楊 潔，陳秉樸，李 海

（1．右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西百色533000；2．右江民族醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣西百色533000）

代謝綜合征危險因素與鋅 α2糖蛋白相關(guān)性研究進展

楊 潔1，陳秉樸2*，李 海2

（1．右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西百色533000；2．右江民族醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣西百色533000）

代謝綜合征的危險性因素包括胰島素抵抗、高血壓、肥胖、高脂血癥和高尿酸血癥。并且全球發(fā)病率有逐年升高的趨勢。代謝綜合征損害了人類的健康，降低了患者的生活質(zhì)量。鋅α2糖蛋白（ZAG）是一種脂溶性糖蛋白，廣泛存在于人體體液及多種分泌上皮細胞中，ZAG的結(jié)構(gòu)類似于主要組織相溶性抗原家族Ⅰ（MHCⅠ）類抗原呈遞分子。其作為脂肪動員因子參與代謝綜合征和某些惡性病質(zhì)的發(fā)生。

代謝綜合征；鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗；肥胖；高尿酸血癥

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）又稱胰島素抵抗綜合征，以多種代謝性危險因素集合于一體為特征。MS以胰島素抵抗為基礎(chǔ)，其發(fā)生發(fā)展過程中與高血壓、肥胖、血脂代謝紊亂、高尿酸血癥的關(guān)系密切。隨著人們生活水平不斷的提高，生活方式也在不斷地變化，因膳食結(jié)構(gòu)和體能消耗比例失衡，代謝綜合征有逐年升高的趨勢，并且該疾病可以導致心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，增加患者的痛苦和病死率。研究結(jié)果表明，鋅α2糖蛋白（zinc alpha-2glycoprotein，ZAG）誘發(fā)的脂類代謝改變和其代謝產(chǎn)物，對機體總蛋白和糖類代謝的影響顯著［1］，因ZAG可以介入整個機體的代謝和循環(huán)調(diào)節(jié)?，F(xiàn)就新脂肪動員因子ZAG和代謝綜合征相關(guān)危險因素的相關(guān)性進行綜述，從而為防治代謝綜合征提供新的靶點。

1 ZAG的概述

ZAG是一種40 kDa的可溶性糖蛋白，其名稱來源于其沉淀鋅鹽的傾向和在α2-球蛋白區(qū)域的電泳遷移率。

鋅α2糖蛋白是一種脂溶性糖蛋白，廣泛存在于人體體液及多種分泌上皮細胞中［2］，在脂肪細胞中ZAG的表達與脂肪量呈負相關(guān)［3］，被認為與人體某些惡病質(zhì)疾?。ㄈ缜傲邢侔?、乳腺癌、上皮癌等）和代謝綜合征有關(guān)［4］，有研究表明血清ZAG與年齡、肥胖參數(shù)、胰島素抵抗、血脂異常、舒張壓水平顯著相關(guān)。另外血清ZAG的表達在某些代謝綜合征相關(guān)的危險因素中顯著升高［5］。

1.1 ZAG的蛋白結(jié)構(gòu) ZAG（AZGP1）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)大致分為3個結(jié)構(gòu)域：α1（殘基，1-91），α2（殘基，92-182）和α3（殘基，183-278）。α1結(jié)構(gòu)域和α2結(jié)構(gòu)域具有密切的相關(guān)性，并且整體結(jié)構(gòu)支架相類似。α1和α2結(jié)構(gòu)域都是由四股β-折疊層組成，在形成N端一半的結(jié)構(gòu)域后接著一個 α長螺旋結(jié)構(gòu)。α3結(jié)構(gòu)域被較遠的放置在α1和α2相結(jié)合的結(jié)構(gòu)上，由7個β-折疊層反平行組成。3個結(jié)構(gòu)域的整體構(gòu)架類似于一個倒“L”形，α1和α2結(jié)構(gòu)域所結(jié)合的平面與α3結(jié)構(gòu)域的垂直平面間的夾角為84°［6］。

