杜曉鋒 ，徐南圖 ，隆雪原 (.重慶郵政醫(yī)院，重慶 40005；.北京協(xié)和醫(yī)院，北京 000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400050)

眾所周知，高血壓是一種發(fā)病率、致死率、致殘率極高的疾病，在眾多威脅人類壽命的疾病中，高血壓是第一殺手。目前，我國高血壓正呈現(xiàn)年輕化趨勢，25～34歲的年輕男性中，患病率高達20.4%[1-2]。40%～50%的心肌梗死和50%～75%的腦卒中與高血壓有關(guān)，每死亡5例中至少有2例與高血壓相關(guān)[1-2]。我國高血壓患者人數(shù)已突破3.3億，而當(dāng)前我國高血壓患者的知曉率、治療率和達標率仍處于低水平。例如，有75%的患者血壓未達到控制目標[1-2]。高血壓已成為我國當(dāng)前一個極其嚴峻的社會問題。高血壓的防治包括改變飲食習(xí)慣、生活方式等非藥物措施和藥物治療措施2個方面。長期堅持服用降壓藥，積極、有效、平穩(wěn)、持久的達標降壓是降低高血壓致死率、致殘率的關(guān)鍵性措施之一。

近年來，國內(nèi)外在研發(fā)復(fù)方降壓制劑方面取得了重大進展，單片復(fù)方制劑已列入中國[2-3]和歐美各國[4-5]高血壓治療指南。正如2012年我國制訂的《單片復(fù)方制劑降壓治療中國專家共識》[3]指出，復(fù)方制劑的出現(xiàn)是高血壓治療學(xué)的需求，而不是制劑學(xué)的需求；是治療學(xué)的發(fā)展，而不是制劑學(xué)的發(fā)展；是高血壓治療理念的發(fā)展，而不是顛覆；是高血壓治療學(xué)半個多世紀發(fā)展的客觀要求與必然選擇。目前單片復(fù)方降壓制劑已成為高血壓治療的第一選擇，是高血壓治療學(xué)不可阻擋的一種新趨勢?，F(xiàn)將有關(guān)國內(nèi)外單片復(fù)方降壓制劑的發(fā)展歷史及最新進展綜述如下。

1 單片復(fù)方降壓制劑的發(fā)展歷史

1.1 國內(nèi)發(fā)展史 20世紀50年代末，由上海瑞金醫(yī)院鄺安堃教授首創(chuàng)的我國第一個復(fù)方降壓制劑在上海上市，商品名稱為“復(fù)方降壓片”。每片復(fù)方降壓片含利血平 0.031 25 mg、三硅酸鎂30 mg、氫氯噻嗪3.125 mg、泛酸鈣1.0 mg、雙肼屈嗪4.2 mg、異丙嗪2.1 mg、氯化鉀30 mg、維生素B61.0 mg。復(fù)方降壓片上市后經(jīng)臨床使用，降壓療效確切，價格低廉，受到廣大患者和醫(yī)生的贊賞和推廣。至20世紀60年代初期，我國各省市相繼推出近20種復(fù)方降壓制劑上市。半個多世紀以來，國產(chǎn)復(fù)方降壓制劑在臨床上經(jīng)久不衰，沿用至今的制劑除了首創(chuàng)的上海復(fù)方降壓片以外，尚有和復(fù)方降壓片藥物成分極為相似、被命名為復(fù)方利血平片的以下多個產(chǎn)品，包括北京生產(chǎn)的“降壓0號”(每片含氫氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg、利血平0.1mg、硫酸雙肼屈嗪12.5mg)。沿用至今的其他國產(chǎn)單片復(fù)方降壓制劑還有珍菊降壓片(每片含可樂定0.03 mg、氫氯噻嗪 5 mg、蘆丁 20 mg)、復(fù)方羅布麻片(每片含胍乙啶1.3mg、雙氫克尿噻1.6mg、肼苯噠嗪1.6mg)、復(fù)方鹽酸阿米洛利片(每片含鹽酸阿米洛利2.5 mg、氫氯噻嗪25 mg)。常用降壓片(每片含可樂定0.015 mg、雙肼噠嗪 5 mg、雙氫克尿 5 mg)。

