劉曉宙綜述，胡國(guó)華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

喉癌治療對(duì)甲狀腺功能的影響研究現(xiàn)狀

劉曉宙綜述，胡國(guó)華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

喉腫瘤； 甲狀腺功能減退癥； 甲狀腺； 手術(shù)后并發(fā)癥； 綜述

甲狀腺功能減退是喉癌治療后常見(jiàn)且容易被忽視的一種并發(fā)癥，由于腫瘤治療方式的多樣性，其發(fā)生率在24%～92%[1-4]，特別是對(duì)于進(jìn)展范圍較廣的中晚期腫瘤患者而言，其治療過(guò)程并非單純手術(shù)或放療，往往經(jīng)過(guò)手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療，其發(fā)生甲狀腺功能減退的可能性及甲狀腺功能異常后所產(chǎn)生的影響是不容忽視的。

甲狀腺功能減退的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程隱匿，同時(shí)其臨床癥狀也不具備特異性，在治療結(jié)束短期內(nèi)可表現(xiàn)為傷口愈合緩慢，延遲發(fā)生的甲狀腺功能減退則以水腫、便秘、抑郁為最常見(jiàn)的癥狀[5]。故甲狀腺功能的變化容易為臨床醫(yī)生所忽略，但對(duì)于患者的長(zhǎng)期生存影響較大。因此，學(xué)者們通過(guò)大量研究以期尋找不同治療方式對(duì)發(fā)生治療后甲狀腺功能減退的概率差異。

20世紀(jì)70年代，就有學(xué)者提出在全喉切除聯(lián)合放療的喉癌患者治療后可出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥狀。隨后學(xué)者們?cè)诖罅颗R床資料中尋找證據(jù)制訂更合理的治療方案以減少這一并發(fā)癥的發(fā)生，并對(duì)接受喉癌治療后容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退的高危人群進(jìn)行更規(guī)律的監(jiān)測(cè)和更及時(shí)的治療。但關(guān)于喉癌治療后甲狀腺功能減退的影響因素及預(yù)測(cè)預(yù)后因子的研究結(jié)果仍存在一定差異，現(xiàn)對(duì)喉癌治療后甲狀腺功能減退的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 喉癌患者發(fā)生甲狀腺功能減退的危害

甲狀腺的內(nèi)分泌功能在小兒時(shí)期影響生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)于成年人而言主要影響代謝率。對(duì)于發(fā)生甲狀腺功能減退的人群，最容易出現(xiàn)的癥狀是水腫，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)特征性的水腫，即黏液性水腫。由于影響代謝，也可能出現(xiàn)怕冷、少汗、乏力、低體溫、淡漠、食欲減退等癥狀，甚至在精神方面出現(xiàn)記憶力下降、反應(yīng)遲鈍等情況。對(duì)于喉癌患者而言，這些情況的出現(xiàn)必然降低其生活質(zhì)量[6]。另外，White等[7]研究指出，在喉癌挽救性全喉切除術(shù)后的患者中，甲狀腺功能減退發(fā)生咽瘺的比例更高。Bohannon等[8]則認(rèn)為喉癌患者伴隨甲狀腺功能減退導(dǎo)致傷口愈合的時(shí)間延長(zhǎng)。此外，也有報(bào)道認(rèn)為難治性咽瘺患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)甲狀腺功能[9]。這些影響在手術(shù)治療的短期內(nèi)即可出現(xiàn)，而且出現(xiàn)后對(duì)于愈合過(guò)程的影響也是不利的。同時(shí)，由于喉癌患者大多為中老年人，甲狀腺功能減退后心血管功能也存在相應(yīng)變化，隨著代謝率的改變，體內(nèi)脂肪重新分布，曾有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退后胸段主動(dòng)脈周圍脂肪組織增多。另外，Silva等[10]通過(guò)一個(gè)橫斷面研究得出結(jié)論：亞臨床的甲狀腺功能減退在中高危組的心血管風(fēng)險(xiǎn)人群中表現(xiàn)為一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2 喉癌腫瘤分期與治療后甲狀腺功能減退