1.2 ZAG的DNA結(jié)構(gòu)及功能 ZAG的基因在染色體7 q 22.1上，其功能表達的基因DNA序列全長9.3 kb，非翻譯區(qū)5'和3'的DNA序列分別為5.3 kb和0.1 kb，其中包括3個內(nèi)含子和4外顯子組。從第1個到第6個氨基酸（甘氨酸）的區(qū)域組成第一個外顯子，第7個到第93個氨基酸（甘氨酸）的區(qū)域組成第二個外顯子，第94個到第185個氨基酸（天門冬氨酸）的區(qū)域組成第三個外顯子，第186個氨基酸到基因末端組成第四個外顯子［7］。共278個氨基酸殘基組成該蛋白，其中8個色氨酸。另一方面，ZAG的組織結(jié)構(gòu)和折疊類似于主要組織相溶性抗原家族Ⅰ（MHCⅠ）類抗原呈遞分子，因此，ZAG可以參與機體的免疫應(yīng)答作用［8］。

2 ZAG與胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）介入Ⅱ型糖尿?。═2DM）的初期發(fā)病過程，而且在胰島素抵抗的靶組織（肝臟、骨骼肌和脂肪組織）中最先體現(xiàn)。來自脂肪組織中的胰島素抵抗指數(shù)可以評估人體內(nèi)胰島β細胞的功能，而胰島素敏感性與皮下脂肪組織中的ZAG水平顯著相關(guān)［9］。研究表明胰島素抵抗的診斷參數(shù)非常重要。脂肪因子、骨骼肌源性因子和肝細胞因子是診斷胰島素敏感性的潛在生物標志物，而且該方法簡單易行［10］。胰島素抵抗的發(fā)病機制中ZAG所發(fā)揮的作用已經(jīng)被證明。MENGLIU Y等［11］在橫斷面和干預性研究中，驗證ZAG與胰島素抵抗的關(guān)系：新診斷Ⅱ型糖尿病患者與對照組相比，糖耐量異常，循環(huán)ZAG降低。循環(huán)ZAG與高密度脂蛋白、膽固醇和脂聯(lián)素呈正相關(guān)，并且與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比（waist-hip ratio，WHR）、體脂率、三酰甘油（triglycerides，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素濃度（fasting insulin concentration，F(xiàn)INS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負相關(guān)。在多變量分析中，ZAG與BMI、HOMA-IR和脂聯(lián)素獨立相關(guān)。在Ⅱ型糖尿病患者的脂肪組織中ZAG mRNA和蛋白的表達水平有顯著降低。另外，多囊卵巢綜合征的女性與胰島素敏感性高的女性相比較，循環(huán)ZAG水平較低。

ZAG被認為是胰島素抵抗發(fā)病機制中新的候選因素，而且血清ZAG水平與胰島素抵抗有關(guān)，ZAG可能作為治療Ⅱ型糖尿病有效的靶點［12］。此外 ，ZAG還可以通過間接干擾骨骼肌、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、脂聯(lián)素、過氧化物酶增殖激活受體（PPARα、PPARγ）等影響因素，從而影響胰島素抵抗［13-14］。胰島素抵抗的患者血清ZAG表達水平的升高可以增加空腹胰島素，增加胰島素抵抗指數(shù)和降低胰島素敏感指數(shù)，從而降低胰島素抵抗。

