謝侃綜述，馮大雄審核

（1四川醫(yī)科大學(xué)研究生院，2四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，四川瀘州646000）

巨噬細(xì)胞與脊髓損傷的研究進(jìn)展

謝侃1綜述，馮大雄2審核

（1四川醫(yī)科大學(xué)研究生院，2四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，四川瀘州646000）

脊髓損傷后，減輕繼發(fā)性損傷、補(bǔ)充丟失神經(jīng)元、促進(jìn)損傷軸突的再生已成為脊髓損傷的研究熱點(diǎn)。脊髓損傷后，損傷區(qū)多種細(xì)胞、多系統(tǒng)、多機(jī)制參與炎癥、免疫、化學(xué)反應(yīng)[1-3]導(dǎo)致外周血源性巨噬細(xì)胞和脊髓損傷處小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、積聚、吞噬壞死組織碎片、分泌炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)及神經(jīng)營養(yǎng)因子導(dǎo)致脊髓損傷加重，同時(shí)也促進(jìn)髓鞘及軸突再生[4-6]。據(jù)最近研究表明，這種截然不同作用，與巨噬細(xì)胞不同極化方向有關(guān)[7]。國內(nèi)外許多研究者從脊髓損傷后巨噬細(xì)胞的應(yīng)答、脊髓損傷區(qū)微環(huán)境與其極化方向的關(guān)系、不同細(xì)胞表型的巨噬細(xì)胞功能，尋求調(diào)控巨噬細(xì)胞極化方向促進(jìn)軸突再生的方法。本文就巨噬細(xì)胞與脊髓損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要免疫細(xì)胞，其屬于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，具有吞噬、抗原提呈及分泌多種細(xì)胞因子等作用。在傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，在骨髓中，在細(xì)胞因子IL-1、IL-3和(或)IL-6誘導(dǎo)干細(xì)胞分裂成粒細(xì)胞-紅細(xì)胞-巨核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單元，并在IL-1和(或)IL-3存在下分化形成粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞前體，并在集落刺激因子(CSF)、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等刺激下分形成單核細(xì)胞[8]。單核細(xì)胞進(jìn)入外周血液，一方面分化形成巨噬細(xì)胞，同時(shí)也可隨血流到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生形態(tài)學(xué)變化，形成小膠質(zhì)細(xì)胞[9]。但不是全部小膠質(zhì)細(xì)胞均來源于單核細(xì)胞。據(jù)最近研究表明，一些小膠質(zhì)細(xì)胞在胚胎8 d前由卵黃囊中產(chǎn)生的髓系前體細(xì)胞分化而來[10]。同樣，據(jù)最近研究表明，成人各組織中大多數(shù)巨噬細(xì)胞在胚胎發(fā)育時(shí)即開始出現(xiàn)，少部分則是由血液循環(huán)中的單核細(xì)胞分化而來[11]。

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有著不同形態(tài)，可有分枝狀和阿米巴狀，不同形態(tài)代表不同的功能狀態(tài)：前者代表靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞，后者代表激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞平時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài),當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或炎癥時(shí)，它迅速被激活，并從分枝狀將細(xì)胞上突起收回轉(zhuǎn)變成阿米巴形吞噬細(xì)胞形態(tài)。據(jù)研究表明，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周血源性巨噬細(xì)胞在形態(tài)學(xué)（都呈阿米巴型吞噬細(xì)胞形態(tài)）和免疫標(biāo)記物（CD11b、CD45、GR1）上是不能區(qū)別的，故這兩種細(xì)胞都統(tǒng)稱為巨噬細(xì)胞[4]。

在脊髓損傷后，激活了多種炎細(xì)胞，同時(shí)也在脊髓損傷中發(fā)揮了重要作用。Popovich等[12]通過光鏡及電鏡下觀察OX42（即CD11b）標(biāo)記的巨噬細(xì)胞、OX19標(biāo)記的T淋巴細(xì)胞及GFAP標(biāo)記的星形細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在脊髓損傷中心的小膠質(zhì)細(xì)胞于損傷后第3 d和第7 d達(dá)到高峰，并于2至4周后在巨噬細(xì)胞浸潤至脊髓頭側(cè)及尾側(cè)達(dá)到穩(wěn)定數(shù)量，T淋巴細(xì)胞于損傷后3至7 d達(dá)到高峰，而星形膠質(zhì)細(xì)胞于7至28 d達(dá)到高峰，巨噬細(xì)胞占主要數(shù)量分布于受損部位，而T淋巴細(xì)胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞只是散在其周圍。同時(shí)Sroga等[13]實(shí)驗(yàn)表明，在大鼠脊髓損傷3 d后，即可在損傷脊髓處與周邊白質(zhì)交界區(qū)測(cè)到用OX42標(biāo)記的巨噬細(xì)胞，7 d時(shí)巨噬細(xì)胞達(dá)到高峰并可持續(xù)存在28 d，28 d后OX42標(biāo)記的巨噬細(xì)胞開始減少。以上說明，在脊髓損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞參與其炎癥反應(yīng)，且數(shù)量最多、持續(xù)最久，并起到重要作用。

