鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診治中的作用研究進展

鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

癌，非小細胞肺； 神經(jīng)元特異性烯醇化酶； 綜述

肺癌目前是最常見的腫瘤之一，已成為全球發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤，而20%～25%的肺癌為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1-2]。本文結(jié)合近年來神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）與SCLC的研究進展，就NSE在SCLC診斷、治療監(jiān)測與預(yù)后中的作用進行綜述。

1 NSE概述

SCLC是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，其腫瘤細胞中的NSE含量是正常肺組織的3～35倍。烯醇化酶是糖酵解過程中的一種關(guān)鍵酶，其有多種二聚異構(gòu)體，由3種亞單位α、β和γ組成5種異構(gòu)酶（αα、αβ、αγ、ββ、γγ）。其中含有 γ亞基的 αγ和 γγ酶異構(gòu)體稱為NSE，并且以高濃度存在于神經(jīng)細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及這些細胞所引發(fā)的腫瘤細胞中。在大多數(shù)肺部腫瘤發(fā)生早期，其影像學(xué)往往尚無明顯改變，但血清腫瘤標(biāo)志物已有不同程度升高[3]。NSE在SCLC患者的癌細胞中高度表達，可能與其特有神經(jīng)內(nèi)分泌的胺前體攝取脫羧細胞（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）的生物學(xué)特性有關(guān)。因此，NSE可作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及SCLC的一種重要腫瘤標(biāo)志物[4]。

自20世紀(jì)80年代以來，研究者開始著力于SCLC生物標(biāo)志物的研究，包括血清蛋白、堿性磷酸酶、γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶及血漿NSE均曾有過爭議。近年來有研究指出，血漿NSE水平可能是一種良好的與SCLC診療相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物[5]。

2 NSE在SCLC診治中作用

2.1 診斷 21世紀(jì)初，有學(xué)者開始了關(guān)于NSE在SCLC診斷中作用的研究。Pujol等[6]通過一項148例SCLC病例的研究表明，血清NSE可作為SCLC的診斷指標(biāo)。這一結(jié)論在近年來多項研究中得到確認：Franjevic等[5]通過對比328例SCLC患者、717非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者、50例其他縱隔腫瘤患者、205例良性腫瘤、35例非肺部腫瘤及37例健康對照人群后發(fā)現(xiàn)，高水平血清NSE可顯而易見地將SCLC與其他組人群相區(qū)分，同時，NSE水平對SCLC與NSCLC也起到明顯的區(qū)分作用。國內(nèi)Xue等[4]關(guān)于57例SCLC患者的研究也證實上述觀點。郭釗林等[7]對近 5年 96例 SCLC、221例肺纖維化患者及176例健康人血清NSE水平作為對比研究，證實SCLC患者血清NSE水平遠高于另外兩組。目前，通過眾多臨床研究證實，血清NSE已成為臨床公認的SCLC的腫瘤標(biāo)志物之一，其敏感性可達74%[6，8]。

當(dāng)患者病情復(fù)雜、影響因素多時，NSE往往不能作為診斷SCLC唯一有意義的腫瘤標(biāo)志物，在這種情況下。有研究指出，多種腫瘤標(biāo)志物如細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）、糖鏈抗原125（car bohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embry onic antigen，CEA）及NSE聯(lián)合檢測的靈敏度遠高于單項檢測[9-12]，而且對SCLC的診斷價值更大[14]。隨著眾多研究的不斷深入，將NSE與CEA比值作為SCLC的診斷依據(jù)，可較好地彌補NSE特異性低的缺陷[15]，不管是其特異性、敏感性還是準(zhǔn)確率，均高于單一血清NSE或CEA，且與肺腺癌、肺鱗癌及大細胞肺癌比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有學(xué)者近期通過最新的基因表達式編程方法（gene expression programming，GEP），通過計算機將多種腫瘤標(biāo)志物直接進行運算與比較，最終得到最合適的聯(lián)合檢測方案[15]。

