鐘 山，王先進，許天源，夏磊磊，沈周俊

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海 200025）

1941年，HUGGINS和HODGES首次發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢和雌激素可延緩前列腺癌（prostate cancer，PCa）的進展，并首次證實了前列腺癌對雄激素阻斷（androgen deprivation therapy，ADT）的反應性，開啟了前列腺癌內(nèi)分泌治療的序幕［1］。內(nèi)分泌治療的目標包括：①降低體內(nèi)雄激素濃度；②抑制腎上腺來源雄激素的合成；③抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮；④阻斷雄激素與其受體的結(jié)合，以抑制或控制前列腺癌細胞的生長。

ADT也是治療晚期和有手術(shù)禁忌證的前列腺癌患者的主要方法，近90%的患者對持續(xù)性雄激素阻斷（continuous androgen deprivation，CAD）治療有效，但幾乎所有患者在2～3年內(nèi)均進展為雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。20世紀末，國外大多學者曾把抗雄激素治療失敗歸結(jié)為雄激素產(chǎn)物的抑制不完全，因此試圖通過持續(xù)最大限度去除雄激素，即聯(lián)合應用藥物抑制和阻斷來自睪丸和腎上腺兩方面的雄激素，達到最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB）。通常使用促黃體生成素釋放激素類似物（LHRH analogue，LHRH－a）如亮丙瑞林，加用或者不加用抗雄激素藥物如尼魯米特或氟他胺等作為CAD的主要方式，但這種治療方式較為昂貴而且增加了治療相關(guān)副作用，包括潮熱、乏力、性欲缺乏、認知障礙、抑郁、骨質(zhì)疏松和貧血等。大多數(shù)患者進展時間僅僅推遲3～6個月，而且此種治療方式也并不能延長前列腺癌細胞進展到AIPC的時間。

基于這幾點，有學者提出間歇性雄激素阻斷（intermittent androgen deprivation，IAD）的理念，即前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療一段時間使前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）小于一定界值，維持數(shù)月后可停止內(nèi)分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內(nèi)分泌治療，如此循環(huán)往復［2］。IAD的生物學基礎(chǔ)為雄激素間歇抑制后生存的腫瘤細胞通過補充雄激素而進入到正常分化過程，從而恢復凋亡能力，可能延遲進展到AIPC的階段。IAD的優(yōu)點包括提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢。IAD的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質(zhì)量明顯提高，可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響［3］。此外，IAD可能更適于局限性病灶經(jīng)過治療后局部復發(fā)者。

1 間歇性雄激素阻斷相關(guān)臨床研究

目前有十多項有關(guān)IAD治療的單項研究，其中包括一些回顧性分析［4］。這些大多數(shù)是單中心等樣本量研究，研究結(jié)果基本相近。在治療間歇，患者的生活質(zhì)量顯著提高。多數(shù)研究納入了多種臨床分期的前列腺癌，從PSA復發(fā)患者到骨轉(zhuǎn)移患者。對這些研究的總結(jié)顯示PSA復發(fā)患者在接受IAD治療后5年生存率為86%，晚期轉(zhuǎn)移患者為68%［5］。疾病進展的預后因素包括基線PSA、PSA最低值以及治療間歇的長短。其中一項最大的前瞻性2期臨床試驗在加拿大多中心開展［6］。誘導期治療包括2月一次、為期8月的亮丙瑞林聯(lián)合每天50mg的環(huán)丙孕酮。這項研究中患者約50%的時間都處于治療間歇期。隨著治療周期的循環(huán)，間歇期逐步縮短；在第一周期，中位間歇時間為64周；而第5周期，已經(jīng)縮短至26周［6］。盡管這些二期研究都顯示生活質(zhì)量得到改善，但卻無法確定IAD治療是否可以改善延長患者的生存期以及推遲疾病進展。

