基金項(xiàng)目：

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(編號(hào)：NCET-11-0538)

作者單位

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院放射科，廣州 510120

通訊作者：

沈君，E-mail：shenjun@mail.sysu. edu.cn

收稿日期：2015-06-16

接受日期：2015-06-30

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.08.001

沈君. 積極開展定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像研究. 磁共振成像, 2015, 6(8): 561-565.

[摘要] 基于快速T1加權(quán)成像動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是一種無創(chuàng)地評(píng)價(jià)組織和病變微循環(huán)特性的一種功能性成像方法，可對(duì)組織的血流灌注及微血管滲透性的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行定性、半定量和定量分析。定量DCE-MRI因計(jì)算時(shí)納入動(dòng)脈輸入函數(shù)及組織中對(duì)比劑濃度因素，較定性及半定量指標(biāo)反映血流灌注及微血管滲透性更為準(zhǔn)確，且可避免定性及半定量分析結(jié)果受掃描技術(shù)影響而出現(xiàn)的研究者間的差異，不僅有利于提高對(duì)腫瘤的早期診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性，還可有助于開展臨床多中心隨機(jī)對(duì)照研究，獲得關(guān)于疾病診斷及治療方面的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。目前DCE-MRI尚存在掃描技術(shù)是否規(guī)范，數(shù)據(jù)分析是否運(yùn)動(dòng)矯正、是否根據(jù)感興趣組織器官或疾病特點(diǎn)，恰當(dāng)選用相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)模型的問題。采用先進(jìn)的定量DCE-MRI的專用分析軟件能為數(shù)據(jù)分析提供規(guī)范化平臺(tái)，進(jìn)一步推動(dòng)和拓展定量DCE-MRI的臨床研究。

An expectable wave of clinical studies using quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging

SHEN Jun *

Department of Radiology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University. Guangzhou 510120, China

*Correspondence to: Shen J, E-mail: shenjun@mail.sysu.edu.cn

Received 16 Jun 2015, Accepted 30 Jun 2015

Abstract Quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging (dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI) using fast T1-weighted imaging is considered as a functional tool to non-invasively assess the microcirculation features of normal or diseased tissues. It can be used to assess tissue perfusion and microvessel permeability by means of qualitative, semi-quantitative and quantitative method. With inclusion of arterial input function and tissue concentration of contrast agents used, quantitative DCE-MRI is superior to either qualitative or semi-quantitative method with respect to accurate evaluation of tissue perfusion and microvessel permeability; and can avoid inconsistent analysis results between different researchers caused by individual scanning protocols used. Thus quantitative DCE-MRI is not only favorable to achieve an early diagnosis and improve accuracy of the differential diagnosis of various disease entities, but also helpful for implementation of a multicenter randomized control clinical trials to obtain evidence medicine data. To date, some obstacles are still present in DCE-MRI, such as the standardization of scanning protocols and data computation, particularly the application of appropriate hemodynamic models. Advanced software specialized designed for quantitative DCE-MRI can provide a standard and convenient platform for data analysis. With the help of such favorable platform, the progress of clinical application of DCE-MRI would be promoted and its application field would be extended.

Key words Magnetic resonance imaging; Dynamic contrast-enhancement; Quantitative analysis

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)是在靜脈注射釓類順磁性對(duì)比劑后，利用快速T1加權(quán)成像序列對(duì)感興趣部位進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描，獲得感興趣區(qū)域所有像素點(diǎn)的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，運(yùn)用假定的藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線進(jìn)行分析，計(jì)算出感興趣區(qū)組織或病變的組織灌注或微循環(huán)滲透性的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。DCE-MRI作為一種無創(chuàng)地評(píng)價(jià)組織和病變微循環(huán)特性的功能性成像方法，得到臨床普遍的重視及認(rèn)可 [1]，已廣泛用于多種器官如乳腺、前列腺、甲狀腺、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等實(shí)體腫瘤的早期診斷、良惡性鑒別診斷 [2-10]、腫瘤抗血管生成或放化療后反應(yīng)的評(píng)價(jià)、以及腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后反應(yīng)的鑒別診斷 [11-14]，近年來也逐漸用于一些慢性持續(xù)性炎癥，如非特異性腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)與生物制劑治療后反應(yīng)的早期評(píng)價(jià) [15-17]。