3 ZAG與高血壓

高血壓（HBP）是世界范圍內(nèi)死亡的首要原因，其排在傷殘調(diào)整生命年（DALY）第四位［15］，其引發(fā)的公共衛(wèi)生問題在全世界尤其是在低、中等收入國家日趨流行［16-18］。已有研究表明 ，脂肪因子誘發(fā)血管內(nèi)皮的功能和結(jié)構(gòu)的改變，導致了血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌（VSMC）的增殖和遷移、血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而調(diào)節(jié)了對血管括約肌和舒張肌的刺激，導致了動脈壓的升高［19］。ZAG可能促進RhoA蛋白在血管平滑肌的活化 ，進而參與高血壓的發(fā)病機制［20］。高血壓是誘發(fā)心腦血管疾病（ASCVD）的主要危險因素，預防高血壓可以降低心腦血管疾病的患病率。在心臟惡病質(zhì)疾病中，ZAG和循環(huán)自由脂肪酸是密切相關(guān)的。迄今臨床試驗尚未證實動脈粥樣硬化性心血管疾病的減少可以降低本身胰島素抵抗，然而胰島素抵抗是預防ASCVD的有力靶向［21］。ASCVD和糖尿病的發(fā)展期與促炎癥分子的關(guān)系值得進一步研究 ，胰島素抵抗和心血管疾病是引發(fā)代謝綜合征最主要的兩個危險因素。

2014年S.M.Hileman等［20］用32個新診斷的高血壓患者和42個健康受試者的血液樣本通過ELISA法作血清脂肪因子（ZAG、總脂聯(lián)素，脂聯(lián)素蛋白和TNF-α）分析，結(jié)果顯示：高血壓患者和健康對照組相比血清中提取出的ZAG水平降低21.6%，ZAG和血清脂聯(lián)素蛋白在高血壓患者組中顯著下降，然而血清TNF-α水平增加了41%，血清總脂聯(lián)素水平無顯著差異 。代謝綜合征已被證明與許多脂肪細胞因子（脂聯(lián)素，瘦素，血管緊張素，血管周圍松弛因子，抵抗素等）相關(guān)聯(lián)。高血壓是代謝綜合征的一個主要危險因素。ZAG可能是與高血壓相關(guān)的一個重要因素，在高血壓患者中ZAG水平降低。

4 ZAG與肥胖

過多的脂質(zhì)堆集致使線粒體的功能發(fā)生異常，這是肥胖產(chǎn)生的主要原因。脂肪細胞除了能量儲存，還可以分泌各種脂肪因子參與到機體多種生理循環(huán)和代謝過程中，從而影響體內(nèi)脂肪的聚集。白色脂肪和棕色脂肪都可以分泌ZAG從而調(diào)節(jié)脂肪質(zhì)量和功能［22］。在ZAG介導的脂解作用中活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶依賴途徑起著關(guān)鍵作用［23］。

人體實驗和動物實驗研究，肥胖患者和肥胖小鼠相對于正常體質(zhì)量受試者和小鼠，血清和脂肪組織中ZAG水平明顯降低，ZAG水平與體質(zhì)量和體脂肪量呈負相關(guān)，在正常組，ob／ob組和高脂飲食誘發(fā)的肥胖小鼠組中，ZAG通過調(diào)節(jié)脂肪生成和脂解作用明顯降低小鼠的體質(zhì)量和脂肪質(zhì)量。肥胖的男女與體質(zhì)量正常的男女相比較，內(nèi)臟和皮下脂肪組織ZAG基因和蛋白表達水平均下降，并且與BMI以及體質(zhì)量呈負相關(guān)［24-26］。在人類脂肪細胞中，細胞質(zhì)和ZAG的分泌與脂肪量呈負相關(guān)，ZAG參與全身脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。與野生型給予高脂食物喂養(yǎng)的同科動物相比較，ZAG基因敲除的動物更容易增加體質(zhì)量［27-28］。在中國北方，漢族人群的肥胖與ZAG基因的rs4215（A／G）單核酸多肽性（SNP）相關(guān)聯(lián)［29］。

