劉建敏，王 靜，王佩娟*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210046;2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京210046)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指40歲之前卵巢內(nèi)卵泡耗竭或破壞而發(fā)生的卵巢功能衰竭，常表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕等絕經(jīng)前后諸癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病20歲以前發(fā)病率約為0.01%，30歲前約為0.1%，40歲前約1%［1］。POF的病因復(fù)雜，且治療困難，近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合在治療POF的方面取得一定進(jìn)展?，F(xiàn)綜述如下。

1 病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)方面 中醫(yī)認(rèn)為，POF的根本病機(jī)為腎虛。《傅青主女科》謂“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”，體現(xiàn)了腎虛沖任虛衰，血海空虛，無(wú)血而下是本病的主要病機(jī)。夏陽(yáng)認(rèn)為腎精虧虛為POF基本病機(jī)［2］。金季玲認(rèn)為卵巢早衰的基本病機(jī)為腎虛，尤以腎陰虛為主［3］。除腎虛外，肝郁、脾虛、血瘀、陰陽(yáng)氣血失調(diào)也是該病的重要病機(jī)。廉印玲等［4］認(rèn)為POF與肝腎關(guān)系密切，其病機(jī)主要為腎虛肝郁。謝亞莉認(rèn)為脾虛痰阻是本病的病因之一［5］。胡國(guó)華認(rèn)為卵巢早衰根本病機(jī)在于“腎虛為本”，并認(rèn)為“久病必瘀”“腎之陰陽(yáng)失調(diào)，則涉及心肝脾胃”［6］。王佩娟教授認(rèn)為腎虛血瘀為本病的基本病機(jī)，與心、肝、腎三臟有著密切的關(guān)系［7-8］。

1.2 西醫(yī)方面 西醫(yī)認(rèn)為POF是異質(zhì)性疾病，臨床上導(dǎo)致POF的病因復(fù)雜。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示，遺傳學(xué)異?？赡苁瞧渲幸粋€(gè)重要的因素［9］。有中國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)POF患者中異常染色體核型發(fā)生率高達(dá)12.1%(64/531)，其中X染色體異常占93.7%，常染色體異常占1.6%［10］。另外，免疫學(xué)因素、抑制素異常、半乳糖血癥、醫(yī)源性因素、環(huán)境毒素及病毒感染等均可導(dǎo)致POF的發(fā)生［11］。

2 治療機(jī)制

2.1 中藥方面 中藥治療是從多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)發(fā)揮多靶點(diǎn)效應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究［12-13］證實(shí)，補(bǔ)腎中藥可通過(guò)整體調(diào)節(jié)，提高體內(nèi)的雌激素水平，其療效優(yōu)于激素替代治療(HRT)的效果。其中補(bǔ)腎益氣的中藥能提高機(jī)體內(nèi)分泌腺體的功能，改善下丘腦—垂體—性腺軸(HPG)的功能，增加體內(nèi)性激素，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境。益腎填精的中藥對(duì)卵巢功能障礙、月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)、不孕癥等，有良好的治療作用，能夠調(diào)節(jié)HPG，進(jìn)一步保護(hù)、恢復(fù)卵巢功能［14-15］。溫補(bǔ)腎陽(yáng)的中藥作用途徑可能是通過(guò)激活卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)酰苷酸環(huán)化酶，來(lái)促進(jìn)顆粒細(xì)胞的分泌［16］。補(bǔ)腎活血的中藥可能主要有以下幾個(gè)方面:一是通過(guò)增加雌二醇(E2)，降低卵泡刺激素(FSH)等，直接調(diào)整HPG的功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)生殖內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。二是通過(guò)抑制抗體聚集，調(diào)節(jié)免疫平衡，削弱抗原抗體復(fù)合物對(duì)卵母細(xì)胞內(nèi)外信息及物質(zhì)的傳遞交流阻礙，來(lái)達(dá)到減輕免疫炎性反應(yīng)對(duì)卵巢靶細(xì)胞的損傷作用。三是可能通過(guò)上調(diào)相關(guān)激素受體的表達(dá)，加強(qiáng)轉(zhuǎn)導(dǎo)卵巢細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，提高卵巢組織反應(yīng)性［17］。