根據(jù)目前三期臨床試驗的結(jié)果，采用CAD和IAD治療的患者在總生存率和前列腺癌特異性生存率方面并無顯著差異［7－8］。PR7試驗和SWOG 9346試驗是目前兩項規(guī)模最大的三期臨床試驗［5，9］。PR7試驗納入了1 386例初次或挽救性放療1年后PSA超過3ng／mL的局限性前列腺癌患者。IAD患者給予周期為8個月的內(nèi)分泌治療，并根據(jù)PSA水平?jīng)Q定治療間歇期。研究主要終點為總生存，次要終點為生活質(zhì)量，發(fā)展為去勢抵抗的時間以及治療間歇時間，中位隨訪時間為6．9年。IAD組患者只有27%的時間給予內(nèi)分泌治療，治療間歇生活質(zhì)量的指標包括勃起功能、潮熱、疲勞和尿路癥狀等。IAD組死亡患者268例，CAD組死亡265例；兩組中位生存時間分別為8．8年和9．1年，7年累積前列腺癌死亡率分別為18%和15%，上述差異均無統(tǒng)計學意義。這一重要研究表明，對于生化復發(fā)的患者，IAD可以獲得與持續(xù)治療相當?shù)目偵媛?。此外，IAD組患者發(fā)展至去勢抵抗的時間更長，但由于IAD組較CAD組死亡人數(shù)更多，這可能在一定程度上形成了IAD延緩去勢抵抗的假象。PR7試驗還將患者分層為局限病變組（轉(zhuǎn)移局限在中軸骨和盆腔或淋巴結(jié)）和廣泛病變組（肋骨、長骨、顱骨等存在轉(zhuǎn)移）。分層研究顯示局限病變組在接受IAD治療后死亡風險顯著升高，中位生存時間為5．4年，少于CAD治療患者的6．9年；廣泛病變組死亡率升高不顯著。在其他幾個三期臨床試驗中，IAD和CAD組發(fā)展至去勢抵抗所需時間并無顯著差異［10－12］。

SWOG 9346試驗與PR7試驗相似，但研究對象為晚期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者［5］。共1 535例PSA＞5 ng／mL的患者納入了研究，這些患者接受了為期7個月的戈舍瑞林和比卡魯胺的聯(lián)合治療；當6個月時PSA＜4，則患者隨機分組進行后續(xù)IAD或CAD治療；對于IAD組，當PSA達到20時，治療重新開始；當治療7月后PSA＜4，則停止內(nèi)分泌治療。約90%的患者最終死亡，CAD組生存率更高，但差異不顯著，兩組中位生存時間分別為5．8年和5．1年。

2 生活質(zhì)量

絕大多數(shù)研究都表明在治療的間歇期生活質(zhì)量較治療期好，也有部分研究發(fā)現(xiàn)兩者之間并無差異［7，11］。在一項臨床研究中，間歇組和連續(xù)組的生活質(zhì)量之間并無差異，盡管間歇組潮紅、男性乳腺發(fā)育和頭痛的發(fā)生率都更低［10］。ADT后骨密度降低，增加了骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率。ADT導致骨質(zhì)疏松的嚴重程度與藥物作用時間有關(guān)，這可能解釋了在睪酮濃度恢復的情況下，ADT時間越短，骨密度丟失也越少。盡管如此，間歇治療對骨密度保存的研究不是很多。一項研究納入72例患者進行間歇性雄激素阻斷治療并隨訪3年，結(jié)果表明在開始內(nèi)分泌治療9個月后，骨密度的降低較最初9個月有所緩和，治療間歇期的骨密度變化與睪酮濃度的恢復緊密相關(guān)，睪酮濃度未恢復到5nmol／L的患者骨密度丟失更多［13］。

ADT還引起貧血，血紅蛋白濃度平均下降15%，血紅蛋白濃度與睪酮濃度相關(guān)，但是ADT治療的患者生活質(zhì)量與血紅蛋白的濃度關(guān)系不大［14］。加拿大一項ADT的二期臨床試驗納入110例患者，在治療期內(nèi)血紅蛋白濃度下降到平均11g／L，在間歇期恢復到正常水平［14］。另一項研究估計50%接受IAD的患者血紅蛋白濃度在治療間歇期恢復正常［15］。長期的內(nèi)分泌治療還可能導致代謝綜合征和心血管毒性，一些研究表明心血管毒性只限于那些既往有伴發(fā)疾病的患者，IAD對于心血管的危險性還未知［16－17］。PR7臨床試驗報道CAD相對IAD非前列腺癌相關(guān)死亡率增加了8%，但是死亡原因并不限于心血管疾?。?］。SEUG三期臨床試驗IAD組心血管死亡率相對更低（52和41）。IAD是否可以降低代謝綜合征的危險性及降低的程度并沒有量化的數(shù)據(jù)［10］。有報道表明進行IAD的患者體重保持穩(wěn)定，而CAD的患者體重有3%～5%的增加，可能的原因是睪酮的恢復導致內(nèi)分泌治療期間的體重增加恢復到正常［15］。