1.2 國外發(fā)展史 縱觀歐美各國，1999年以前，沒有一種復(fù)方降壓制劑上市。自1970以來，國際上相繼倡導(dǎo)用單藥階梯療法、序貫療法治療高血壓。1999年以前的歐美高血壓指南均明確建議，低危高血壓首選非藥物治療觀察6～12個月，高、中危高血壓應(yīng)首先采用單一藥物治療，無效時增加劑量[8]。在單個藥物足量使用的基礎(chǔ)上，必要時才增加另一種藥物[3]。專家們確認，不必、不需、也不應(yīng)以固定復(fù)方制劑形式使用[6]。理由是單個藥物的降壓療效確切，不必初始時使用2種藥物。其次，2種藥物放在1個藥片內(nèi)，相互之間是否會發(fā)生負性作用難于闡明。另一個理由是固定復(fù)方制劑存在缺乏個體化原則的缺點。

1999～2003年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)[8]，美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告(JNC7)[7]和歐洲相繼發(fā)表更新的高血壓指南中才首次確立，50%～70%高血壓患者初始治療就應(yīng)聯(lián)合2種或2種以上藥物[4，8]，旨在增加療效，盡快達標，改善預(yù)后；并首次提出單片復(fù)方制劑是可以考慮選擇治療高血壓的藥物。

1.3 國外藥物進入中國 自從提出大部分患者的高血壓初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療，并且單片固定復(fù)方制劑可以作為首選藥物以后，以美國為首的歐美國家相繼推出了許多聯(lián)合2種藥物的單片復(fù)方制劑上市。近10多年來，進入我國的國外生產(chǎn)的單片復(fù)方制劑有：(1)海捷亞，每片含氯沙坦鉀50 mg、氫氯噻嗪片12.5 mg(美國默沙東制藥有限公司)；(2)安博諾，每片含厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg(法國賽諾菲安萬特制藥有限公司)；(3)百普樂，每片含培哚普利 2 mg、引噠帕胺0.625 mg(法國施維雅制藥有限公司)；(4)諾釋，每片含比索洛爾2.5 mg、氫氯噻嗪6.25 mg(德國默克雪蘭諾有限公司)；(5)復(fù)代文，每片含纈沙坦80 mg、氫氯噻嗪 12.5 mg(瑞士諾華制藥公司)；(6)美嘉素，每片含替米沙坦、氫氯噻嗪(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)；(7)倍博特，每片含纈沙坦 80 mg、氨氯地平 5 mg(瑞士諾華制藥公司)。

1.3.1 外國藥廠占領(lǐng)中國大中城市單片復(fù)方降壓藥物市場 21世紀初期以來，我國大中城市的降壓藥物市場被外國藥廠占領(lǐng)，而今又正在繼續(xù)向中小城市和基層擴大，令人觸目驚心。試問為什么會造成這樣的局面，發(fā)人深省。作者認為原因是多方面的。首先，我國學(xué)者針對多因素發(fā)病的高血壓提倡采取聯(lián)合治療，固定劑量單片復(fù)方制劑的學(xué)術(shù)性戰(zhàn)術(shù)思想比歐美學(xué)者至少提早30年以上。實踐證明，我國60年代初期上市的多種復(fù)方降壓制劑以卓越的療效及無與倫比的性價比，經(jīng)久不衰沿用半個世紀以上的事實，充分說明我國學(xué)者在倡用復(fù)方降壓制劑方面的先見之明。但是，為何在2000年以來，眾多昂貴的國外生產(chǎn)的進口藥占領(lǐng)了我國大中城市，甚至正在擴大到中小城市和基層市場，國產(chǎn)傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑卻退居到經(jīng)濟滯后的人群及廣大農(nóng)村和基層。

其原因可能為：2000年前后進入我國的外國復(fù)方降壓制劑大都是90年代以后研發(fā)的新藥，即都是在2000年前后被國際上公認的一線降壓藥物，包括腎素-血管緊張素抑制劑(普利類和沙坦類)、鈣拮抗劑、利尿劑和β受體阻滯劑[2-6]。而國產(chǎn)傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑所含的藥物是半個多世紀以前的老藥。相比而言，除了氫氯噻嗪目前仍認可是一線降壓藥以外，其他大多為落后的藥物。