相對(duì)于常規(guī)MRI提供的關(guān)于組織形態(tài)學(xué)信息外，DCE-MRI可對(duì)組織的血流灌注及微血管滲透性的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行定性、半定量和定量分析。由于良惡性腫瘤、活動(dòng)性及非活動(dòng)性炎癥的微血管在形態(tài)、密度及功能上存在一定的差異，因此DCE-MRI提供的血流動(dòng)力學(xué)信息通過直接反映病變組織在血管生成方面的特征，從而從組織學(xué)角度幫助判斷病變性質(zhì)。DCE-MRI定性分析是觀察感興趣組織或病變的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，根據(jù)曲線的形態(tài)判斷對(duì)比劑進(jìn)入感興趣組織和病變的流入速度及廓清時(shí)間，間接幫助判斷病變性質(zhì)。而半定量分析不采用任何藥代動(dòng)力學(xué)模型，依據(jù)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線計(jì)算出感興趣組織或病變的半定量參數(shù)，如起始強(qiáng)化時(shí)間、動(dòng)態(tài)強(qiáng)化曲線的平均和初始上升斜率、最大強(qiáng)化率、達(dá)峰時(shí)間、曲線最大上升斜率等。定量分析則通過獲得動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)，運(yùn)用不同的血流動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算出反映組織灌出及微血管通透性參數(shù)的絕對(duì)值，如容積轉(zhuǎn)移常數(shù)K trans(volume transfer constant，ml -1)、組織間隙-血漿速率常數(shù)K ep(interstitium-to-plasma rate constant，ml -1)、細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)V e(fractional extracellular space volume，ml/100 ml)、血漿容積分?jǐn)?shù)V p(fractional plasma volume，ml/100 ml)。定量參數(shù)K trans、K ep、V e、V p，因計(jì)算時(shí)納入AIF及組織中對(duì)比劑濃度因素，較定性及半定量指標(biāo)反映血流灌注及微血管滲透性更為準(zhǔn)確，且可避免定性及半定量分析結(jié)果受掃描技術(shù)影響而出現(xiàn)的研究者間的差異。定量DCE-MRI不僅有利于提高對(duì)腫瘤的早期診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性 [18]，更為重要的是，還可利用定量DCE-MRI聯(lián)合多個(gè)中心針對(duì)某種疾病開展大樣本的臨床多中心隨機(jī)對(duì)照研究，獲得關(guān)于疾病診斷及治療方面的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

盡管DCE-MRI的臨床應(yīng)用價(jià)值高，但目前在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用還存在一些問題：①DCE-MRI掃描技術(shù)是否規(guī)范，如DCE-MRI掃描前是否進(jìn)行多b值掃描，獲得血流的T1-mapping；是否已預(yù)知注射的釓類對(duì)比劑的T1弛豫特性；單個(gè)動(dòng)態(tài)掃描的時(shí)間分辨率是否足夠高；連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描持續(xù)時(shí)間是否足夠。②由于DCE-MRI掃描時(shí)間較長(zhǎng)，在計(jì)算各定量參數(shù)之前，數(shù)據(jù)是否進(jìn)行運(yùn)動(dòng)矯正，配準(zhǔn)每個(gè)像素點(diǎn)的位置，以保證計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性，尤其對(duì)于肺部、肝臟、腎臟等受呼吸運(yùn)動(dòng)影響較大的區(qū)域。③DCE-MRI數(shù)據(jù)分析中，是否根據(jù)感興趣組織器官或疾病特點(diǎn)，恰當(dāng)選用相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行分析。在這些問題中，最為關(guān)鍵的是恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型選擇和計(jì)算前的運(yùn)動(dòng)矯正。由于DCE-MRI數(shù)據(jù)計(jì)算量大，數(shù)據(jù)分析需要借助各種專用軟件來完成，目前采用的普遍是MRI設(shè)備自帶的軟件，這些軟件一般僅能完成DCE-MRI的定性及半定量分析，難以進(jìn)行深入的定量分析。目前GE公司的科學(xué)家們針對(duì)定量DCE-MRI的工程技術(shù)難題，推出了用于定量DCE-MRI的專用軟件Omni-Kinetics (OK)，該軟件集合了運(yùn)動(dòng)矯正功能并預(yù)置了多種計(jì)算模型，為DCE-MRI的數(shù)據(jù)分析提供了極大的便利，也為進(jìn)行單中心甚至多中心聯(lián)合開展DCE-MRI的臨床研究提供了一個(gè)平臺(tái)。