2 巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)脊髓繼發(fā)性損傷的作用

2.1 巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)脊髓損傷的識(shí)別

巨噬細(xì)胞是一種高度動(dòng)態(tài)性的細(xì)胞，它可快速識(shí)別一種來自于病原體的蛋白序列即病原體相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecular patterns，PAMPS)和來自于損傷細(xì)胞的蛋白序列即損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular pattern molecules，DAMPS)。PAMPS和DAMPS被巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體（NLRs）等所識(shí)別[14]。而這種配體、受體的結(jié)合，激活了巨噬細(xì)胞在脊髓感染及損傷時(shí)的炎癥反應(yīng)，而這種炎癥反起到雙刃劍作用，既有不利方面，也有有利方面。

2.2 不利方面

Popovich等[15]通過在脊髓損傷老鼠炎癥最強(qiáng)期間，用脂質(zhì)體包裹的氯膦酸鹽來耗盡外周血源性巨噬細(xì)胞，其發(fā)現(xiàn)脊髓損傷老鼠的下肢運(yùn)動(dòng)得到了明顯恢復(fù)，并發(fā)現(xiàn)該方法很大程度保留了有髓鞘的軸突、減少了脊髓的空穴現(xiàn)象、增強(qiáng)了損傷部位軸突的再生，提示了巨噬細(xì)胞對(duì)脊髓損傷具有不利作用。

在脊髓損傷時(shí)，被激活的巨噬細(xì)胞第一時(shí)間釋放出多種促炎癥細(xì)胞因子、蛋白酶及其他細(xì)胞毒性因子，這些細(xì)胞細(xì)胞因子能促進(jìn)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷部位的聚集[4]。Pineau等[16]通過檢測(cè)小鼠在脊髓損傷后釋放的細(xì)胞因子的mRNA表明，在脊髓損傷后，巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6、白血病抑制因子(LIF)。Boato F等[17]通過腹腔內(nèi)注射IL-1β于脊髓損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)其脊髓損傷癥狀加重，而缺乏IL-1β的脊髓損傷小鼠起脊髓損傷癥狀得到恢復(fù)。Ferguson，Pickering等[18-19]發(fā)現(xiàn)，谷氨酸作為神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，需通過谷氨酸受體(AMPAR)來接受從神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)通過突觸前膜釋放的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸后膜來維持神經(jīng)細(xì)胞興奮性，而脊髓損傷時(shí)巨噬細(xì)胞釋放的大量TNF-α可降低突觸功能、損傷AMPAR，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。Lacroix等[20]通過注射高濃度IL-6于脊髓損傷大鼠中，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷部位與為注射IL-6脊髓損傷大鼠相比，白細(xì)胞數(shù)量增加了6倍、巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤增加了2倍、但軸突生長(zhǎng)數(shù)量卻少了4倍。Kerr等[21]則通過腺病毒載體過度表達(dá)LIF于成年小鼠脊髓中發(fā)現(xiàn)，其出現(xiàn)嚴(yán)重下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙。以上則說明了巨噬細(xì)胞可通過產(chǎn)生細(xì)胞因子如IL-1β、TNF、IL-6、LIF導(dǎo)致脊髓損傷加重，其對(duì)于脊髓損傷有不利作用。

2.3 有利方面

為了證明巨噬細(xì)胞對(duì)損傷脊髓的有利作用，Prewitt等[22]通過分別用浸潤巨噬細(xì)胞、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、巨噬細(xì)胞抑制因子(MIF)的硝化纖維移植于損傷脊髓組織，并將脊髓背根神經(jīng)節(jié)貼于損傷組織上，觀察背根神經(jīng)節(jié)軸突再生，發(fā)現(xiàn)浸潤巨噬細(xì)胞及TGF-β組背根神經(jīng)出現(xiàn)軸突再生，而浸潤MIF組背根神經(jīng)軸突幾乎無再生，而Kiefer等[23]同時(shí)研究表明，在橫切面部神經(jīng)后，巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-β。故說明巨噬細(xì)胞及TGF-β可促進(jìn)損傷脊髓的再生。