1.3.1.1 否定傳統(tǒng)國產(chǎn)復(fù)方降壓制劑 有些學(xué)者否定傳統(tǒng)國產(chǎn)復(fù)方降壓制劑的理由[4-6]是：(1)利血平可引發(fā)心動過緩、消化道出血、抑郁癥、大腦認知功能障礙，增加車禍和自殺傾向等；(2)胍乙啶易導(dǎo)致老年人“直立性低血壓”；(3)可樂定可影響大腦認知功能；(4)氫氯噻嗪可引發(fā)低血鉀、尿酸增高、胰島素抵抗等；(5)雙肼屈嗪可增加左心室肥厚及誘發(fā)紅斑狼瘡風(fēng)險；(6)野菊花、珍珠母等中藥成分能一定程度上改善癥狀，但并無降壓作用等。眾所周知，不良反應(yīng)與劑量大小相關(guān)。而國產(chǎn)傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑多數(shù)是極小劑量的聯(lián)合，無論理論上，還是50多年來億萬人次高血壓患者的實踐結(jié)果均表明，從未有過關(guān)于服用傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑發(fā)生重大不良反應(yīng)的報道。況且，當(dāng)前被國際公認的5種一線降壓藥物只是在相對意義上降壓效果較持久可靠，不良反應(yīng)較少，也并非完全無不良反應(yīng)。事實上，服用國際上認可的新一代一線降壓藥物，因不良反應(yīng)而減量、停用的案例并非罕見。另外，值得提出的是，即使2003年美國的JNC7高血壓指南仍然把國產(chǎn)傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑中普遍含有的氫氯噻嗪列為一線首選藥物，而國產(chǎn)復(fù)方降壓制劑中所含的利血平、可樂寧、胍乙啶仍被列為二線降壓藥物[7]。由此可見，這些藥物的降壓效果也并未被否定或廢除。我國權(quán)威高血壓學(xué)者迄今仍然認為，含氫氯噻嗪、利血平、可樂寧、胍乙啶等國產(chǎn)傳統(tǒng)老一代復(fù)方降壓制劑仍是可以采用的降壓藥物[1-3]。

1.3.1.2 在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上開發(fā)出新一代進口復(fù)方降壓制劑 新一代進口復(fù)方降壓制劑均在大系列高血壓患者參與的臨床試驗，即循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上開發(fā)出的制劑。新一代進口復(fù)方降壓制劑具有循證醫(yī)學(xué)根據(jù)是被廣泛接受的關(guān)鍵原因，而我國傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑恰恰缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，由此構(gòu)成了難于被廣大臨床醫(yī)生接受的重要原因。

1.3.1.3 國產(chǎn)新一代復(fù)方降壓制劑上市 近5年來，國產(chǎn)新一代復(fù)方降壓制劑正在不斷地推向市場，但基本上都是復(fù)制國外研制的相同制劑。據(jù)不完全統(tǒng)計，產(chǎn)品至少在10種以上，舉例如下：(1)依倫平，每片含厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg(南京正大天晴制藥有限公司)；(2)纈沙坦氫氯噻嗪片，每片含纈沙坦80.0 mg、氫氯噻嗪12.5 mg(北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司)；(3)復(fù)方纈沙坦氫氯噻嗪片，每片含纈沙坦80 mg、氫氯噻嗪12.5mg(常州四藥制藥廠有限公司)；(4)武都力(復(fù)方鹽酸阿米洛利片)，每片含阿米洛利2.5 mg、氫氯噻嗪25 mg(江蘇天禾迪賽諾制藥有限公司)；(5)復(fù)方纈沙坦膠囊(研制中)；(6)復(fù)方替米沙坦/氨氯地平片(研制中)[9-12]。

在10年前，英國開發(fā)了一種含6種藥物(3種降壓藥聯(lián)合他汀、阿司匹林、葉酸)放在一個藥片內(nèi)防治高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病的多藥片劑(polypill)[13]。在5年前，美國也開發(fā)了含有3種降壓藥的單片復(fù)方降壓制劑[1]?？v觀目前市場上的復(fù)方制劑，雖然起步較晚，但因治療藥物選擇面廣，對復(fù)方降壓制劑的研究愈來愈熱，目前的藥物研究已經(jīng)著重劑型的改進和制劑的更新。復(fù)方制劑的組成已經(jīng)有了新概念，不再是單純幾種降壓藥的搭配，而是考慮到整個心血管疾病進程進行的綜合治療及個體化治療。在歐美發(fā)達國家，復(fù)方制劑已成為高血壓藥物治療的新趨勢。

