楊沈秋，孫忠人，劉 定，黃秋思，張 禹，張金良

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

核因子-κB與肝纖維化中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

楊沈秋，孫忠人，劉 定，黃秋思，張 禹，張金良

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

肝纖維化；中醫(yī)藥；治療；核因子-κB

肝纖維化(alcoholicliverfibrosis,ALF)是各種原因所引起的慢性肝病共同的病理性特征，是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí),肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)的增生與降解失去平衡，致使ECM在肝臟內(nèi)過(guò)度沉積的纖維增生性疾病[1]。肝纖維化持續(xù)發(fā)展最終可導(dǎo)致肝硬化，如不及時(shí)治療則可能進(jìn)展為失代償期肝硬化并出現(xiàn)各種終末期肝病的并發(fā)癥，如肝硬化腹水、門(mén)脈高壓出血、失血性休克、肝性腦病、肝衰竭等，嚴(yán)重危害患者生命健康。目前針對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治已經(jīng)進(jìn)行了大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，本文主要針對(duì)核因子kappaB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展做一綜述。

1 NF-κB與肝纖維化

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展證明許多人類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展可以歸因于一些相關(guān)基因的異常表達(dá)。NF-κB是近些年來(lái)頗受關(guān)注的一組重要因子。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 存在于許多類(lèi)型的細(xì)胞中[2]，在肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞中都可以檢測(cè)到它的活性。正常情況下肝Kupffer 細(xì)胞中存在NF-κB 的結(jié)合活性，而肝細(xì)胞中幾乎不能測(cè)出NF-κB，但肝細(xì)胞在受白介素、絲裂原等刺激后，其N(xiāo)F-κB 活化TNF-α，可發(fā)揮協(xié)同絲裂原活性，也可通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB激活而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)，對(duì)正常肝細(xì)胞的再生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用[3]。

1.1NF-κB與肝星狀細(xì)胞(HSC) 肝纖維化發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，研究認(rèn)為HSC是肝纖維化形成的重要效應(yīng)細(xì)胞[4]，各種肝損害因素引起肝細(xì)胞變性、壞死及肝臟組織炎癥反應(yīng)，同時(shí)激活 Kupffer 細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子、脂質(zhì)過(guò)氧化物等化學(xué)遞質(zhì)共同作用于 HSC，激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子、核因子NF-κB等通路，導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，最終合成分泌大量的 ECM，形成纖維化[5]。NF-κB是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，多種細(xì)胞因子如IL-1、 IL-6、IL-8及環(huán)氧合成酶 2(COX-2)的啟動(dòng)子區(qū)域均含有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)。在大多數(shù)細(xì)胞中，NF-κB的激活只是短暫的過(guò)程，但是當(dāng) HSC激活后，NF-κB將處于持續(xù)激活狀態(tài)。NF-κB的持續(xù)激活可以促使 HSC 中的 IL-6、IL-8、COX-2 的基因表達(dá)產(chǎn)物增強(qiáng)，觸發(fā)或加劇炎癥反應(yīng)的發(fā)生，這些炎癥介質(zhì)進(jìn)一步正反饋NF-κB的激活，維持 HSC 的活化狀態(tài)。有研究表明肝損傷修復(fù)過(guò)程中，活化的 HSC數(shù)量減少，主要是抑制 HSC的激活，并誘導(dǎo)其凋亡，實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)[6]。抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活性，可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡，減少 ECM的合成，緩解肝纖維化進(jìn)展[7]。研究顯示，使用NF-kB 抑制劑可以延緩肝纖維化的進(jìn)程[8]。但目前還處于實(shí)驗(yàn)研究階段，相關(guān)藥物的臨床研究還未見(jiàn)報(bào)道。

1.2NF-κB 與肝細(xì)胞凋亡 NF-κB 既與ECM合成有關(guān)，又與肝細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Sehoemaker等[9]研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的激活可以促使大鼠肝細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子cIAP1、cIAP2 的過(guò)度表達(dá)，從而抑制大鼠肝細(xì)胞的凋亡。