3 間歇性雄激素阻斷的適應證

IAD治療的主要適應證為：無法行根治性手術(shù)或放療的局限前列腺癌；局部晚期患者（T3～T4期）；轉(zhuǎn)移前列腺癌；根治術(shù)后病理切緣陽性；根治術(shù)或局部放療后復發(fā)；對內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一定時間后PSA降低能達停藥標準者?；颊呷魶]有使得PSA降到最低值，我們就不應采取間歇性治療。此外，巨大腫瘤、大范圍的淋巴和骨轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、PSA＞100、快速上升的PSA（＞5ng／mL每月）及骨轉(zhuǎn)移導致持續(xù)性疼痛的患者均不適合IAD［18］。還有一些研究支持IAD用于局限性前列腺癌的治療［19－20］。這一觀點值得商榷，臨床上懷疑前列腺癌可以使用積極監(jiān)測的處理方法，早期前列腺癌患者應接受局部治療。老年患者，觀察等待比較合適，無需絕對的治療。ADT的全身毒性，尤其是伴發(fā)心血管疾病使得其治療局限性前列腺癌并不合適。

SAKK和EORTC臨床試驗表明對于那些不適合局限性根治治療的患者，ADT 有一定療 效［21－22］。老年且PSA水平表明轉(zhuǎn)移可能性大的患者，如PSA＞50ng／mL，ADT也較適合。根治性手術(shù)后淋巴結(jié)陽性的患者接受ADT可提高生存率［23］。MESSING臨床試驗表明終身ADT治療較延遲ADT治療有生存率的優(yōu)勢，但是很多患者可能并不需要很長的治療時間，尤其是那些疾病進程本身較慢和伴有其他高危死亡因素的患者。一項三期臨床試驗表明IAD與CAD總體生存率無差異，在淋巴結(jié)陽性的亞組分析中，IAD對于推遲進展有一定優(yōu)勢［24］。對于淋巴結(jié)陽性的患者，一般在根治手術(shù)2～3年后終止ADT，若生化復發(fā)，再采取IAD治療。

4 間歇性雄激素阻斷的誘導、藥物和PSA閾值

對于生化復發(fā)的患者，關(guān)于開始雄激素阻斷治療的PSA值，目前尚無定論。唯一的數(shù)據(jù)來自EORTC 30891試驗，對于PSA達到20ng／mL的70歲以下的患者，以及PSA超過50ng／mL的70歲以上患者，雄激素阻斷可使患者的生存獲益［25］。因此對于無轉(zhuǎn)移的生化復發(fā)患者，可根據(jù)年齡在PSA達到20～50ng／mL的范圍后開始治療。

在內(nèi)分泌治療后，PSA可降低95%達到最低點，大約需要8～9個月的時間［6］。更長期的雄激素剝奪會導致睪酮永久抑制，因此8～9個月的雄激素剝奪誘導期更為合理。SEUG研究的誘導期僅3個月，并未顯示出生存劣勢，因此誘導期的長短有待研究［10］。多數(shù)試驗要求在PSA降低至4ng／mL以下后停止雄激素剝奪治療，一般重新開始治療的PSA閾值在10～20ng／mL。一項二期臨床試驗的Meta分析顯示，在PSA未超過15ng／mL時重新開始雄激素剝奪治療可以使患者的生存獲益［4］。在PR7試驗中，相當一部分患者在長時間雄激素剝奪治療的間歇期發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，因此嚴密監(jiān)測臨床進展情況非常重要［9］。

多數(shù)三期臨床試驗選擇LHRH－a聯(lián)合短期抗雄藥物防止雄激素反跳的內(nèi)分泌治療方案。在間歇性治療中，雄激素拮抗的價值尚未得到證實，但前列腺癌動力學研究顯示治療間歇期有效地拮抗雄激素可獲得更有利的結(jié)果。LHRH抑制劑可以使患者在治療間歇的睪酮水平更快恢復，這在IAD治療中是一大優(yōu)勢，但仍有待臨床試驗證實。

5 預后因素

ADT后PSA最低值是病情進展的重要預測因素［9，26］。ADT后PSA處于可檢測范圍內(nèi)的患者相比PSA無法檢測的患者來說，進展到AIPC的風險相差15倍［27］。治療1個周期后PSA最低值下降到＜0．1ng／mL較好，未降到0．4ng／mL以下使得發(fā)生AIPC和臨床進展的風險增加2～3倍［28］。治療間歇期的長短也可作為疾病進展的預測因素。治療間歇期較短導致進展到AIPC和死亡的風險增加3～4倍［28－29］。IAD的一個優(yōu)勢在于我們可以推測預后和鑒別進展高風險的患者。這一點尤其重要，因為目前正出現(xiàn)一些晚期前列腺癌新療法。