根據(jù)2009年美國藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會(PhRMA)[18]的報道和對PhRMA研發(fā)的“新藥數(shù)據(jù)庫(new medicines database)”統(tǒng)計，研發(fā)中的降壓藥物中，有9種復(fù)方制劑，分為6類，即同類復(fù)方制劑(地高辛免疫抗原片段復(fù)方制劑和激素復(fù)方制劑各1種)、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)(1種)、利尿劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)復(fù)方制劑(1種)、腎素抑制劑/鈣通道阻滯劑(1種)，β受體阻滯劑/ACEI復(fù)方制劑(1種)，中心內(nèi)肽酶抑制劑與ARB復(fù)方制劑1種和3種降壓藥復(fù)方制劑(腎素抑制劑/鈣通道阻滯劑、利尿劑與血管緊張素受體抑制劑、鈣通道阻滯劑/利尿劑各1種)。

英國研制出一種新的復(fù)方制劑，包括3種降壓藥、1種降脂藥、葉酸和阿司匹林[17]。由于高血壓具有多因素發(fā)病、多危險因素并存的特點，小劑量多種藥物聯(lián)合既可以增加協(xié)同作用和療效、改善預(yù)后，又可以增加依從性和減少不良反應(yīng)?？梢灶A(yù)見，今后無論國外和國內(nèi)，單片復(fù)方降壓制劑的品種及多藥片的開發(fā)還會有繼續(xù)增多的趨勢。醫(yī)生絕不應(yīng)停留在僅僅抄襲、復(fù)制保護期滿的國外制劑的狀態(tài)，而應(yīng)盡力開發(fā)具有由中國自主研發(fā)的、擁有中國發(fā)明專利的新一代單片復(fù)方降壓制劑，以滿足無比巨大的市場需求。大家呼吁，政府采取積極有效的措施，鼓勵并資助新型復(fù)方降壓制劑的研制、開發(fā)和創(chuàng)新。取消當(dāng)前對于批準新型復(fù)方降壓制劑所存在的不必要和不合理的限制，簡化或下放審批權(quán)限。建議在適當(dāng)放寬批準二類新藥上市的同時，適當(dāng)限制外國藥物的大量進口，以免沖擊民族醫(yī)藥工業(yè)。開發(fā)國產(chǎn)降壓新藥，不僅旨在最大限度地降低高血壓致殘率和致死率，造福數(shù)以億萬計的高血壓患者，而且也是保護中國民族醫(yī)藥工業(yè)的獨立自主，挽救目前某些岌岌可危的民族醫(yī)藥工業(yè)的一項重大措施。

2 高血壓聯(lián)合治療和單片復(fù)方降壓制劑的理論和實踐

高血壓的發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，但學(xué)術(shù)界公認，高血壓是由神經(jīng)、體液等多種因素參與引起發(fā)病的疾病。為此，僅僅采用一種降壓藥物只能針對一個因素進行治療，有效率在50%左右，而達標率低于30%。目前在影響血壓的各個方面都已經(jīng)開發(fā)了安全、有效的降壓藥物，包括噻嗪類利尿劑、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、ACEI與ARB等5大類被指南推薦使用的降壓藥物[1-7]。聯(lián)合使用這些藥物特別是使用單片復(fù)方制劑可實現(xiàn)以下目標：降壓作用更強，器官保護作用更佳，預(yù)防心腦血管并發(fā)癥效果更好，不良反應(yīng)更少、更輕微。

1998年歐洲大型臨床試驗——高血壓最佳治療(HOT)研究結(jié)果表明，70%以上的高血壓患者在初始治療時就需要聯(lián)合2種或2種以上藥物方能使降壓有效達標[9]。以后又被多個大型臨床試驗證實。從此奠定了聯(lián)合治療高血壓的循證基礎(chǔ)[14-18]。

隨后，眾多大型臨床試驗證明，降壓達標越早，患者受益越大[12-18]。包括死亡率、致殘率降低較多。從此使延續(xù)了多年對于高血壓，尤其對于輕、中度高血壓應(yīng)首選非藥物治療的觀點徹底得到了扭轉(zhuǎn)，進一步奠定了包括輕中度在內(nèi)的高血壓不僅需要聯(lián)合治療，而且還需要盡早開始積極強化治療的理念和原則。