1.3NF-κB通路抑制劑與肝纖維化研究 研究顯示，在肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，NF-κB不但參與了肝細(xì)胞的凋亡與增殖，同時(shí)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的活化，從而對(duì)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展有著重要的調(diào)控作用[10]。因此阻斷NF-κB的激活可以減輕肝纖維化的發(fā)展。研究認(rèn)為，N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cystein, NAC)可干擾NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究結(jié)果顯示，抗氧化劑 NAC 是通過(guò)減少活性氧(ROS)抑制 IKK 的激活，干擾 TNF 介導(dǎo)的NF-κB通路[11]。中藥提取物如大黃、白藜蘆醇、粉防己堿等經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)均可抑制NF-κB的活性，抑制 HSC中NF-κB的活性，肝纖維化進(jìn)展可明顯減緩，但具體的分子機(jī)制尚未明確。目前為止，NF-κB通路特異抑制劑大多數(shù)僅限于實(shí)驗(yàn)研究階段，在臨床上的意義仍有待于進(jìn)一步觀察。

2 肝纖維化中醫(yī)藥防治

2.1病因病機(jī) 楊沈秋等[12]認(rèn)為嗜酒、稟賦不足是本病的基本病因，而肝郁脾虛，痰瘀互結(jié)為其基本病機(jī)，絡(luò)虛邪留, 絡(luò)脈痹阻不通是發(fā)生肝纖維化絡(luò)病的基本矛盾。在中醫(yī)的藏象學(xué)說(shuō)中，絡(luò)具有延續(xù)、貫通、承接、交互之意，具有溝通表里內(nèi)外，貫通營(yíng)衛(wèi)、氣血津液，灌注臟腑組織等功能。五藏的生克，臟腑的表里皆靠經(jīng)絡(luò)維系，從而實(shí)現(xiàn)整個(gè)機(jī)體的自穩(wěn)狀態(tài)。絡(luò)脈是營(yíng)衛(wèi)氣血津液輸布貫通的樞紐,且絡(luò)體較細(xì),分支多,分布廣,所以一旦邪客絡(luò)脈,則容易影響絡(luò)中氣血的運(yùn)行及津液的輸布,從而產(chǎn)生一系列的病理變化。提出在肝纖維化治療中應(yīng)以活血化瘀為主，兼以疏肝理氣，健脾化痰，據(jù)此提出應(yīng)用軟肝散(鱉甲、丹參、生牡蠣、赤芍、黃芪、白術(shù)、茯苓、白芍、柴胡)加減治療肝纖維化，臨床研究發(fā)現(xiàn)能降低患者血清肝纖維化指標(biāo)，縮小門(mén)靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度，改善門(mén)脈壓，延緩和阻止疾病的肝硬化進(jìn)程，療效滿(mǎn)意。劉紹能等[13]認(rèn)為濕熱疫毒是本病主要病因。濕熱與疫毒互結(jié)，瘀阻于絡(luò)，肝臟絡(luò)脈失養(yǎng)，導(dǎo)致疾病纏綿難愈。呂志平等認(rèn)為濕熱疫毒入侵與正氣不足是慢性肝炎肝纖維化的主要病因，肝郁脾虛、血瘀兼濕熱是本病的病機(jī)關(guān)鍵[14]。

2.2辨證論治 肝纖維化目前尚無(wú)統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。2006 年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[15]中將其主要分為3型：肝膽濕熱證，治以清熱化濕，以茵陳蒿湯加味；肝郁脾虛證，治以疏肝健脾，以逍遙散加味；肝腎陰虛證，治以滋養(yǎng)肝腎，以一貫煎加味。高志揚(yáng)等[16]將其辨為3型：熱濕毒蘊(yùn)結(jié)型，治以清熱利濕解毒，用茵陳五苓散加味；氣滯血瘀型，治以理氣活血，化瘀散結(jié)，選用柴胡疏肝散、膈下逐瘀湯加減；肝脾腎虛損型，治以扶正補(bǔ)虛，分別選用六君子湯、一貫煎等；提出結(jié)合肝體陰而用陽(yáng)和治療期長(zhǎng)的特點(diǎn),用藥忌剛宜柔,以求勿傷藏血之臟,多選用作用和緩的活血化瘀藥與軟堅(jiān)之品。付月簫等[17]認(rèn)為肝纖維化常見(jiàn)的證型是熱毒瘀結(jié)、肝膽濕熱、肝郁脾虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛5 型，臨床以氣陰兩虛、熱毒瘀結(jié)最為常見(jiàn)。