大約有10%～50%的肺癌患者往往都是以胸腔積液為首發(fā)癥狀而入院[18]。因此，除血清NSE水平外，臨床上也常用胸腔積液腫瘤標(biāo)志物作為一種診斷方法來鑒別良、惡性胸腔積液。有學(xué)者通過研究胸腔積液中的腫瘤標(biāo)志物對肺部原發(fā)性的腫瘤診斷價值做了分析，發(fā)現(xiàn)CEA、CA199的特異性最高，CA125特異性最低[16]。若以CEA+NSE+CYFRA21-1聯(lián)合檢測則診斷價值最大，可提高檢測的敏感性至98.9%，陰性預(yù)測值至96.6%，且準(zhǔn)確性提高至76.0%。而SCLC患者胸腔積液中的NSE敏感性高達95.8%。

2.2 NSE對SCLC的治療監(jiān)測及預(yù)后的意義 一項關(guān)于96例SCLC患者的研究顯示，生存期超過1年患者的NSE水平低于生存期未超過1年的患者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；此外，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者與Ⅰ、Ⅱ期患者相比NSE水平明顯升高[7]；Marina等[2]進行了一項針對97例SCLC患者的血清腫瘤標(biāo)志物研究表明，NSE不管在局限期還是廣泛期患者的預(yù)后觀察中都具有積極意義。因此，NSE對SCLC的預(yù)后具有預(yù)測性。

NSE也可作為SCLC患者化療療效的評判指標(biāo)[17]。腫瘤的化療過程中，不但殺傷腫瘤細胞，同時對機體正常組織也有一定損傷，因此，準(zhǔn)確監(jiān)測治療效果，及時停止無效化療顯得意義重大。張坤等[18]通過對SCLC患者化療療效觀察指出，NSE對化療更為敏感，30例SCLC患者，通過IP方案（伊立替康65 mg/m2第1、8天聯(lián)合順鉑40 mg/m2第2～3天）化療2個周期后，NSE、CEA、CA125水平均出現(xiàn)了下降，且NSE水平下降更為明顯。在化療過程中，NSE水平變化與腫瘤影像學(xué)變化有較好的相關(guān)性，并且從時間上來說，NSE改變要先于影像學(xué)的改變[19]。對于SCLC治療的評價指標(biāo)目前臨床上大多使用WHO提出的基于影像學(xué)變化實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[20]，然而影像學(xué)變化往往顯得滯后?？ü柦ぐ⒉欢纪饬Φ萚21]對30例SCLC患者進行2周期化療后RECIST評價，分為緩解期患者（PR）20例、穩(wěn)定期（SD）7例、進展期（PD）3例三組，各組化療前后NSE水平在PR組患者中有明顯下降，而在SD與PD患者中無明顯變化。由于NSE本身是由神經(jīng)元內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，其濃度變化與瘤體細胞增殖情況更為密切，因此能更好地反映全身腫瘤負荷的改變[22]。近期一項對11個研究3497例SCLC患者的meta分析表明，NSE水平對SCLC的預(yù)后有重要意義[23]；另一方面，與低濃度NSE患者相比，首次化療之前高濃度NSE的SCLC患者預(yù)后更差[4]。

除血清NSE水平高低對SCLC的預(yù)后有重要意義外，有學(xué)者指出NSE的半衰期對腫瘤復(fù)發(fā)的評估也有指導(dǎo)意義[25]。20世紀(jì)90年代末有學(xué)者推測NSE的半衰期可能在1個月以內(nèi)[25]，而NSE半衰期T1/2＞20 d患者腫瘤復(fù)發(fā)率是T1/2≤20 d的3倍[24]。