喉癌目前主張以手術(shù)為主的綜合治療，根據(jù)腫瘤進(jìn)展程度不同，治療方式包括經(jīng)口支撐喉鏡下激光切除術(shù)、部分喉切除術(shù)、全喉切除術(shù)、頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)前或術(shù)后聯(lián)合放療、同期輔助化療等。在一些地區(qū)，對(duì)于早期局限性喉癌的患者放療同樣得到推薦[11]。早期的喉癌局限于喉軟骨內(nèi)，較少影響甲狀腺。但若進(jìn)行放療，甲狀腺葉及其供應(yīng)血管暴露于射線照射區(qū)域，仍有可能受到影響[12-13]。Ho等[14]對(duì)147例曾于香港瑪麗醫(yī)院治療的喉癌患者的資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，若定義T1、T2期喉癌為早期腫瘤，T3、T4為中晚期腫瘤，那么中晚期腫瘤患者在治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增高，通過(guò)單變量分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018），分析原因，可能是放療的直接照射引起腺體組織及腺體的供應(yīng)血管纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺組織的供氧及給養(yǎng)缺乏引發(fā)甲狀腺功能減退。2013年Lo Galbo等[1]的前瞻性隊(duì)列研究中關(guān)于腫瘤分期對(duì)甲狀腺功能影響的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，各分期數(shù)據(jù)的單變量分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述結(jié)論的差異可能與研究設(shè)計(jì)的類型、失訪率偏倚、暴露人群范圍的區(qū)別及時(shí)間、國(guó)家地區(qū)的不同等因素有關(guān)。這需要通過(guò)更多的類似研究，綜合分析同類數(shù)據(jù)才能得出更為可靠的結(jié)論。

3 喉癌腫瘤組織初始位置與治療后甲狀腺功能減退

喉癌腫瘤組織根據(jù)初始位置不同，其淋巴引流及轉(zhuǎn)移途徑也大相徑庭。聲門上型及聲門型喉癌多通過(guò)直接侵襲穿透甲狀軟骨板，進(jìn)而侵襲甲狀腺，因此，聲門型或聲門上型喉癌累及甲狀腺時(shí)，多為腫瘤同側(cè)腺葉受累。聲門下型喉癌則主要通過(guò)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯甲狀腺，故此類腫瘤累及甲狀腺時(shí)，可見(jiàn)同側(cè)或?qū)?cè)腺葉受累。但甲狀腺侵襲的情況多見(jiàn)于中晚期腫瘤，2002年Leon等[15]報(bào)道不同位置腫瘤治療后甲狀腺功能減退發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？梢?jiàn)喉癌患者腫瘤的初始位置的區(qū)別在影響治療后甲狀腺功能減退方面并沒(méi)有值得關(guān)注的差異。相對(duì)而言，腫瘤分期的區(qū)別在甲狀腺功能減退的發(fā)生率方面影響更大。

4 喉切除術(shù)中甲狀腺葉切除術(shù)與治療后甲狀腺功能減退

甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)常常伴隨于全喉或部分喉切除術(shù)，根據(jù)腫瘤侵襲的程度，在甲狀腺發(fā)生腫瘤侵襲時(shí)，所需的治療方式也有差異[16-17]，對(duì)受累的甲狀腺進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)或甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)對(duì)于術(shù)后的甲狀腺功能變化有著直接的影響[18-19]。并且喉癌病例中甲狀腺受累的比例相對(duì)不高，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道僅占半數(shù)以下。在上述提及的研究中，針對(duì)甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)的單變量分析結(jié)果也一致顯示了標(biāo)志性的區(qū)別。對(duì)于這類患者，大部分經(jīng)過(guò)術(shù)后的早期發(fā)現(xiàn)和確診，使用激素替代治療后甲狀腺功能都逐步恢復(fù)正常[20]。同時(shí)在這些研究中，由于隨訪時(shí)間的限制，沒(méi)有足夠的資料對(duì)于甲狀腺功能減退狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間及終生使用激素替代治療的必要性進(jìn)行分析，也是學(xué)者們保留的疑問(wèn)[21-22]。