目前DCE-MRI所使用的最廣泛的模型是20年前提出的Tofts模型 [19-20]，在此之前還有Patlak模型 [21]。Patlak模型由Patlak等人于1983年提出并沿用至今，該模型只有K trans和V p兩個(gè)定量參數(shù)。Patlak為線性模型，理論上在圖像質(zhì)量不是很好的情況下比其它的非線性模型擁有更加穩(wěn)定的結(jié)果。Patlak模型由于在公式的推導(dǎo)中采用血液只從血管向細(xì)胞外液間隙流動(dòng)，而沒有回流的假設(shè)，這種假設(shè)只有在血液的首過(第一次血液循環(huán))情況下才能成立，因此，只需要使用首過數(shù)據(jù)即可計(jì)算，如果輸入過長(zhǎng)時(shí)間的數(shù)據(jù)將會(huì)造成計(jì)算不準(zhǔn)確 [22]。Tofts模型是目前應(yīng)用最廣泛的模型，分為單室模型和雙室模型兩種。單室Tofts模型中只有容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)K trans和V e兩個(gè)參數(shù)，和Patlak模型一樣，單室Tofts模型適用于病灶中微血管密度很低的情況，如腦卒中血腦屏障破壞和多發(fā)性硬化。而雙室Tofts模型，除了K trans、K ep外，增加了參數(shù)V p，并由公式計(jì)算出V e＝K trans/K ep。腫瘤具有具有新生血管能力，由于微血管豐富適用于使用雙室模型。Tofts雙室模型由于加入了K ep，因此要求掃描的時(shí)間必須持續(xù)到對(duì)比劑在腫瘤內(nèi)血管內(nèi)外流動(dòng)平衡為止，因此與Patlak模型相比，Tofts雙室模型需要更長(zhǎng)的掃描時(shí)間。

對(duì)于一些部位如乳腺、前列腺，單個(gè)動(dòng)態(tài)掃描的時(shí)間分辨率往往達(dá)到20 s甚至30 s，此種情況下DCE-MRI難以捕捉到AIF的頂點(diǎn)等曲率比較高的位置，造成DCE-MRI計(jì)算分析困難。此時(shí)可采用Reference Region模型，利用肌肉作為參照的方法來計(jì)算rK trans，其中r代表著相對(duì)(relative)肌肉的意思。運(yùn)用Reference Region模型，乳腺DCE-MRI在時(shí)間分辨率為33.6 s的情況下仍能夠得到比較理想的rK trans值 [23]。肝臟由肝動(dòng)脈和門脈共同供血，存在雙重血流輸入，可采用雙輸入肝臟模型，在AIF的標(biāo)定的時(shí)候需要同時(shí)標(biāo)記兩個(gè)血管的位置，即肝動(dòng)脈(或腹主動(dòng)脈)和門靜脈。值得指出的是，后續(xù)數(shù)據(jù)計(jì)算采用哪種模型并沒有明確定論，可以采用的是Patlak、Tofts等各種模型，具體模型的選擇取決于臨床應(yīng)用需求、動(dòng)態(tài)掃描時(shí)間和圖像質(zhì)量等。目前肝臟的DCE-MRI研究是一個(gè)臨床上的熱點(diǎn) [24-25]。