2.2 西藥方面 目前臨床上治療POF以HRT為主，HRT通過(guò)模擬生理周期，一方面直接作用于靶器官，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟及排出，調(diào)整月經(jīng)周期，改善E2缺乏癥狀;另一方面又通過(guò)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)HPG的功能，調(diào)理生殖內(nèi)分泌，進(jìn)而提高POF患者生活質(zhì)量和防止并發(fā)癥，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、腦卒中等［18］。

3 中西醫(yī)結(jié)合療法

3.1 實(shí)驗(yàn)研究 朱春蘭等［19］采用育腎養(yǎng)血方結(jié)合不同劑量雌孕激素治療POF大鼠，研究發(fā)現(xiàn)治療組各組大鼠治療后血清E2水平不同程度升高，而FSH、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平降低，對(duì)POF大鼠療效確切，且不同劑量雌孕激素能不同程度延緩大鼠卵巢功能衰竭進(jìn)展，中藥在提高療效的同時(shí)，可減少激素用量，降低不良反應(yīng)。

3.2 臨床研究

3.2.1 補(bǔ)腎益氣 葉根英［20］采用益腎湯聯(lián)合雌孕激素人工周期療法，基本方:菟絲子、熟地黃、山藥、制何首烏、巴戟天、杜仲等辨證加減，潮熱汗出者加生地黃15 g，玄參10 g;失眠多夢(mèng)者加珍珠母10 g，夜交藤10 g;腰膝酸軟者加續(xù)斷 15 g。1劑/d，水煎服，2次/d。前3個(gè)月單用西藥周期療法，后3個(gè)月單用中藥益腎湯。治療組總有效率為88.37%，對(duì)照組有效率為72.09%，且降低了長(zhǎng)期服用激素治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

3.2.2 滋補(bǔ)腎陰 杜丹等［21］采用六味地黃丸聯(lián)合西藥激素替代治療，治療3個(gè)月后，患者血清E2較治療前明顯上升，血清FSH、LH較治療前明顯下降，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組總有效率(81.2%)明顯優(yōu)于單純西藥激素替代療法(P＜0.05)。

3.2.3 益腎填精 張新華［22］采用中藥左歸丸加減，合用雌孕激素人工周期方案，治療卵巢早衰療效顯著。李花等［23］采用左歸丸加減聯(lián)合安宮黃體酮治療POF，將120例患者隨機(jī)分為治療組、西藥組、中藥組，每組40例。治療組予左歸丸加減聯(lián)合安宮黃體酮治療，西藥組予雌激素聯(lián)合安宮黃體酮治療，中藥組予左歸丸加減治療，3組均以1個(gè)月為1療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。治療組對(duì)血清性激素中E2、FSH、LH水平及子宮內(nèi)膜厚度的改善均優(yōu)于中藥組和西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.2.4 溫腎健脾 袁宏宇［24］采用保坤湯聯(lián)合HRT治療POF，觀察組中藥組成:當(dāng)歸、丹參、女貞子、菟絲子、黨參、桑寄生、續(xù)斷、何首烏、龜板、鹿角膠、黃芪、枸杞子、熟地黃、葛根、覆盆子等。腎陽(yáng)虛者加淫羊藿、巴戟天、肉桂;腎陰虛者加生地黃、桑葚子;氣虛者加炒白術(shù)、紫河車(chē);血瘀者加川芎、紫石英、雞血藤等。服中藥同時(shí)結(jié)合雌激素片，0.625 mg/d，從月經(jīng)第5天開(kāi)始連服22 d，第18天開(kāi)始加琪寧膠囊100 mg/d，共5 d，停藥后3～7 d行經(jīng)，從月經(jīng)第5天開(kāi)始重復(fù)應(yīng)用。未行經(jīng)者停藥12 d后重復(fù)應(yīng)用。共服3個(gè)月經(jīng)周期。對(duì)照組:單純用上述西藥雌孕激素序貫療法，3個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3.2.5 補(bǔ)腎活血 阮冉等［25］用補(bǔ)腎養(yǎng)血活血中藥和西藥人工周期治療20例 POF，臨床總有效率90%。結(jié)果表明西藥人工周期法加用補(bǔ)腎養(yǎng)經(jīng)湯療效穩(wěn)定且治愈率高。盧東方等［26］采用補(bǔ)腎養(yǎng)血活血中藥聯(lián)合雌孕激素人工周期療法治療POF，與單純激素替代治療相比，治療后血清FSH、LH值與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);停藥3個(gè)月后治療組血清FSH和LH含量明顯低于對(duì)照組，E2水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。金志春等［27］在補(bǔ)腎活血方治療POF的臨床研究中，將265例POF隨機(jī)分為中藥組、西藥組、補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素組。在改善月經(jīng)周期、陰道干澀和性欲低下等癥狀，降低FSH、LH 水平，提高 E2、抑制素 B(inhibin B，INH-B)水平，改善子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積和竇卵泡數(shù)等方面，聯(lián)合組的治療效果遠(yuǎn)高于其他2組(P＜0.05)。