5 頸淋巴結(jié)清掃術(shù)與治療后甲狀腺功能減退

在進(jìn)展期的喉癌病例中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況并不少見(jiàn)，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是大部分進(jìn)展期喉癌患者治療過(guò)程的一部分[23]。傳統(tǒng)的根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)切除了頸闊肌、頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈、迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)、舌神經(jīng)、舌下神經(jīng)以外的大部分頸部血管、肌肉及其他軟組織，創(chuàng)傷范圍極大，目前臨床中，大部分情況下已經(jīng)使用的是改良根治性頸淋巴結(jié)清掃，即保留頸內(nèi)靜脈、胸鎖乳突肌、副神經(jīng)中的全部或部分。改良術(shù)式使得術(shù)后患者的頸部、肩部外觀功能有所改善，生活治療得到提高。在關(guān)于甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素方面，頸淋巴結(jié)清掃術(shù)在眾多研究中被單獨(dú)列出作為一項(xiàng)重要的區(qū)別因素。而統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果存在很多差異。Lo Galbo等[1，24]在其2010年和2013年的研究中統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，頸淋巴結(jié)清掃的單變量分析結(jié)果具有顯著意義。Ho等[14]的前瞻性研究數(shù)據(jù)結(jié)果則提示，頸淋巴結(jié)清掃作為單獨(dú)因素時(shí)對(duì)于甲狀腺功能減退的發(fā)展不存在特異的影響。以上爭(zhēng)議尚需更多的研究證實(shí)，而中國(guó)大陸始終缺乏類似的前瞻性隊(duì)列研究。

6 氣管旁淋巴結(jié)清掃與治療后甲狀腺功能減退

一些進(jìn)展迅速的腫瘤在患者就診時(shí)已經(jīng)有頸部淋巴結(jié)的腫瘤轉(zhuǎn)移，其中一部分患者腫瘤轉(zhuǎn)移范圍較廣泛，甚至可達(dá)上縱隔[24]。Lo Galbo等[24]對(duì)氣管旁淋巴結(jié)清掃的影響探討發(fā)現(xiàn)，雖然單變量分析結(jié)果顯示氣管旁淋巴結(jié)清掃的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在聯(lián)合其他治療方式的影響中則顯示了區(qū)別。在2013年的前瞻性研究中，115例未行氣管旁淋巴結(jié)清掃的患者有48例發(fā)生了甲狀腺功能減退[1]。而手術(shù)包括單側(cè)或雙側(cè)氣管旁淋巴結(jié)清掃的22例患者術(shù)后有17例發(fā)生了甲狀腺功能減退。此時(shí)的單變量分析則顯示氣管旁淋巴結(jié)清掃對(duì)于治療后甲狀腺功能減退的影響，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。因此，在設(shè)計(jì)前瞻性研究時(shí)應(yīng)關(guān)注氣管旁淋巴結(jié)清掃治療對(duì)甲狀腺功能減退的影響。

7 治療后甲狀腺功能減退的發(fā)生與距離治療完成的時(shí)間

甲狀腺功能減退在喉癌治療后的出現(xiàn)時(shí)間跨度也很大，可以從治療完成后1個(gè)月內(nèi)至幾年均有可能發(fā)生[25]。這是由治療過(guò)程的打擊及人體自身代償共同作用后決定的。Maillard等[25]的前瞻性研究顯示，喉癌治療完成后發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退的平均時(shí)間為8.2個(gè)月（1～21個(gè)月）。根據(jù)長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果，Ho等[14]發(fā)現(xiàn)，隨訪0～3年時(shí)有19.9%的患者發(fā)生甲狀腺功能減退，3～6年該比例增加至38.6%，6～9年進(jìn)一步上升至46.5%，第9～10年的隨訪結(jié)果則顯示甲狀腺功能減退患者的比例高達(dá)93.3%。可見(jiàn)長(zhǎng)期的甲狀腺功能隨訪在喉癌治療結(jié)束后是必要的。

