中藥對膿毒癥心肌損傷保護作用的研究進展

徐慧連，胡丹丹，馬春鳳，陳鐵龍

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 3100052.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興中醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310003

中藥對膿毒癥心肌損傷保護作用的研究進展

徐慧連1，胡丹丹1，馬春鳳1，陳鐵龍2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 310005
2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興中醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310003

回顧了清熱解毒法、活血化瘀法和扶正固本法3種中藥療法對膿毒癥心肌損傷的保護作用，分析表明治療雖然均有療效，但尚需開展前瞻性、大樣本、隨機、對照、多中心的臨床研究，并依照循證醫(yī)學(xué)的原則，系統(tǒng)評價中藥對膿毒癥心肌損傷的保護作用。

膿毒癥；心肌保護；中藥；清熱解毒；活血化瘀；扶正固正

膿毒癥是指各種致病微生物或其毒素作用于血液或組織中，是機體對感染的一種全身性炎癥反應(yīng)［1］。心肌損傷是嚴重膿毒癥的常見并發(fā)癥，近10年來的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，膿毒癥患者中40%～50%可發(fā)生心肌損傷，7%發(fā)生心力衰竭［2］。有效預(yù)防和治療膿毒癥過程中出現(xiàn)的心肌損傷是膿毒癥治療的重要組成部分［3］，中藥通過不同的作用途徑對膿毒癥心肌損傷起著重要的保護作用，筆者就中藥對膿毒癥心肌損傷的保護作用做一綜述。

1　中西醫(yī)對膿毒癥心肌損傷的認識

一般情況下，膿毒癥會經(jīng)過2個臨床階段，首先是高排暖休克階段，患者心排量正?；蛘呗晕⒃黾?，外周循環(huán)阻力降低；但是隨著病情進展，進入低排冷休克階段，患者心排量會相對減少，外周血管阻力降低。膿毒癥患者心肌細胞受損多表現(xiàn)在亞微結(jié)構(gòu)的改變，膿毒癥大鼠靜脈注射內(nèi)毒素后6 h，電鏡下觀察到部分心肌細胞線粒體增多、腫脹，線粒體嵴結(jié)構(gòu)消失，肌絲溶解；24 h，多數(shù)線粒體會出現(xiàn)空泡樣變性，心肌纖維斷裂［4］。但目前，膿毒癥心肌損傷的確切機制仍然不清楚。心肌細胞凋亡、循環(huán)心肌抑制介質(zhì)、心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)異常、一氧化氮（NO）、過氧化亞硝酸鹽及線粒體功能障礙均參與了心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展。研究顯示，膿毒癥時心肌細胞L型通道由于內(nèi)毒素影響受到抑制，導(dǎo)致心臟收縮力降低；舒張期由于鈣流不能及時攝取到肌漿網(wǎng)，導(dǎo)致處在復(fù)極中的心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度不能迅速下降，致使舒張功能降低［5］。在膿毒癥時，過量產(chǎn)生的誘生型一氧化氮合酶源性的NO抑制線粒體呼吸，并與過氧化物反應(yīng)產(chǎn)生的過氧亞硝基抑制心肌能量產(chǎn)生，誘導(dǎo)心肌收縮功能障礙［6］。亦有研究表明，膿毒癥與某些炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-1等關(guān)系密切，其中IL-6被認為是與膿毒癥嚴重程度和致死率有著密切相關(guān)的細胞因子［7］，B型尿鈉肽（BNP）升高提示心肌功能受損，BNP被認為是預(yù)測嚴重膿毒癥和膿毒癥休克時心功能不全的指標［8］。

近年來，中醫(yī)藥在膿毒癥治療中日益受到重視，一些中西醫(yī)結(jié)合的學(xué)者對膿毒癥辨證的理論進行了探討。劉清泉［9］結(jié)合中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說指出正虛毒損、瘀滯絡(luò)脈是膿毒癥的基本病機，由于正氣不足，毒邪內(nèi)蘊，內(nèi)陷營血，絡(luò)脈氣血營衛(wèi)運行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，進而令各臟器受邪而損傷，引發(fā)膿毒癥。李雅飛等［10］認為正氣不足是膿毒癥發(fā)生的內(nèi)在原因，毒邪入侵是發(fā)病的重要條件，毒瘀阻絡(luò)是本病病機的關(guān)鍵。在膿毒癥的發(fā)病中，感受的熱毒之邪較重，外邪迅即入于五臟六腑之絡(luò)，傷于絡(luò)脈血分，不僅直接損害臟腑形質(zhì)，并且煎爍而生瘀血，阻遏臟腑氣機，惡化臟腑功能而發(fā)為膿毒癥，因為毒邪侵襲的病位在于絡(luò)脈，所以膿毒癥一旦起病就可波及多個臟腑。