相對(duì)于以上模型，Exchange模型是一個(gè)比較新的模型。實(shí)際上，在比較舊的血流動(dòng)力學(xué)模型(如Tofts模型)，K trans取決于3個(gè)因素：血流灌注情況、微血管滲透性和具有滲透性的面積。在血流灌注比較低的情況下可認(rèn)為K trans主要受到滲透性的影響，而在灌注比較高的情況下，灌注成了K trans決定性因素。這也是在使用Tofts模型時(shí)血管的K trans值很高的原因。由于K trans還是會(huì)受到血流灌注的影響，然而研究者十分希望能同時(shí)分析出組織真實(shí)的血流灌注和滲透性參數(shù)。因此在Exchange模型中，將血流速度(blood flow，BF)這個(gè)參數(shù)融入到整個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)公式中，將BF 從K trans中剝離開來，進(jìn)而同時(shí)得到真實(shí)的滲透性和血流灌注參數(shù) [26]。然而藥代動(dòng)力學(xué)的擬合過程是一個(gè)很復(fù)雜并容易受到噪聲影響的過程，添加一個(gè)參數(shù)會(huì)讓整個(gè)計(jì)算過程變得更加復(fù)雜。因此Exchange模型對(duì)于數(shù)據(jù)的圖像質(zhì)量(更少的噪聲)和掃描的時(shí)間分辨率(3 s以內(nèi))要求更高，這也是目前硬件條件限制Exchange模型發(fā)展的一個(gè)主要原因。隨著MRI硬件及快速成像序列的發(fā)展，未來Exchange模型可能會(huì)廣泛應(yīng)用。

去卷積灌注模型是動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)MRI (dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI，DSC-MRI)常用的技術(shù)。在DSC-MRI的計(jì)算中需要對(duì)釓濃度時(shí)間曲線進(jìn)行滲透矯正，但在基于T1 的DCE-MRI中并不需要進(jìn)行滲透的矯正。值得一提的是，OK軟件中去卷積灌注模型采用的是Circular-SVD對(duì)每個(gè)像素點(diǎn)的釓濃度時(shí)間曲線與AIF進(jìn)行去卷積計(jì)算，得到的曲線高度即為BF，曲線下面積為血容量(blood volume，BV)， 而平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)＝BV/BF [27]。腫瘤在頭部的生長(zhǎng)位置不同，其主要的供血血管也不同。因此，用同一個(gè)AIF來代表全腦供血的血管會(huì)帶來一定的誤差。這個(gè)誤差就是對(duì)比劑在全腦各個(gè)像素點(diǎn)的到達(dá)時(shí)間與AIF的對(duì)比劑到達(dá)時(shí)間的差別。OK軟件應(yīng)用了Circular-SVD的技術(shù)，對(duì)對(duì)比劑達(dá)到時(shí)間不一致進(jìn)行了矯正或補(bǔ)償。需要指出的是，在進(jìn)行腦的滲透性運(yùn)算的時(shí)候AIF可以標(biāo)記在靜脈竇位置，而在灌注運(yùn)算中需要標(biāo)記在動(dòng)脈血管。