2.3肝纖維化中醫(yī)治法研究 邪實(shí)正虛是慢肝肝纖維化的病證特點(diǎn)。肝纖維化的治療應(yīng)謹(jǐn)遵祛邪、扶正的治療原則。《景岳全書(shū)·積聚篇》認(rèn)為積聚治療:“曰攻、曰消、曰散、曰補(bǔ)，四者而已?！膘钚芭c扶正是中醫(yī)治病的根本法則，也是《內(nèi)經(jīng)》“實(shí)則瀉之，虛則補(bǔ)之”的具體運(yùn)用。楊沈秋等[12]認(rèn)為肝纖維化發(fā)病緩慢,與中醫(yī)“久病入絡(luò)”觀點(diǎn)吻合,絡(luò)主血，久病血瘀,肝纖維化絡(luò)病的治療當(dāng)以“通絡(luò)”為總則，但又不可一味破氣開(kāi)結(jié)，蟲(chóng)類(lèi)搜剔，其多耗氣傷正，可于補(bǔ)劑中加用通絡(luò)之品，以扶正祛邪，輕劑緩圖。邪氣侵入絡(luò)脈，一定會(huì)導(dǎo)致不同程度的氣滯、血瘀或津凝,因此，氣滯、血瘀或津凝即是絡(luò)脈阻滯中的基本病理變化。在對(duì)肝纖維化的治療中使用益氣活血、化瘀散結(jié)、解毒除濕、疏肝健脾為治療本病的基本法則,切合病機(jī)。孫曉慧等[18]用疏肝健脾化瘀法治療肝纖維化，研究結(jié)果顯示，疏肝健脾化瘀法對(duì)肝纖維化患者的肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)，均有非常明顯的改善作用。王繼等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明使用活血法治療肝纖維化促進(jìn)肝內(nèi)膠原降解的作用突出，顯著優(yōu)于益氣法和軟堅(jiān)法。

2.4中醫(yī)經(jīng)典方治療肝纖維化研究 小柴胡湯、四逆散、鱉甲煎丸是目前治療肝纖維化的常用方劑，陳丹丹等[20]將常規(guī)護(hù)肝治療的120例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為對(duì)照組、大黃蟲(chóng)丸組和小柴胡湯組，3 組均治療4 個(gè)月，結(jié)果3組肝功能和血清肝纖維化指標(biāo)均有明顯改善，但小柴胡湯組改善更為明顯，說(shuō)明小柴胡湯具有明確的抗肝纖維化作用。王付等[21]觀察四逆散加味治療肝纖維化的臨床療效，治療組和對(duì)照組均予常規(guī)保肝治療，治療組加用四逆散。結(jié)果顯示治療后治療組與對(duì)照組總有效率分別為96%,81%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，肝功能、肝纖維化指標(biāo)及肝脾B 超等指標(biāo)治療組較對(duì)照組改善更明顯(P<0.01)。謝鴻昌等[22]觀察鱉甲煎丸治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化療效，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸結(jié)合西藥常規(guī)治療的效果優(yōu)于西藥治療組。

2.5中藥單體治療肝纖維化應(yīng)用研究 黃正明[23]報(bào)道丹參酮ⅡA 聯(lián)合苦參素抗肝纖維化43 例臨床案例，結(jié)果表明治療后肝纖維化患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)顯著改善，臨床效果顯著。Féher 等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素能抑制TNF-α誘導(dǎo)蛋白生產(chǎn)和黏附分子的表達(dá)，增加膜穩(wěn)定和抗氧化活性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，減少炎癥反應(yīng)，抑制肝纖維化。張小斌等[25]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制大鼠肝臟中金屬蛋白組織抑制因子-1(TIMP-1)mRNA表達(dá)，減少膠原在肝臟內(nèi)沉積，從而逆轉(zhuǎn)和阻遏纖維化形成。劉珺等[26]研究發(fā)現(xiàn)貝母辛對(duì)CCl4致大鼠肝纖維化有較好的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制肝內(nèi)膠原合成、降低自由基生成、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。董妙先等[27]觀察大黃素對(duì)CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝臟組織Ⅰ型前膠原mRNA 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)大黃素具有下調(diào)纖維化肝臟組織Ⅰ型前膠原mRNA 表達(dá)的作用。路賽等[28]報(bào)道在一定范圍內(nèi)柴胡皂苷-d對(duì)HSC 增殖具有一定的抑制作用，提示抑制肝星狀細(xì)胞增殖是柴胡皂苷-d抗肝纖維化作用的機(jī)制之一。