據(jù)研究表明，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)是一種在腦中、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)中表達(dá)的造血細(xì)胞因子，其可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的生成，同時(shí)也具有保護(hù)神經(jīng)保護(hù)功能[24]，而Mitrasinovic等[25]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可通過過度表達(dá)巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(M-CSFR),與M-CSF共同發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而另有研究表明，巨噬細(xì)胞可通過吞噬髓鞘碎片[26]和分泌生長(zhǎng)及神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來促進(jìn)髓鞘再生[27]通過腺病毒相關(guān)病毒(AAV)攜帶神經(jīng)營養(yǎng)因子形成AAV-BDNF于脊髓損傷大鼠中，發(fā)現(xiàn)大鼠的踏步運(yùn)動(dòng)得到增強(qiáng)，則說明巨噬細(xì)胞可通過分泌BDNF來促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù)。

3 脊髓損傷與巨噬細(xì)胞的極化

3.1 巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的極化與表型

巨噬細(xì)胞對(duì)于脊髓損傷加重?fù)p傷及修復(fù)損傷的兩種截然不同的作用則是與其極化方向的不同有關(guān)。巨噬細(xì)胞的極化是指巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境下如存在IFN-γ、INF、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子下，可極化產(chǎn)生兩種不同表型，即M1型即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage)及M2型即替代性活化的巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage)[29]。M1型巨噬細(xì)胞是指巨噬細(xì)胞在Th1細(xì)胞因子如IFN-γ誘導(dǎo)下極化形成的一種表型，其特征性表型標(biāo)記為：CD16、CD32、CD86、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHCⅡ)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)[12]，其能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺菌作用，同時(shí)也能導(dǎo)致脊髓損傷加重。M2型巨噬細(xì)胞是指巨噬細(xì)胞在Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-13等誘導(dǎo)下極化形成的一種表型，其特征性表型標(biāo)記為：精氨酸酶1(Arg1)、CD163、CD204、CD206、YN1、 Fizz1[12]其能減少、修復(fù)與保護(hù)機(jī)體于炎癥反應(yīng)，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)與再生。

3.2M1型巨噬細(xì)胞的極化及功能

當(dāng)脊髓損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞則是作為第一刻反應(yīng)的細(xì)胞，能由自身許多免疫受體如Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體（NLRs）、和各種清道夫受體[14]能識(shí)別PAMPS和DAMPS并表達(dá)產(chǎn)生細(xì)胞細(xì)胞因子如：TNFα、IL-1β、IL-6、IFN-γ及許多趨化因子如：CCL8、CCL15、CXCL9等[30]，這些細(xì)胞因子及趨化因子能促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化形成M1型巨噬細(xì)胞，并增加巨噬細(xì)胞吞噬及抗原提呈能力。由Th1細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ[31-33]對(duì)于極化巨噬細(xì)胞為M1型巨噬細(xì)胞也同樣起到重要作用。這同時(shí)也說明，巨噬細(xì)胞既能通過自分泌又能旁分泌的方式來控制自身的極化。

為了研究M1型巨噬細(xì)胞的功能，Horn等[34]通過IFN-γ和脂多糖(LPS)共同極化巨噬細(xì)胞為M1型巨噬細(xì)胞，將其直接作用于大鼠的損傷脊髓處的營養(yǎng)不良的軸突，發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞能很好的與營養(yǎng)不良的軸突接觸，并導(dǎo)致軸突的回縮。據(jù)研究表明，M1型巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子（如:TNFα、IL-6等）、活性氧、蛋白水解酶、一氧化氮等，都能直接損害神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)[35]。故M1型巨噬細(xì)胞雖能釋放促炎癥細(xì)胞因子增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用并清除壞死細(xì)胞[36]，但這種持續(xù)、無序的炎癥反應(yīng)同樣能加重脊髓損傷。

3.3M2型巨噬細(xì)胞的極化及功能

M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子、趨化因子來識(shí)別。據(jù)研究表明，可由Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞本身產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-4、IL-13、GM-CSF等可極化巨噬細(xì)胞為M2型巨噬細(xì)胞[37]。