8 喉癌治療后甲狀旁腺功能的變化

甲狀旁腺與甲狀腺的胚胎起源并不相同，但解剖關(guān)系的臨近及局部供應(yīng)血管的影響使其在喉癌治療過(guò)程中同樣可能受到干擾。Germiniani等[23]報(bào)道，12%～31%經(jīng)歷了喉切除及甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)的患者發(fā)生了甲狀旁腺功能減退。根據(jù)Lo Galbo等[1]2013年的前瞻性研究，在整個(gè)參與喉癌治療的人群中，甲狀旁腺功能減退的比例為7.3%，并且在這次前瞻性研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，甲狀旁腺功能減退的發(fā)生與甲狀腺功能減退的發(fā)生沒(méi)有顯示出聯(lián)系。

9 小結(jié)與展望

甲狀腺功能減退是中晚期喉癌患者治療后發(fā)生率較高的并發(fā)癥，導(dǎo)致其發(fā)生的原因是多種多樣的。在腫瘤的治療過(guò)程中及完成治療的患者隨訪過(guò)程中進(jìn)行規(guī)律的甲狀腺功能監(jiān)測(cè)，將改善人們對(duì)這類情況的警覺(jué)，進(jìn)而減少由此產(chǎn)生的危害。同時(shí)，在進(jìn)行相關(guān)影響因素的研究時(shí)，應(yīng)特別注意治療方式的細(xì)節(jié)差異，如頸淋巴結(jié)清掃、氣管旁淋巴結(jié)清掃、甲狀腺血管的處理等方面對(duì)于發(fā)生治療后甲狀腺功能減退的影響。隨著進(jìn)一步的探索，希望通過(guò)對(duì)這些研究結(jié)果的進(jìn)一步分析找出影響治療后甲狀腺功能減退的主次關(guān)系，對(duì)提高腫瘤的治療效果及改善腫瘤患者的生活質(zhì)量作出更多貢獻(xiàn)。

綜上所述，甲狀腺功能減退的發(fā)生是喉癌患者治療完成后并不少見(jiàn)的并發(fā)癥，特別是治療方式包括了頸淋巴結(jié)清掃、氣管旁淋巴結(jié)清掃、手術(shù)聯(lián)合放療的患者這一并發(fā)癥的出現(xiàn)更不容低估。臨床醫(yī)生在處理這類患者時(shí)應(yīng)加強(qiáng)甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)，即使是治療完成后的很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，這些監(jiān)測(cè)能幫助改善患者的生存質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)潛在的甲狀腺功能減退，及時(shí)開(kāi)始激素替代治療。

[1]Lo Galbo AM，Kuik DJ，Lips P，et al.A prospective longitudinal study on endocrine dysfunction following treatment of laryngeal or hypopharyngeal carcinoma[J].Oral Oncol，2013，49（9）：950-955.

[2]Naghibzadeh B，Razmpa E，Amiri N，et al.Thyroid involvement by laryngeal cancer among Iranian patients[J].J Laryngol Otol，2013，127（5）：501-504.

[3]Murthy V，Narang K，Ghosh-Laskar S，et al.Hypothyroidism after 3-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancers：prospective data from 2 randomized controlled trials[J].Head Neck，2014，36（11）：1573-1580.

[4]Amusa YB，Badmus TA，Olabanji JK，et al.Laryngeal carcinoma：our experience at Obafemi Awolowo University Teaching Hospital complex，llelfe，Nigeria[J].Cent Afr J Med，2009，55（9/12）：54-58.

[5]Bernát L，Hru?ák D.Hypothyroidism after radiotherapy of head and neck cancer[J].J Craniomaxillofac Surg，2014，42（4）：356-361.

[6]Cetinayak O，Akman F，Kentli S，et al.Assessment of treatment-related thyroid dysfunction in patients with head and neck cancer[J].Tumori，2008，94（1）：19-23.

[7]White HN，Golden B，Sweeny L，et al.Assessment and incidence of salivary leak following laryngectomy[J].Laryngoscope，2012，122（8）：1796-1799.

[8]Bohannon IA，Carroll WR，Magnuson JS，et al.Closure of post-laryngectomy pharyngocutaneous fistulae[J].Head Neck Oncol，2011，3：29.