大量臨床試驗證明，聯(lián)合治療的優(yōu)點在于針對多因素發(fā)病機制的優(yōu)勢，除“1+1”的相加作用以外，還具有“1+1”大于2的協(xié)同作用，從而可更大程度地提高療效[12-18]。例如，氯沙坦加用雙氫克尿噻后，其降壓作用出現(xiàn)相加反應(yīng)。噻嗪類利尿藥在降低鈉離子和血容量的同時，又反射性地引起交感興奮和輕度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)；而腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(RASI)在抑制RAS降壓的同時，還具有輕度抑制交感作用。噻嗪類利尿藥具有對抗長期應(yīng)用RASI時所產(chǎn)生的血壓反調(diào)節(jié)(代償)作用，并激活RAS，故二者作用機制互補，具有協(xié)同降壓作用。

聯(lián)合治療還能起到2種藥物互相抵消缺點、減少不良反應(yīng)的優(yōu)點[12-18]。例如，ARB(沙坦類)或 ACEI(普利類)與利尿劑聯(lián)合時，沙坦類或普利類的滯鉀作用可以被利尿劑的排鉀作用抵消。又如，β受體阻滯劑與利尿劑或鈣拮抗劑聯(lián)合時，利尿劑或鈣拮抗劑激活交感神經(jīng)的作用可以被β受體阻滯劑抵消。再如，沙坦類、普利類或利尿劑與鈣拮抗劑聯(lián)合可減輕鈣拮抗劑引起的外周水腫。噻唑嗪類α受體阻滯劑的增強性功能作用可抵消洛爾類β受體阻滯劑等其他降壓藥物可能存在的降低性欲的不良反應(yīng)等。

單片復(fù)方制劑被所有專家否定的觀點已經(jīng)成為歷史，單片固定復(fù)方降壓制劑并不違背個體化治療的原則，而是個體化治療原則的一種延伸。將來復(fù)方制劑的種類，在符合個體化治療原則的前提下可以增加到足，以提供不同人群的多種固定復(fù)方降壓制劑的選擇。單片復(fù)方降壓制劑的應(yīng)用業(yè)已受到國內(nèi)外專家和高血壓防治指南的共同認可。事實上，我國半個世紀前上市的數(shù)十種復(fù)方降壓制劑，療效確切、使用方便、價廉物美、經(jīng)久不衰的事實，足以證明單片復(fù)方降壓制劑的魅力。

一項針對17個國家1 259名全科醫(yī)師進行的全球性調(diào)查研究結(jié)果顯示，阻礙血壓達標的原因主要包括：(1)依從性差(72%)；(2)單藥療效不佳(41%)；(3)劑量調(diào)整繁瑣(24%)；(4)無法耐受加量不良反應(yīng)(34%)；(5)未及時調(diào)整聯(lián)合治療(26%)[10]。而單純復(fù)方制劑的優(yōu)點有：(1)改善依從性，減少治療費用；(2)合理聯(lián)合，更強效降壓；(3)減少不良反應(yīng)，提高安全性；(4)早期聯(lián)合，獲指南推薦。

最近有研究采用最小成本分析法比較了纈沙坦/氨氯地平單片復(fù)方制劑和纈沙坦與氨氯地平自由聯(lián)合用藥治療高血壓的藥物經(jīng)濟學(xué)特性，結(jié)果顯示，纈沙坦/氨氯地平單片復(fù)方制劑的成本低于自由聯(lián)合治療[4-5]。

3 結(jié) 語

單片復(fù)方降壓制劑治療高血壓的優(yōu)點可以歸納為：(1)有助于同時干預(yù)多種高血壓發(fā)病的機制。(2)協(xié)同作用可以增加療效。(3)具有盡快達標優(yōu)點。(4)可以防止單藥治療降低血壓時可能觸發(fā)的代償性不良反應(yīng)。(5)聯(lián)合用藥減少了藥物的各自劑量，減少了藥物的不良反應(yīng)，增加了用藥的安全性。(6)提高了效益費用比，可以降低費用。(7)有利于加強靶器官的保護。(8)可以使藥物之間各自的不良反應(yīng)互相抵消或減少[15-18]。(9)極大地方便患者，增加患者用藥的依從性。(10)單片固定復(fù)方降壓制劑是個體化治療原則的一種行之有效的極其重要的延伸。

綜上所述，單片復(fù)方降壓制劑是當(dāng)前和今后高血壓治療的第一選擇，是高血壓治療不可阻擋的一種新趨勢，已成為當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者、歐美各國高血壓指南的共識。

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