據(jù)研究M2型巨噬細(xì)胞通過表達(dá)一系列物質(zhì)作為特征性表型標(biāo)記來識(shí)別,其中精氨酸酶1(Arg1)則是重要的一個(gè)特征性表型標(biāo)記，其表達(dá)的Arg1則將精氨酸轉(zhuǎn)換為鳥氨酸、脯氨酸及多胺類等，以上可促進(jìn)傷口愈合及基質(zhì)沉積[38]。同樣的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)則可作為M1型巨噬細(xì)胞的特征性表型標(biāo)記，其可產(chǎn)生一氧化氮導(dǎo)致組織損傷[34]。當(dāng)iNOS作用于精氨酸時(shí)，Arg1與精氨酸的作用明顯超過iNOS的作用，并能抑制iNOS產(chǎn)生一氧化氮導(dǎo)致組織損傷的反應(yīng)[39]，故Arg1能作為M2型巨噬細(xì)胞的特征性表型標(biāo)記，并說明M2型巨噬細(xì)胞具有組織修復(fù)功能。

M2型巨噬細(xì)胞可根據(jù)不同的可極化巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子而分為3個(gè)亞型，包括：M2a、M2b、M2c型巨噬細(xì)胞[40]。其中，M2a型巨噬細(xì)胞可由IL-4、IL-13極化巨噬細(xì)胞而形成，而M2c型巨噬細(xì)胞則可有IL-10及TGF-β極化而來，它們兩種亞型具有抗炎癥反應(yīng)及修復(fù)損傷功能，而M2c型巨噬細(xì)胞則最不同于M2型巨噬細(xì)胞而和M1型巨噬細(xì)胞相似，它缺乏典型M2型巨噬細(xì)胞特征性表型標(biāo)記如Arg1、YM1和Fizz1，而具有M1型巨噬細(xì)胞特征性表型標(biāo)記如MCHII和CD86，但它功能卻更傾向于M2型巨噬細(xì)胞，能產(chǎn)生大量抗炎癥細(xì)胞因子IL-10及少了促炎癥細(xì)胞因子IL-12,但它同時(shí)也產(chǎn)生了TNFα、IL-1β和IL-6這些能導(dǎo)致組織損傷的細(xì)胞因子[12]，也就說明M2b型巨噬細(xì)胞具有復(fù)雜的機(jī)制去調(diào)控炎癥反應(yīng)，而不是局限于損傷或是修復(fù)。

為了研究M2型巨噬細(xì)胞對(duì)損傷脊髓的作用，Kigerl等[6]發(fā)現(xiàn)在損傷脊髓處，M2型巨噬細(xì)胞基因表達(dá)非常短暫，到第7 d后則回到脊髓未損傷水平，而M1型巨噬細(xì)胞基因表達(dá)可至少持續(xù)1個(gè)月，再用熒光染色來自骨髓的M2型巨噬細(xì)胞移植于損傷脊髓，3～7 d后其標(biāo)記的M2型巨噬細(xì)胞則減少了20%～40%,而移植于正常脊髓的M2型巨噬細(xì)胞則不出現(xiàn)這種減少現(xiàn)象。同時(shí)分別用M1型巨噬細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞作用于損傷脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)，并發(fā)現(xiàn)用M1型巨噬細(xì)胞作用的DRG軸突生長(zhǎng)緩慢，而用M2型巨噬細(xì)胞的DRG軸突生長(zhǎng)長(zhǎng)度大約為M1型巨噬細(xì)胞組的2倍，并發(fā)現(xiàn)，在加入軸突生長(zhǎng)抑制劑GSPG和MAG組中，用M2型巨噬細(xì)胞作用DRG軸突也得到了生長(zhǎng)。這種現(xiàn)象說明了：①在損傷部位的微環(huán)境更傾向使巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化，也可說明M1型巨噬細(xì)胞的持續(xù)存在，而M2型巨噬細(xì)胞的短暫聚集，則可導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞持續(xù)表達(dá)的促炎癥細(xì)胞因子、氧自由基、一氧化氮等導(dǎo)致?lián)p傷脊髓加重；②M2型巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)軸突生長(zhǎng)作用，即使在具備軸突生長(zhǎng)抑制劑的環(huán)境下，也能具有該能力，故M2型巨噬細(xì)胞能修復(fù)脊髓損傷。

4 存在問題與展望

巨噬細(xì)胞在脊髓繼發(fā)性損傷時(shí)不同微環(huán)境下，有著不同功能。故能調(diào)節(jié)M1、M2型巨噬細(xì)胞在脊髓損傷中時(shí)的極化方向，通過改變脊髓損傷部位微環(huán)境，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞、增加M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量、存在時(shí)間及分布，對(duì)于脊髓損傷修復(fù)提供了一條治療方案。

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（2015-05-25收稿）

R651.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.06.022

謝侃（1990-），男，研究生在讀。E-mail：xkiaen@foxmail.com