脂肪因子是脂肪細胞產(chǎn)生的多種生物活性分子，包括TNF-α、纖溶酶原激活物抑制物、ZAG、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素。這些脂肪細胞因子參與肥胖相關(guān)代謝綜合征的發(fā)病機制。在肥胖者堆積的脂肪中TNF-α、纖溶酶原激活物抑制物的表達量增加，導致胰島素抵抗和血栓的形成［30］。近來研究表明肥胖的發(fā)生與脂肪組織的功能容量限制性有關(guān)。功能障礙的脂肪組織停止執(zhí)行其主要功能，儲存多余的脂肪，從而影響某些涉及脂肪生成的關(guān)鍵因素［31］。ZAG的表達量與身體脂肪量呈反比，ZAG作為新的脂肪動員因子可能將會成為有價值的抗肥胖靶點。

5 ZAG與血脂異常

血脂異常是心血管疾?。–VD）獨立和主要的危險因素，隨著人們生活水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)的改變，飽和脂肪酸、反式脂肪酸、不飽和脂肪酸的攝取增加了患CVD的危險性。Esther M等［32］研究提示老年高脂血癥的受試者中N-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFAs）的高消耗量降低了肝臟三酰甘油的脂蛋白（TRL）分泌，增加了脂蛋白向低密度脂蛋白（TDL）的轉(zhuǎn)變。N-3多不飽和脂肪酸還通過降低TRL-apoB-48的分泌從而降低TRL-apoB-48的濃度，N-6多不飽和脂肪酸的高攝入量通過促進極低密度脂蛋白（VLDL）分解及吸收，從而減少VLDL、膽固醇和三酰甘油的濃度。低碳鏈三酰甘油可能不會明顯改變TRL代謝。反式脂肪酸可降低LDL和提高高密度脂蛋白的分解代謝。也描述了在調(diào)節(jié)脂質(zhì)反應(yīng)APOE基因型和N-3多不飽和脂肪酸之間的相互作用。另一方面，Edward T Wargent等［33］的研究證明ZAG與β3腎上腺素受體激動劑有一些共同特點，他們可以增加脂肪氧化、減少體內(nèi)脂肪含量和降低血漿中葡萄糖、三酰甘油和游離脂肪酸的濃度。氨基酸和膳食蛋白是葡萄糖代謝和胰島素抵抗的重要調(diào)節(jié)劑。高攝入膳食蛋白質(zhì)，一方面可能通過增加能量消耗和誘導飽腹感；另一方面也可以通過增加糖異生和胰島素破壞體內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài) ，對體內(nèi)能源平衡產(chǎn)生積極的影響。不同蛋白質(zhì)的表達量可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗，因此可以減輕代謝綜合征的癥狀［21］。

Tisdale M J等［34］通過動物實驗證明，無論在體內(nèi)還是在體外ZAG是通過甘油釋放表達來誘導脂肪分解，腺苷酸環(huán)化酶活化和細胞內(nèi)cAMP的信號傳導參與三酰甘油的水解和脂肪酸釋放。ZAG表達水平的升高可以降低三酰甘油和增加高密度脂蛋白，從而調(diào)控血脂變化。ZAG作為脂類調(diào)節(jié)器的相關(guān)研究很少，其確切的分子機制待進一步研究。

6 ZAG與高尿酸血癥

高尿酸血癥（HUA）是由于嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂，導致產(chǎn)生尿酸過多和（或）尿酸排泄減少，血尿酸濃度持續(xù)增高［35］。尿酸生成速度和排泄之間的平衡決定了血液中尿酸的濃度，尿酸是嘌呤代謝在人體中的最終產(chǎn)物，血尿酸的水平取決于嘌呤代謝。研究表明尿酸水平升高和痛風、慢性腎臟疾病、高血壓、心腦血管疾病和胰島素抵抗之間具有相關(guān)性［36］。胰島素抵抗（IR）與HUA密不可分［37］，IR及其所致的高胰島素血癥和腎臟微血管病變可能是其合并HUA的主要原因，其具體機制可能為：1）高胰島素血癥可刺激近端腎小管Na＋-H＋交換，增強H＋分泌，競爭性抑制尿酸排泄，促進尿酸重吸收，導致SUA水平升高［38］；2）IR狀態(tài)下，糖酵解途徑關(guān)鍵酶GAPD活性減低，以致于此過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖和磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，從而使尿酸合成增多［39］；3）IR可增加肝臟脂肪合成，導致蛋白和嘌呤代謝紊亂，使內(nèi)源性尿酸產(chǎn)生過多［40］。