6 治療間歇期新藥物

治療間歇期的前列腺癌細胞正重新進入分裂增殖期，這就給作用于分裂期細胞的藥物提供了機會。數(shù)類藥物已經(jīng)被研究，其中包括沙利度胺、帕唑帕尼、環(huán)氧合酶－2抑制劑以及非那雄胺等，一項回顧性研究表明間歇期使用非那雄胺可以延長間歇期的時間，有一項實施中的多中心隨機臨床試驗正在研究5α還原酶抑制劑在IAD 中的益處［30－34］。

7 總 結(jié)

對于晚期或復發(fā)性前列腺癌，IAD應用越來越多，正逐漸成為CAD的替代選擇。三期臨床試驗均證實，對局部根治性治療后生化復發(fā)且無轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，IAD獲得了與CAD相當?shù)纳嫫?，同時生存質(zhì)量顯著提高；患者代謝和血液系統(tǒng)干擾、骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥和面部潮熱更少，性功能也更好。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，IAD的優(yōu)勢并未明確，但對于其他無轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌患者，該方法可作為標準治療選擇。

［1］ALVA A，HUSSAIN M．Optimal pharmacotherapeutic management of hormone－sensitive metastatic prostate cancer ［J］．Drugs，2013，73（14）：1517－1524．

［2］黃珊，張曉智．前列腺癌內(nèi)分泌治療的臨床應用 ［J］．現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17（5）：527－530．

［3］BOTREL TE，CLARK O，DOS RRB，et al．Intermittent versus continuous androgen deprivation for locally advanced，recurrent or metastatic prostate cancer：a systematic review and meta－analysis［J］．BMC Urol，2014，14：9．

［4］SHAW GL，WILSON P，CUZICK J，et al．International study into the use of intermittent hormone therapy in the treatment of carcinoma of the prostate：a meta－analysis of 1446patients［J］．BJU Int，2007，99（5）：1056－1065．

［5］BRUCHOVSKY N，KLOTZ L，CROOK J，et al．Final results of the Canadian prospective phaseⅡtrial of intermittent androgen suppression for men in biochemical recurrence after radiotherapy for locally advanced prostate cancer：clinical parameters［J］．Cancer，2006，107（2）：389－395．

［6］BRUCHOVSKY N，KLOTZ L，CROOK J，et al．Locally advanced prostate cancer－biochemical results from a prospective phase II study of intermittent androgen suppression for men with evidence of prostate－specific antigen recurrence after radiotherapy［J］．Cancer，2007，109（5）：858－867．

［7］HUSSAIN M，TANGEN CM，BERRY DL，et al．Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer［J］．N Engl J Med，2013，368（14）：1314－1325．

［8］HUGGINS C，HODGES CV．Studies on prostatic cancer：I．The effect of castration，of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate．1941［J］．J Urol，2002，168（1）：9－12．

［9］CROOK JM，O＇CALLAGHAN CJ，DUNCAN G，et al．Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy［J］．N Engl J Med，2012，367（10）：895－903．

［10］LANGENHUIJSEN JF，BADHAUSER D，SCHAAF B，et al．Continuous vs．intermittent androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer［J］．Urol Oncol，2013，31（5）：549－556．

［11］GULLEY JL，F(xiàn)IGG WD，STEINBERG SM，et al．A prospective analysis of the time to normalization of serum androgens following 6months of androgen deprivation therapy in patients on a randomized phase III clinical trial using limited hormonal therapy［J］．J Urol，2005，173（5）：1567－1571．

［12］PIAGGIO G，ELBOURNE DR，POCOCK SJ，et al．Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials：extension of the CONSORT 2010statement［J］．JAMA，2012，308（24）：2594－2604．

［13］MALCOLM JB，DERWEESH IH，KINCADE MC，et al．Osteoporosis and fractures after androgen deprivation initiation for prostate cancer［J］．Can J Urol，2007，14（3）：3551－3559．

［14］MALONE S，PERRY G，EAPEN L，et al．Mature results of the Ottawa phase II study of intermittent androgen－suppression therapy in prostate cancer：clinical predictors of outcome［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68（3）：699－706．