2.6中成藥及中藥復(fù)方制劑研究 研究認(rèn)為六味五靈片(其主要成分由五味子、女貞子、靈芝孢子粉等中藥組成)，能有效清除引起肝細(xì)胞氧化損傷的過(guò)氧化物和活動(dòng)性自有基，避免肝細(xì)胞的損傷，另外可通過(guò)多種機(jī)制改善肝損傷，抑制過(guò)度病理性修復(fù)，降低轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)因子TGF-β的釋放，避免引起肝星狀細(xì)胞的活化，從而防止肝纖維化和肝硬化[29]。還有研究指出鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療較單用恩替卡韋對(duì)照組在改善乙肝肝纖維化指標(biāo)方面具有明顯優(yōu)勢(shì),血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ及LSM值明顯下降，此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用,既能抗病毒、改善肝功能,又能減輕炎癥活動(dòng)、改善微循環(huán)、改善和治療肝纖維化[20]。周立文等[31]將45只雄性SD大鼠隨機(jī)均分為正常組、模型組及復(fù)方鱉甲軟肝片組(FFBJRGP組)，結(jié)果顯示復(fù)方鱉甲軟肝方可有效改善肝纖維化大鼠肝功能，其通過(guò)降低肝纖維化大鼠COX-2水平可能是其防治肝纖維化的作用機(jī)制之一。白辰等[32]將SD大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、秋水仙堿組、一貫煎組。造模后，一貫煎組和秋水仙堿組予相應(yīng)藥物灌胃、正常組和模型組以0.9%氯化鈉溶液灌胃。結(jié)果顯示一貫煎可拮抗CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝組織內(nèi)金屬蛋白酶-1(MMP-1)含量，促進(jìn)膠原纖維降解有關(guān)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的肝纖維化根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)可歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的 “脅痛”“積聚”“酒癖”“黃疸”等病證。《靈樞經(jīng)·五邪》篇謂：“邪在肝，則兩脅中痛”，《張氏醫(yī)通·積聚》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。《丹溪心法·痛滿(mǎn)》曰：“脅痛……有死血”。諸病源候論(卷二十)·癖病諸侯》:“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無(wú)度，酒與飲俱不散，停滯于脅肋下，結(jié)聚成癖 ……”。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》明確提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”之說(shuō)。葉氏認(rèn)為絡(luò)脈不僅循行于體表肌膚,還潛行于人體的深部,并有“肝陽(yáng)直犯胃絡(luò)”“肝絡(luò)凝癖脅痛”等記載，明確指出多種疾病的發(fā)生、發(fā)展存在著共同病機(jī)，即“入絡(luò)”形成“絡(luò)病”。

大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，中醫(yī)藥治療肝纖維化確有療效，能夠延緩、遏制肝纖維化進(jìn)程，其作用是多方面、多靶點(diǎn)的，著眼于肝纖維化發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)。中醫(yī)中藥抗肝纖維化治療的研究，近年來(lái)已取得了許多有益的成效，較西藥的治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。縱觀文獻(xiàn)，中藥治療肝纖維化作用機(jī)制歸納為抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化，從而達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞，改善癥狀和肝功能，改善肝臟微循環(huán)，抑制肝竇毛細(xì)血管化，抑制HSC 的激活，促進(jìn)ECM 降解，減少ECM 沉積等諸多方面，從而達(dá)到抗肝纖維化的目的，顯示出中醫(yī)藥從多方面、多途徑、多環(huán)節(jié)具有不同程度的抗肝纖維化作用，且療效肯定、不良反應(yīng)少，這為研究開(kāi)發(fā)治療肝纖維化更有效方劑指明了方向，具有很大的潛力，值得進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和研究。但值得注意的是，目前針對(duì)肝纖維化肝細(xì)胞中NF-κB激活機(jī)制的中醫(yī)藥研究尚缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。NF-κB作為一種重要核轉(zhuǎn)錄因子，不僅能夠調(diào)節(jié) HSC 和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的炎癥介質(zhì)的表達(dá)，還參與了肝纖維化的形成時(shí)肝臟炎癥反應(yīng)，調(diào)控肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的凋亡和 HSC 的活化、增殖及凋亡，但NF-κB激活的機(jī)制尚不完全清楚，進(jìn)一步探討和篩查出具有NF-κB抑制作用的中藥方劑和中醫(yī)藥在NF-κB信號(hào)通路中的干預(yù)作用，必將對(duì)肝纖維化的中醫(yī)藥防治產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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