DCE-MRI血流動(dòng)力學(xué)模型的選擇是一個(gè)比較困難的事情，取決于圖像質(zhì)量、掃描的時(shí)間分辨率、持續(xù)時(shí)間、空間分辨率、檢測(cè)部位等多種因素 [28]。例如，線性模型會(huì)比非線性模型在高噪聲時(shí)候更具有抗噪性，而在低噪聲時(shí)候非線性模型往往能得到更合理的結(jié)果。很多模型對(duì)時(shí)間分辨率有著限制，時(shí)間分辨率會(huì)對(duì)不同的參數(shù)造成不同的結(jié)果。一般而言，Exchange模型需要時(shí)間分辨率在3 s以內(nèi)，Tofts模型時(shí)間分辨率在6 s以內(nèi)，而Reference Region 模型對(duì)時(shí)間分辨率要求相對(duì)較低，且針對(duì)低信噪比圖像有相對(duì)較好的效能。Patlak模型掃描只需要持續(xù)到對(duì)比劑首過時(shí)間，而Tofts模型掃描則需要持續(xù)到血管內(nèi)外對(duì)比劑滲透達(dá)到平衡狀態(tài)為止。在腦卒中、多發(fā)性硬化等疾病，由于無微循環(huán)參與，應(yīng)使用Patlak或者單室Tofts模型，而對(duì)于腫瘤等有微循環(huán)的情況，則可使用其它模型。

DCE-MRI運(yùn)用模型進(jìn)行計(jì)算前，另一個(gè)容易忽視的問題是運(yùn)動(dòng)矯正。DCE-MRI動(dòng)態(tài)連續(xù)掃描過程中由于體素的位移導(dǎo)致相應(yīng)像素的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線分析不連續(xù)，得出的計(jì)算結(jié)果不準(zhǔn)確。對(duì)此，需要力求減少運(yùn)動(dòng)位移的產(chǎn)生。由于人體在長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)態(tài)掃描過程中，一般都存在輕微的運(yùn)動(dòng)位移，對(duì)此可采用剛性配準(zhǔn)或非剛性配準(zhǔn)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)矯正。剛性配準(zhǔn)主要矯正的是物體旋轉(zhuǎn)、移動(dòng)、縮放位移所產(chǎn)生的形狀變化，主要用來頭部動(dòng)態(tài)掃描中運(yùn)動(dòng)矯正。對(duì)于柔軟的器官，如肝臟、腎臟、肺、乳腺等因?yàn)樾奶⒑粑?、腸胃蠕動(dòng)等，導(dǎo)致的器官或病灶位置出現(xiàn)收縮擴(kuò)張和錯(cuò)層問題，則可使用非剛性配準(zhǔn)。與剛性配準(zhǔn)相比非剛性配準(zhǔn)需要花費(fèi)更多的計(jì)算時(shí)間，對(duì)噪聲的敏感度要比剛性配準(zhǔn)差，經(jīng)常需要調(diào)整配準(zhǔn)的參數(shù)來進(jìn)行運(yùn)動(dòng)矯正。需要注意的是，如果動(dòng)態(tài)掃描圖像中出現(xiàn)化學(xué)位移偽影等，會(huì)使得矯正運(yùn)算時(shí)無法找到正確的組織邊緣而無法得到正確結(jié)果，此時(shí)需要調(diào)整掃描序列參數(shù)獲取更好的原始圖像進(jìn)行分析。

定量DCE-MRI為一種無創(chuàng)性功能成像技術(shù)，能夠提供組織器官及疾病的血流灌注、微血管滲透性等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但它同時(shí)也是一個(gè)涉及到數(shù)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科，DCE-MRI技術(shù)仍在持續(xù)發(fā)展，新的血流動(dòng)力學(xué)模型不斷推出。由于DCE-MRI定量檢測(cè)微血管功能狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)，其臨床應(yīng)用將會(huì)越來越多，這將會(huì)加深我們對(duì)疾病的病理生理特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，還會(huì)為臨床疾病的診斷及治療提供更為強(qiáng)大的新手段。目前專門針對(duì)DCE-MRI設(shè)計(jì)的OK軟件，已充分注意到DCE-MRI計(jì)算的復(fù)雜性，將豐富的計(jì)算模型及多種運(yùn)動(dòng)矯正方法融合一起，為DCE-MRI數(shù)據(jù)分析提供了便利。這一軟件的使用將會(huì)推動(dòng)和拓展DCE-MRI的臨床研究，也為開展多中心臨床研究提供了良好的平臺(tái)，為進(jìn)一步發(fā)揮DCE-MRI在疾病診治中的重要作用起到促進(jìn)作用。