3.2.6 補(bǔ)氣血、滋肝腎、解肝郁 馮萍等［28］將65例患者隨機(jī)分為A、B組。A組32例應(yīng)用人工周期治療(即雌孕激素序貫治療);B組33例在A組治療的基礎(chǔ)上加用培坤丸治療，2組均以30 d為1療程，共5療程。B組總有效率高于A組，在停藥3月后2組比較，子宮內(nèi)膜厚度增加，血FSH、E2水平改善明顯。提示培坤丸聯(lián)合雌孕激素序貫并配合心理輔導(dǎo)治療POF，有助于改善POF患者低雌激素癥狀，調(diào)節(jié)卵巢功能，遠(yuǎn)期療效較好。

3.2.7 中藥人工周期療法［29］月經(jīng)后期先服滋腎理中任湯。處方:黨參20 g，當(dāng)歸、菟絲子、肉蓯蓉、鹿角霜、山藥、巴戟天、淫羊藿、續(xù)斷、女貞子各15 g，炙甘草10 g。月經(jīng)后第5天開(kāi)始服，共5劑;月經(jīng)后第13天開(kāi)始服補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯。處方:熟地黃20 g，當(dāng)歸15 g，丹參、淫羊藿、鹿角片、枸杞子、穿山甲、肉蓯蓉各10 g，烏藥、香附、白芍、菟絲子各12 g，共5劑;月經(jīng)后第19天開(kāi)始服通經(jīng)活絡(luò)湯。處方:當(dāng)歸15 g，赤芍10g，紅花5 g，牡丹皮、吳茱萸、桂枝、川芎、香附各15 g，益母草30 g，山楂、白術(shù)各10 g，共5劑。西藥:倍美力0.625 mg/d，共21 d，最后7 d加用醋酸甲羥孕酮分散片，1片/d，月經(jīng)來(lái)潮第3天或停藥1周后重復(fù)上述治療方案，共治療3月。治療3月及停藥3月后，觀察組有效率分別為73.68%、60.53%，對(duì)照組分別為50.00%、21.06%，2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)的病機(jī)根本在于腎虛，證型多而缺乏規(guī)范化。西醫(yī)病因呈多因性且發(fā)病機(jī)制尚不明確而導(dǎo)致治療困難。POF的中醫(yī)治療原則，應(yīng)謹(jǐn)遵陰陽(yáng)平衡，尤以調(diào)整腎中陰陽(yáng)為重點(diǎn)［30］，繼之隨證加減、調(diào)理月經(jīng)周期，提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性以及卵巢中性激素受體的含量，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能，且停藥后效果持久，但單純中藥療程長(zhǎng)，起效緩慢，患者依從性差。西醫(yī)目前以激素替代療法、誘導(dǎo)排卵、輔助贈(zèng)卵、自體或異體卵巢移植技術(shù)、免疫抑制療法、基因治療、心理治療等作為主要的治療方法［31］，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、可接受性及療效的有效性均不盡人意，毒副作用明顯。臨床上應(yīng)采取中西醫(yī)結(jié)合辨因辨病辨證論治，既能減少激素的用量，降低不良反應(yīng)，亦能提高中藥的作用，達(dá)到滿(mǎn)意的療效。

［1］FASSNACHT W，MEMPEL A，STROWITZKI T，et al.Premature ovarian failure(POF)syndrome:towards the molecular clinical analysis of its genetic complexity［J］.Current Medicinal Chemistry，2006，13(12):1397-1410.

［2］田超，吳凌燕.夏陽(yáng)運(yùn)用補(bǔ)腎填精法治療卵巢早衰經(jīng)驗(yàn)［J］.河南中醫(yī)，2013，33(5):739-740.

［3］劉夢(mèng)娜，金季玲.金季玲治療卵巢早衰驗(yàn)案1則［J］.吉林中醫(yī)藥，2012，32(3):310.