[9]Hanasono MM，Lin D，Wax MK，et al.Closure of laryngectomy defects in the age of chemoradiation therapy[J].Head Neck，2012，34（4）：580-588.

[10]Silva N，Santos O，Morais F，et al.Subclinical hypothyroidism represents an additional risk factor for coronary artery calcification，especially in subjects with intermediate and high cardiovascular risk scores[J].Eur J Endocrinol，2014，171（3）：327-334.

[11]Al-Mamgani A，van Rooij PH，Woutersen DP，et al.Radiotherapy for T1-2N0 glottic cancer：a multivariate analysis of predictive factors for the long-term outcome in 1050 patients and a prospective assessment of quality of life and voice handicap index in a subset of 233 patients[J].Clin Otolaryngol，2013，38（4）：306-312.

[12]Nishimura H，Sasaki R，Yoshida K，et al.Radiotherapy for stageⅠorⅡhypopharyngeal carcinoma[J].J Radiat Res，2012，53（6）：892-899.

[13]Kumar R，Drinnan M，Robinson M，et al.Thyroid gland invasion in total laryngectomy and total laryngopharyngectomy：a systematic review and meta-analysis of the English literature[J].Clin Otolaryngol，2013，38（5）：372-378.

[14]Ho AC，Ho WK，Lam PK，et al.Thyroid dysfunction in laryngectomees-10 years after treatment[J].Head Neck，2008，30（3）：336-340.

[15]Leon X，Gras JR，Perez A，et al.Hypothyroidism in patients treated with total laryngectomy.A multivariate study[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2002，259（4）：193-196.

[16]Nayak SP，Singh V，Dam A，et al.Mechanism of thyroid gland invasion in laryngeal cancer and indications for thyroidectomy[J].Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2013，65（Suppl 1）：69-73.

[17]Hilly O，Raz R，Vaisbuch Y，et al.Thyroid gland involvement in advanced laryngeal cancer：association with clinical and pathologic characteristics[J]. Head Neck，2012，34（11）：1586-1590.

[18]Al-Khatib T，Mendelson AA，Kost K，et al.Routine thyroidectomy in total laryngectomy：is it really indicated?[J].J Otolaryngol Head Neck Surg，2009，38（5）：564-567.

[19]Gürbüz MK，A?ikalin M，Tasar S，et al.Clinical effectiveness of thyroidectomy on the management of locally advanced laryngeal cancer[J].Auris Nasus Larynx，2014，41（1）：69-75.

[20]Antunes CM，Taveira-Gomes A.Lobectomy in follicular thyroid neoplasms′treatment[J].Int J Surg，2013，11（9）：919-922.

[21]Prasai A，Nix PA，Aye M，et al.Total thyroidectomy for safe and definitive management of Graves′disease[J].J Laryngol Otol，2013，127（7）：681-684.

[22]Gad Z，Mohamed A，F(xiàn)akhr I.When would we advocate a total thyroidectomy in cases of hypopharyngeal carcinoma?[J].J Egypt Natl Canc Inst，2014，26（2）：93-98.

[23]Geminiani M，Aimoni C，Scanelli G，et al.Parathyroid function study in patients submitted to laryngeal surgery for squamous cell carcinoma[J]. Acta Otorhinolaryngol Ital，2007，27（3）：123-125.

[24]Lo Galbo AM，de Bree R，Kuik DJ，et al.Paratracheal lymph node dissection does not negatively affect thyroid dysfunction in patients undergoing laryngectomy[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2010，267（5）：807-810.

[25]Maillard S，Jovenin N，Cauchois A，et al.Postoperative radiotherapy in N0 laryngeal cancer[J].Cancer Radiother，2005，9（5）：285-292.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.019

A

1009-5519（2015）18-2778-03

2015-04-24）

劉曉宙（1988-），男，湖北黃石人，碩士研究生，主要從事耳鼻喉科臨床工作；E-mail：12455592@qq.com。

胡國(guó)華（E-mail：hghcq@sina.com）。