2　中藥對膿毒癥心肌損傷的保護作用

中醫(yī)學(xué)認為熱之所過，血為之凝。膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能障礙是由于瘀毒內(nèi)阻、邪毒內(nèi)蘊、敗血損絡(luò)。氣血運行受阻，脈絡(luò)瘀阻導(dǎo)致心脈痹阻。治療方法為清熱解毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、通陽活絡(luò)。李志軍［11］遵循六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證理論提出了“三證三法”辨證治療膿毒癥，將膿毒癥分為毒熱證、瘀血證和急性虛證，與之相對應(yīng)的治療方法是清熱解毒法、活血化瘀法和扶正固本法。

2.1清熱解毒對心肌損傷的保護作用毒邪是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵，清熱解毒以驅(qū)除外來之毒和內(nèi)生之毒，是膿毒癥治療的核心環(huán)節(jié)之一，將有助于祛除絡(luò)脈受損后蓄積的病理產(chǎn)物，恢復(fù)機體營衛(wèi)調(diào)和、氣血調(diào)暢的整體環(huán)境。根據(jù)其所受邪氣的性質(zhì)不同，可具體使用清熱解毒、涼血活血、理氣化痰等治法［12］。清熱解毒治法不僅可以通過對內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)的直接破壞，使其生物學(xué)活性及免疫源性減弱或消失，還可以通過增強機體免疫吞噬能力來提高對內(nèi)毒素的清除能力；同時可拮抗多種炎性介質(zhì)，從而減輕器官的損傷程度。

劉洪斌等［13］發(fā)現(xiàn)清熱解毒方（大黃、黃芩、白頭翁、敗醬草）可通過清熱解毒和通里攻下的雙重作用機制，拮抗和降低內(nèi)毒素的致炎作用，降低脂多糖結(jié)合蛋白和單核細胞趨化因子-1水平，從而減輕膿毒癥時主要臟器的損害，降低死亡率。TNF-α是膿毒癥時炎癥細胞因子級聯(lián)反應(yīng)的始動因子和關(guān)鍵性引發(fā)物，可導(dǎo)致血清BNP水平增加。關(guān)于清熱解毒治療膿毒血癥心肌損傷的機制，冷建春等［14］發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方清瘟敗毒飲可以降低膿毒癥（氣營兩燔證）的IgG、IgA、IgM、C3、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和TNF-α水平，減少過度免疫應(yīng)答對機體自身的損害方面的作用；陳上仲等［15］發(fā)現(xiàn)清熱解毒通腑液可能是通過p38MAPK信號途徑，調(diào)控機體免疫炎癥反應(yīng)，從而對膿毒癥大鼠心肌損傷起到保護作用。醒腦靜注射液通過調(diào)節(jié)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制TNF-α表達，減輕膿毒癥導(dǎo)致的大鼠模型的心肌損傷［16］。李俊等［17］發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸具有降低膿毒癥大鼠血漿內(nèi)毒素水平和肺組織髓過氧化物酶含量的作用。羅燕［18］對膿毒癥患者在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，采用清瘟敗毒飲治療，結(jié)果提示有助于改善膿毒癥患者的臨床療效，隨病情好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀積分及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）的分值也降低。還有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方大黃片（以大黃為主藥，黃芩、黃柏為佐藥）可降低血漿前降鈣素水平，特別是G-桿菌感染時血漿前降鈣素水平，利于改善膿毒癥的嚴重程度，起到清熱解毒功效［19］。卜建宏等［20］對膿毒癥患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗炎合劑（生大黃、黃芩、黃連、厚樸、敗醬草）7天，抑制TNF-α、BNP過度分泌而改善心功能不全。血必凈注射液是復(fù)方中藥制劑，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸5味中藥組成，研究發(fā)現(xiàn)其能降低膿毒癥患者血漿N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）濃度，改善心臟收縮舒張心功能［21］。

2.2活血化瘀對心肌損傷的保護作用膿毒癥中溫邪熱毒耗傷氣陰，血脈流行不暢，當進一步陰損及陽；陽氣虛衰，則無力推動血液運行，故均可導(dǎo)致瘀血產(chǎn)生。使用活血化瘀藥物改善氣血運行和輸注，可促進臟器功能恢復(fù)。