［4］廉印玲，薛汝萍，張秀萍，等.肝腎論治卵巢早衰［J］.中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9(11):126.

［5］高璐璐，謝亞莉.謝亞莉教授治療卵巢早衰之經(jīng)驗(yàn)［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，11(4):100-102.

［6］陳靜，王春艷.胡國(guó)華教授治療卵巢早衰及卵巢儲(chǔ)備功能低下的經(jīng)驗(yàn)［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，8(10):988-990.

［7］繆培培，王佩娟.免疫性卵巢早衰的中西醫(yī)病因研究進(jìn)展［J］.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，29(2):366-368.

［8］龐愛(ài)鳳，王佩娟，盧燕.補(bǔ)腎活血法治療應(yīng)激導(dǎo)致卵巢功能減退［J］.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，29(6):1031-1033.

［9］PERSANI L，ROSSETTI R，CACCIATORE C.Genes involved in human premature ovarian failure［J］.Journal of Molecular Endocrinology，2010，45(5):257-279.

［10］JIAO Xue，QIN Chunrong，LI Jie，et al.Cytogenetic analysis of 531 Chinese women with premature ovarian failure［J］.Human Reproduction(Oxford，England)，2012，27(7):2201-2207.

［11］陳蓓麗.卵巢早衰的病因?qū)W研究進(jìn)展［J］.國(guó)際生殖健康計(jì)劃生育雜志，2013，5(5):339-343.

［12］周焰焰.中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰30例療效觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(1):84-85.

［13］安勝軍，李桃，李恩.補(bǔ)腎方藥對(duì)絕經(jīng)后婦女卵巢功能和骨密度的影響［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2000，6(2):55-59.

［14］朱也君.加味左歸丸治療卵巢早衰繼發(fā)性閉經(jīng)30例［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(3):407-408.

［15］王玲.從調(diào)節(jié)卵泡凋亡探討左歸丸治療免疫性卵巢早衰的機(jī)制［D］.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

［16］徐曉娟，金沈銳，秦旭華.右歸丸水提液對(duì)小鼠卵巢顆粒細(xì)胞雌激素、孕酮分泌的影響及機(jī)制［J］.四川中醫(yī)，2006，24(5):22-23.

［17］周笑梅，陳穎異.補(bǔ)腎活血中藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下的機(jī)理概述［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2014，21(3):345-346.

［18］VUJOVIˉC S，IVOVIˉC M，TAN?IˉC-GAJIˉC M，et al.Premature ovarian failure［J］.Srpski Arhiv za Celokupno Lekarstvo，2012，140(11/12):806-811.

［19］朱春蘭，胡國(guó)華，夏亦冬.育腎養(yǎng)血方結(jié)合不同劑量雌孕激素治療卵巢早衰大鼠研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(3):904-907.

［20］葉根英.中西醫(yī)結(jié)合序貫治療卵巢早衰43例臨床觀察［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2011，18(1):59.

［21］杜丹，魏潔玲，陳妙云.六味地黃丸聯(lián)合激素替代治療卵巢早衰的臨床研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(12):2738-2740.

［22］張新華.中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的臨床觀察［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27(4):502-503.

［23］李花，劉丹卓.左歸丸加減聯(lián)合安宮黃體酮治療卵巢早衰40 例療效觀察［J］.湖南中醫(yī)雜志，2013，29(11):59-61.

［24］袁宏宇.自擬中藥保坤湯聯(lián)合雌孕激素治療卵巢早衰的臨床觀察［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(12):83，85.

［25］阮冉，易云.中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰 20例療效觀察［J］.四川中醫(yī)，2013，31(1):94-95.

［26］盧東方，高敏.中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的療效觀察［J］.河北醫(yī)藥，2014，8(8):1210-1211.

［27］金志春，黃曉桃，楊雅琴，等.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素治療卵巢早衰的臨床研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(5):586-589.

［28］馮萍，李慶琨.人工周期配合培坤丸治療卵巢早衰33例臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2013，45(5):82-84.

［29］章向群，謝玲，張明敏.中藥人工周期治療卵巢早衰38例臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2014，2(2):125-127.

［30］宋清霞.淺析陰陽(yáng)平衡理論在卵巢早衰治療中的應(yīng)用［J］.江蘇中醫(yī)藥，2012(11):5-6.

［31］張偉.卵巢早衰中西醫(yī)診治進(jìn)展［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，22(5):416-418，封 3.