切觀察體溫變化，適量補液促進藥物代謝，出現(xiàn)肝功能異常者給予保肝治療。停藥1 d體溫正常者20例(62.5%)，停藥2～3 d體溫正常者7例(21.9%)，停藥5～7 d體溫正常者5例(15.6%)。

3 討論

絕大多數(shù)抗生素可致藥物熱，尤其是β內(nèi)酰胺類［6］。藥物熱可呈現(xiàn)稽留熱、弛張熱、間歇熱及不規(guī)則熱，其中以不規(guī)則熱為最多見。解熱鎮(zhèn)痛藥的使用及物理降溫的干預會干擾發(fā)熱的自然過程［7］，中等程度的發(fā)熱最為常見［8］。本研究中約50%為中等程度的發(fā)熱。約74%的藥物熱多在用藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)，在部分患者，可延遲到數(shù)月之后［7］。藥物熱很少出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀，患者的一般情況尚好，與熱度不成比例。但可出現(xiàn)相對緩脈，需注意排除竇房結功能異常及某些影響心率的藥物干擾［8］。

某些實驗室檢查結果異?？赡軐λ幬餆岬脑\斷有提示作用，因其變異性很大，必須結合臨床表現(xiàn)及用藥史?；灲Y果正常并不能排除藥物熱的診斷。實驗室檢查的異常包括白細胞增高伴或不伴核左移，嗜酸性粒細胞增加，血沉輕度增快，肝臟轉氨酶輕度增高，但不超過正常值上限的2倍，乳酸脫氫酶增高。本研究中大部分患者均符合上述特點。

藥物熱的診斷困難，必須在詳細復習病史、用藥史、必要的實驗室檢查及影像學檢查之后謹慎作出診斷，停藥后退熱是診斷的關鍵。本研究中84.4%的患者在停藥后1～3 d體溫恢復正常，但15.6%的患者需停藥5～7 d體溫才能恢復正常，尤其是用藥時間久的患者，這可能與藥物在體內(nèi)代謝需要一定的時間及變態(tài)反應有關。在停用抗生素后需密切觀察體溫、原有感染癥狀及體征的變化，同時定期復查血常規(guī)、C反應蛋白。如果體溫逐漸下降，發(fā)熱時間逐漸縮短，血白細胞、中性粒細胞比例及C反應蛋白無明顯增高，就不能輕易否定藥物熱的診斷。

當有感染征象存在時，藥物熱的診斷更加困難。因為無論是原有發(fā)熱的患者體溫持續(xù)不降，還是在治療的過程中出現(xiàn)發(fā)熱，都會誤導臨床醫(yī)師認為是其治療失敗。因此，極有可能頻繁地更換抗菌藥物，導致抗感染藥物的過度使用，增加不良反應發(fā)生的風險及誘導細菌耐藥的產(chǎn)生［7］。有報道稱，約1.3%不明原因的發(fā)熱可能是藥物熱所引起的［9-10］。因此，對于不明原因的發(fā)熱應考慮藥物熱的可能［7］;尤其當其他感染指標好轉而仍然持續(xù)發(fā)熱時，更需提高警惕。下述幾點可能提示藥物熱的診斷:(1)抗生素的治療不能使體溫降至正常;(2)發(fā)熱與C反應蛋白之間無相關性;(3)除發(fā)熱癥狀外，原有感染癥狀好轉，輔助檢查未發(fā)現(xiàn)其他部位感染的征象;(4)細菌培養(yǎng)結果陰性;(5)患者一般狀況良好，心率增快與發(fā)熱間不匹配，即呈現(xiàn)相對緩脈。

藥物熱的治療關鍵是停用所有可疑的藥物，在仍需要繼續(xù)治療的情況下，盡可能選擇化學成分不同的其他藥物作為替代治療［11］。但某些情況下可能無替代藥物，尤其是針對高度耐藥菌株治療的藥物，可能需要應用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥，同時在心功能狀態(tài)允許的情況下，適量補液，促進藥物的代謝及排出。

藥物熱的診斷費時費力。用藥時間越長，誘發(fā)藥物熱的可能性越大。因此，臨床醫(yī)師要時刻注意藥物熱的可能，嚴格掌握用藥指征。須待感染性疾病病情好轉后，及時停用抗生素。應避免不恰當?shù)目咕幹委熕碌牟涣挤磻白≡簳r間的延長［12］。

［1］Classen DC，Pestotnik SL，Evans RS，et al.Adverse drug events in hospitalized patients:excess length of stay，extra costs and attributable mortality［J］.JAMA，1997，277(4):301-306.

［2］Patel RA，Gallagher JC.Drug fever［J］.Pharmacotherapy，2010，30(1):57-69.

［3］Tisdale J，Miller D.Drug induced disease:prevention，detection，management［M］.Bethesda(MD):American Society of Health System Pharmacists，2010:40-48.

［4］曹仕鵬，翟安，傅滿姣.INH、RFP致藥物熱32例臨床分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2014，7(8):23-24.

［5］Lipsky BA，Hirschmann JV.Drug fever［J］.JAMA，1981，245(8):851-854.

［6］Cunha BA.Antibiotic side effect［J］.Med Clin North Am，2001，85(1):149-185.

［7］Mackowiak PA，LeMaistre CF.Drug fever:a critical appraisal of conventional concepts.An analysis of 51 episodes in two Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature［J］.Ann Intern Med，1987，106(5):728-733.

［8］Johnson DH，Cunha BA.Drug fever［J］.Infect Dis Clin North Am，1996，10(1):85-91.

［9］Colpan A，Onguru P，Erbay A，et al.Fever of unknown origin:analysis of 71 consecutive cases［J］.Am J Med Sci，2007，334(2):92-96.

［10］Zenone T.Fever of unknown origin in adults:evaluation of 144 cases in a non-university hospital［J］.Scand J Infect Dis，2006，38(8):632-638.

［11］Kumar KL，Reuler JB.Drug fever［J］.West J Med，1986，144(6):753-755.

［12］Roush MK，Nelson KM.Understanding drug-induced febrile reactions［J］.Am Pharm，1993，NS33(10):39-42.