而另一方面，有研究指出，90%的癌癥相關(guān)死亡事件是由腫瘤的轉(zhuǎn)移行為所引起的[26]。為此，劉春花等[27]通過研究循環(huán)腫瘤細胞（circulation tumour cells，CTCs）時發(fā)現(xiàn)，在17例局限期SCLC患者中有9例檢測出CTCs，陽性率達52.9%。而在NSE≥25 ng/mL的36例患者中，CTCs陽性檢出率達83.3%，遠遠高于6例NSE＜25 ng/mL組的CTCs陽性檢出率（33.3%）。說明即使尚未在影像學(xué)中表現(xiàn)出腫瘤轉(zhuǎn)移征象的SCLC，其外周血中可能已經(jīng)有CTCs的存在。而CTCs陽性檢出率與血清NSE水平也表明NSE水平可能更好地監(jiān)測SCLC的進展程度。

在對SCLC的中醫(yī)中藥治療中，NSE對其療效也起到舉足輕重的評價作用。國內(nèi)王明麗等[28]對71例SCLC患者進行了中西醫(yī)結(jié)合治療，其中單純化療33例，中西醫(yī)綜合治療38例，化療方案主要采用EP方案（VP-16聯(lián)合順鉑）和EC方案（VP-16聯(lián)合卡鉑），21 d為1個周期，共6個周期，兩組患者治療后的實體瘤療效評價無明顯差異，但在改善臨床癥狀、生活質(zhì)量及減少毒性反應(yīng)等方面，綜合治療組與單純化療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組在治療過程中NSE均呈下降趨勢，與首診時比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），綜合組血清NSE水平在6次化療后明顯比單純化療組低，同時也更加證實了NSE在SCLC治療監(jiān)測中的重要意義。

3 小結(jié)與展望

SCLC具有惡性程度高，倍增時間短，轉(zhuǎn)移早且廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高等特點。且在治療過程中極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)。據(jù)報道，初診SCLC患者中有70%已出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，60%的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶[29]，單純接受支持治療的患者中位生存期為5～12周[30]。血清腫瘤標(biāo)志物是在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和進展過程中，癌細胞本身分泌或與患者機體本身對癌細胞產(chǎn)生反應(yīng)所分泌，其特異性強，是惡性腫瘤的典型標(biāo)記物[31]。

NSE正是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。對SCLC的眾多研究顯示，不管是血清NSE水平，還是胸腔積液中的NSE水平，都能作為一種較為全面評價SCLC疾病診療全過程的一種腫瘤標(biāo)志物。因此，應(yīng)用NSE作為SCLC的腫瘤標(biāo)志物，對診斷、疾病監(jiān)測、預(yù)后等有重要作用，為及時發(fā)現(xiàn)病情進展、適當(dāng)調(diào)整治療策略提供確切證據(jù)，在肺癌的診治方面開辟了新的研究領(lǐng)域。血清腫瘤標(biāo)志物還有檢測方便快捷、費用低廉、易于推廣的特點，宜作為肺癌患者的常規(guī)檢查手段。NSE作為一種理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤診療的臨床實踐工作中，包括對高危人群的篩查及早期診斷，對于評價化療效果、預(yù)測病情變化有一定應(yīng)用價值，對臨床調(diào)整化療方案具有一定指導(dǎo)意義。

然而，在目前的臨床研究中，NSE對SCLC的特異性不如敏感性高，單一的腫瘤標(biāo)志物具有一定的局限性，可能不能滿足臨床需求，而過多的聯(lián)合監(jiān)測又有可能增加假陽性率。因此，進行適當(dāng)?shù)腟CLC腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，不僅對SCLC的早期診斷、病情進展監(jiān)測、療效評估、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均有較大幫助，為臨床治療方案的制訂和改進提供有力依據(jù)，也可適當(dāng)減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)，在診療全過程中體現(xiàn)對患者的關(guān)愛。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.019

：A

：1009-5519（2015）10-1492-03

2014-11-30

2014-12-15）

鄭崢（1992-），男，新疆烏魯木齊人，主要從事高原軍事醫(yī)學(xué)研究工作；E-mail：pussionzz@sina.com。

王玉波（E-mail：wangyubo_110@163.com）。