在細胞和組織水平的實驗可以證明血尿酸水平和腎損害的發(fā)生機制有直接關(guān)系，尿酸酶基因的突變致使代謝尿酸功能損害，從而導致尿酸成為代謝終產(chǎn)物積累在機體中［37］。LIU P等［30］根據(jù)血尿酸量將867位中國老人分成四組，第一次分析了血尿酸量和代謝綜合征的關(guān)系，調(diào)整年齡、性別和利尿劑的使用等指標后發(fā)現(xiàn)：血尿酸的水平與靜息心率、肌酐、腰高比、腰圍、超敏C反應(yīng)蛋白和白細胞密切相關(guān)。結(jié)果表明在代謝綜合征中血尿酸與靜息心率有顯著的相關(guān)性［37］。在中國，中老年人靜息心率似乎是一個潛在的檢測指標，可以預測血尿酸升高和有氧代謝的關(guān)系。在動物實驗中，ZAG作為一種新的脂肪動員因子的作用機制已經(jīng)被證實 ，2012年苗蕾［41］在炎癥因子和脂肪因子對高尿酸血癥的研究中，初步揭示了各類脂肪因子對高尿酸血癥的影響作用，但是卻沒有提到新脂肪動員因子ZAG與HUA的關(guān)系，脂肪細胞因子局部調(diào)節(jié)在HUA的機制值得進一步研究。

7 結(jié)語

代謝綜合征是影響人類健康的主要問題，代謝綜合征人群較正常人群易患心腦血管疾病，間接提高了患者的病死率。然而其參與機體和其合并癥的主要代謝機制并不明確，MS的發(fā)生不是單一因素引起的，而是各種危險因素相互影響，相互作用的結(jié)果。ZAG與代謝綜合征發(fā)病機制的相關(guān)性已經(jīng)得到了初步的確認，但是機制和通路尚不明確。ZAG通過自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌等途徑參與人體內(nèi)各種復雜的代謝過程，可以為防治代謝綜合征及其危險因素提供新的靶點。

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Relationship between metabolic syndrome risk factors and zinc α2-glycoprotein

YANG Jie1，CHEN Bingpu2*，LI Hai2
（1．Graduate School，You Jiang Medical University For Nationalities，BaiSe 533000，Guangxi Province，China；2．School of Basic Medical Sciences，You Jiang Medical University For Nationalities，BaiSe 533000，Guangxi Province，China）

Mtabolic syndrome（MS）is characterized by insulin resistance；hypertension；obesity；huperlipemia and hyperuricemia．The diagnostic criteria of domestic and overseas are different due to the differences of geographic；ethnic and genetic factors．But the global incidence of MS is increasing year by year．MS harm human health and reduce the quality of life of patients．Zinc alpha-2 glycoprotein（ZAG）is a lipid solubility glycoprotein，in addition present widely in the body fluids and a variety of secretory epithelial cells．The strucrure of ZAG is similar to major histocompatibility complex classⅠ（MHCⅠ）so that ZAG involves in metabolic syndrome and incedence of certain malignant cachexia as a lipid mobilizing factor．

Metabolic Syndrome；Zinc alpha-2 glycoprotein；insulin resistance；obesity；hyperuricemia

R589

A

2095-6258（2015）05-1096-05

10．13463／j．cnki．cczyy．2015．05．078

2015-06-29）

2014年度廣西教育廳重點項目（ZD2014105）。

楊 潔（1990-），女，碩士研究生，主要從事分子人類學研究。

*通信作者：陳秉樸，教授，電話-（0776）2853272，電子信箱-gxcbp＠sina．com