［15］SAIGAL CS，GORE JL，KRUPSKI TL，et al．Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer［J］．Cancer，2007，110（7）：1493－1500．

［16］PERACHINO M，CAVALLI V，BRAVI F．Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone－releasing hormone therapy：prognostic significance？［J］．BJU Int，2010，105（5）：648－651．

［17］EDELMAN S，BUTLER J，HERSHATTER BW，et al．The Effects of Androgen Deprivation Therapy on Cardiac Function and Heart Failure：Implications for Management of Prostate Cancer［J］．Clin Genitourin Cancer，2014，12（6）：399－407．

［18］SCHOLZ MC，LAM RY，STRUM SB，et al．Primary intermittent androgen deprivation as initial therapy for men with newly diagnosed prostate cancer［J］．Clin Genitourin Cancer，2011，9（2）：89－94．

［19］STUDER UE，HAURI D，HANSELMANN S，et al．Immediate versus deferred hormonal treatment for patients with prostate cancer who are not suitable for curative local treatment：results of the randomized trial SAKK 08／88［J］．J Clin Oncol，2004，22（20）：4109－4118．

［20］張國輝，王金萍，關(guān)亞偉，等．局限性前列腺癌間歇性內(nèi)分泌治療的臨床觀察 ［J］．現(xiàn)代泌尿外科雜志，2011，16（2）：123－125，147．

［21］STUDER UE，WHELAN P，ALBRECHT W，et al．Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent：European Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）Trial 30891［J］．J Clin Oncol，2006，24（12）：1868－1876．

［22］VERHAGEN PC，SCHRODER FH，COLLETTE L，et al．Does local treatment of the prostate in advanced and／or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen－deprivation therapy？A systematic review［J］．Eur Urol，2010，58（2）：261－269．

［23］LUKKA H，WALDRON T，KLOTZ L，et al．Maximal androgen blockade for the treatment of metastatic prostate cancer－a systematic review ［J］．Curr Oncol，2006，13（3）：81－93．

［24］MOTTET N，Van DAMME J，LOULIDI S，et al．Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer：a randomized trial［J］．BJU Int，2012，110（9）：1262－1269．

［25］STUDER UE，COLLETTE L，WHELAN P，et al．Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0－4N0－2M0prostate cancer not suitable for local curative treatment（EORTC 30891）［J］．Eur Urol，2008，53（5）：941－949．

［26］BENAIM EA，PACE CM，LAM PM，et al．Nadir prostate－specific antigen as a predictor of progression to androgen－independent prostate cancer［J］．Urology，2002，59（1）：73－78．

［27］SCIARRA A，CATTARINO S，GENTILUCCI A，et al．Predictors for response to intermittent androgen deprivation（IAD）in prostate cancer cases with biochemical progression after surgery［J］．Urol Oncol，2013，31（5）：607－614．

［28］YU EY，GULATI R，TELESCA D，et al．Duration of first offtreatment interval is prognostic for time to castration resistance and death in men with biochemical relapse of prostate cancer treated on a prospective trial of intermittent androgen deprivation［J］．J Clin Oncol，2010，28（16）：2668－2673．

［29］MOROTE J，ORSOLA A，PLANAS J，et al．Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy［J］．J Urol，2007，178（4Pt 1）：1290－1295．

［30］DI SF，SCIARRA A，GENTILE V．Etoricoxib and intermittent androgen deprivation therapy in patients with biochemical progression after radical prostatectomy［J］．Urology，2008，71（5）：947－951．

［31］WARD JE，KARRISON T，CHATTA G，et al．A randomized，phase II study of pazopanib in castrate－sensitive prostate cancer：a University of Chicago Phase II Consortium／Department of Defense Prostate Cancer Clinical Trials Consortium study ［J］．Prostate Cancer Prostatic Dis，2012，15（1）：87－92．

［32］PASCAL LE，MASOODI KZ，O'MALLEY KJ，et al．5alphareductase inhibition coupled with short off cycles increases survival in the lncap xenograft prostate tumor model on intermittent androgen deprivation therapy ［J］．J Urol，2014，193：1388－1393．

［33］錢蘇波，齊雋．5α－還原酶抑制劑在前列腺癌預防及治療中的應用 ［J］．現(xiàn)代泌尿外科雜志，2014，19（9）：628－632．

［34］KLOTZ L，NABID A，HIGANO C，et al．Effect of dutasteride in men receiving intermittent androgen ablation therapy：The AVIAS trial［J］．Can Urol Assoc J，2014，8（11－12）：E789－794．