舒?zhèn)ヤh等［22］對膿毒癥患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予益氣活血中藥（芪參活血顆粒）治療，通過PiCCO監(jiān)測血流動力學(xué)以判斷患者的心功能狀況，發(fā)現(xiàn)患者的心指數(shù)、平均動脈壓、全心射血分數(shù)增加，中心靜脈壓和血管外肺水指數(shù)降低。劉陟等［23］對膿毒癥患者應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合療法治療，在西醫(yī)常規(guī)方法治療基礎(chǔ)上聯(lián)合采用清熱解毒、活血化瘀法（組成為石膏、黃連、黃芩、梔子、板藍根、金銀花、連翹、生地黃、牡丹皮、丹參、川芎、地龍、郁金等）治療7天，可顯著降低血漿肌酸激酶同工酶、血漿高敏心肌肌鈣蛋白、NT-proBNP、APACHEⅡ評分，顯著升高左心室射血分數(shù)，提示中西醫(yī)結(jié)合療法治療膿毒癥可減低患者的心肌受損程度，改善心功能，對心臟有保護作用。

2.3扶正固本對心肌損傷的保護作用中醫(yī)學(xué)認為，膿毒癥后期大量耗損氣陰，致使津液枯槁，無以滋養(yǎng)各個臟腑，導(dǎo)致脈伏不起、氣陰耗竭、陽氣暴脫、臟腑虛衰、陰陽俱虛，治療以復(fù)脈養(yǎng)陰、益氣固脫、回陽救逆、陰陽雙補為原則。

周剛等［24］通過觀察生脈注射液對42例膿毒癥休克患者的氧輸送及右心室功能的影響發(fā)現(xiàn)，在使用了生脈注射液24 h后，患者氧輸送、氧耗、氧攝取率、肺循環(huán)阻力均得以改善。寧小平［25］發(fā)現(xiàn)使用參麥注射液可以升高膿毒癥患者的氧合指數(shù)，降低白細胞計數(shù)、凝血時間、活化部分凝血活酶時間、APACHEⅡ、TNF-α，對膿毒癥患者有一定的保護作用。

參附注射液是溫陽益氣、回陽救逆的經(jīng)典方劑，由紅參、黑附片提取物組成，有效成分主要為人參皂苷和去甲烏藥堿，臨床上已廣泛用于心衰、圍手術(shù)期心肌保護、缺血再灌注心肌損傷等治療。對腹腔感染誘發(fā)的膿毒癥大鼠，參附注射液通過抑制IL-6的過度釋放，減輕全身炎癥反應(yīng)過程［26］。莊育剛［27］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可以抑制炎性因子TNF-α、IL-6和IL-8的過量表達，防止多器官功能障礙綜合征的發(fā)生與發(fā)展。劉瓊等［28］在盲腸結(jié)扎穿孔復(fù)制腹腔感染膿毒癥動物模型的手術(shù)前，腹腔注射參附注射液，可以減輕線粒體腫脹，增加細胞色素氧化酶和琥珀酸脫氫酶活性，升高心肌腺苷酸含量，有效保護膿毒癥小鼠心肌的線粒體結(jié)構(gòu)和功能。吳錫平等［29］給膿毒癥患者連續(xù)使用7天參附注射液，發(fā)現(xiàn)患者的心指數(shù)升高，NT-proBNP水平降低，患者的心功能改善。鄒捍東等［30］對膿毒癥患者在常規(guī)抗膿毒癥集束化治療基礎(chǔ)上每天同時加用參附注射液100 mL，測量24 h、48 h、72 h時血肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)參附注射液可以降低膿毒癥患者血cTnⅠ和NT-proBNP水平，對膿毒癥患者的心肌損傷有保護作用。

3　小結(jié)

近年來，中醫(yī)藥防治膿毒癥的研究方興未艾，學(xué)者們對心肌損傷的保護作用進行了一系列有意義的探索，但治療上多限于簡單的療效觀察，缺乏前瞻性、大樣本、隨機、對照、多中心的臨床研究，研究結(jié)果顯示雖然有療效，但對其產(chǎn)生療效的機制認識得并不太清楚，故結(jié)果可信度不高。尚需開展多中心、大樣本的研究，并依照循證醫(yī)學(xué)的原則開展系統(tǒng)評價。

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（責任編輯：劉淑婷，吳凌）

R631；R542.2

A

0256-7415（2015）03-0254-03

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.120

2014-10-20

浙江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金項目（2010LX22）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃基金項目（2014KYA163）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院科研項目（ZS10CA18）

徐慧連（1974-），女，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療肺心病的臨床與基礎(chǔ)研究。

陳鐵龍，E-mail：xhl9366@163.com。