徐黃杰 黃 麗 宋劍濤 楊 薇 高健生 接傳紅 許 超 陳子燕 陳偉麗 趙亞飛

·論著：臨床研究·

川椒方治療過敏性鼻結膜炎的療效觀察

徐黃杰 黃 麗 宋劍濤 楊 薇 高健生 接傳紅 許 超 陳子燕 陳偉麗 趙亞飛

目的評價“川椒方”治療過敏性鼻結膜炎的有效性。方法前瞻性研究，雙盲雙模擬平行對照設計。將符合納入標準的122例過敏性鼻結膜炎患者隨機分為治療組（口服川椒方顆粒及西替利嗪安慰劑）和對照組（口服西替利嗪膠囊及川椒方安慰劑），治療2周，觀察2組患者治療1周及治療2周后的眼、鼻部癥狀、體征評分變化。結果完成治療及隨訪者102例，川椒方治療組53例，對照組49例，2組的一般資料及治療前的癥狀、體征評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療1周后，2組眼部、鼻部評分均較前下降（P＜0.05），組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療2周后，2組眼部、鼻部評分較治療后1周時進一步下降（P＜0.05），治療組的眼部各癥狀、體征評分低于對照組（P＜0.05），鼻部各評分與對照組接近（P＞0.05）。結論川椒方“目鼻同治”治療過敏性鼻結膜炎有效。

川椒方；目鼻同治；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎

過敏性鼻結膜炎（allergicrhinoconjunctivitis，ARC）是臨床上對于過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis，AC）伴發(fā)過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的統(tǒng)稱，其本質是由IgE介導的Ⅰ型超敏反應，臨床癥狀以眼癢、流淚、鼻癢、噴嚏等癥狀為主，且呈常年性或季節(jié)性反復發(fā)作，其患病率高達17.6%〔1〕，患者人數(shù)逐年上升。目前西醫(yī)治療ARC尚存在治療藥物療效欠佳，副作用大等問題。中醫(yī)治療方面，已有文獻報道中西醫(yī)結合治療ARC的療效顯著優(yōu)于單純西藥治療〔2〕，但單純應用中醫(yī)藥治療ARC的研究尚未見報道。我們在前期研究的基礎上，以口服“川椒方”為治療手段，“目鼻同治”，在單純中藥治療ARC方面進行了嘗試?！按ń贩健笔歉呓∩魅吾t(yī)師經(jīng)驗方，前期臨床試驗顯示川椒方治療AC有效、安全〔3〕，對于AC伴發(fā)的鼻癢、流涕等癥狀也有一定的治療效果〔4〕。為客觀評價川椒方對ARC的治療作用，本研究以西替利嗪為陽性藥物，采用雙盲雙模擬平行對照臨床研究方法，對川椒方治療ARC的有效性進行了觀察，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2014年3月至2015年3月在中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院門診就診的ARC患者。研究方案已通過本院倫理委員會批準，所有受試者均已進行知情同意。

ARC診斷標準：同時滿足AC和AR診斷即可診斷為ARC〔5〕。AC診斷標準參考趙堪興、楊培增主編的《眼科學》（人民衛(wèi)生出版社2011年3月第7版）。AR診斷標準參考田勇泉主編的《耳鼻咽喉頭頸外科學》（人民衛(wèi)生出版社2008年6月第7版）。癥狀：主要癥狀為眼癢，打噴嚏（每次連續(xù)3個以上）、流鼻涕和鼻黏膜腫脹。可伴隨異物感、燒灼感、流淚、畏光等表現(xiàn)。呈常年性或季節(jié)性發(fā)作。體征：主要為結膜充血及瞼結膜乳頭增生。發(fā)作期眼、鼻分泌物和（或）結膜刮片嗜酸性粒細胞陽性，或鼻黏膜刮片肥大細胞陽性。

納入標準：（1）符合ARC診斷標準；（2）年齡大于12周歲；（3）簽署知情同意書。

排除標準：（1）除AC、AR外還有其它嚴重眼病、重度鼻息肉、鼻腔腫瘤者；（2）前6個月曾進行過眼外科手術；（3）對試驗藥物成份過敏；（4）研究期間佩戴角膜鏡；（5）同時使用對藥物療效評價有干擾的藥物；（6）妊娠或哺乳的婦女；（7）合并嚴重心腦血管、肝腎功能、造血系統(tǒng)疾病者，精神病患者；（8）12周歲以下的兒童。

終止/脫落標準：試驗過程中合并應用與試驗藥物有類似功能的治療藥物和治療手段；試驗中出現(xiàn)重要器官功能異常、藥物過敏反應、依從性差、病情加重或出現(xiàn)嚴重不良反應。

1.2 隨機化與盲法

采用雙盲雙模擬隨機平行對照設計。應用SPSS 21.0軟件生成隨機數(shù)字對照表，根據(jù)隨機數(shù)字表序號分配治療組、對照組，受試者入組后按就診順序依次編號?；颊咝蛱柵c藥物序號一一對應，由研究者按序號給予受試者實驗用藥及安慰劑。

1.3 試驗藥物

（1）川椒方顆粒劑：主要成分：川椒2 g、地膚子6 g、蛇床子6 g、牛蒡子6 g、荊芥6 g、防風6 g，知母6 g，川芎6 g，免煎顆粒劑，由北京康仁堂藥業(yè)生產(chǎn)。（2）川椒方安慰劑：主要成分為糊精，包裝規(guī)格同川椒方顆粒劑，由北京康仁堂藥業(yè)生產(chǎn)。（3）西替利嗪膠囊：10 mg/粒，北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：130901。（4）西替利嗪安慰劑：10 mg/粒（膠囊），主要成分為淀粉，由中國人民解放軍302醫(yī)院藥劑科提供。

1.4 分組治療

治療組：川椒方顆粒劑，西替利嗪安慰劑。對照組：西替利嗪膠囊、川椒方安慰劑。用量用法：川椒方顆粒劑、川椒方安慰劑，12～14歲患者每次2/3劑，其余受試者每次1劑，日2次，水沖服。西替利嗪膠囊、西替利嗪安慰劑，日1粒，口服?；颊哌B續(xù)服藥2周，分別于用藥1周后、2周后復診。

1.5ARC眼鼻部評分標準

眼鼻部評分標準參考過敏性結膜炎中醫(yī)臨床路徑及《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》（2004年，蘭州）制定評分標準，具體如下。

眼部評分：共5項。（1）眼癢。0分，無眼癢；1分，輕微，工作忙時不察覺，空閑時可感覺到，或間斷眼癢，但未嚴重到需要手抓；2分，中度，有明顯眼癢，尚可以忍受，有手抓騷欲望；3分，嚴重，非常明顯和持續(xù)的眼癢、刺痛，不能忍受，影響正常生活。（2）流淚。0分，無流淚；1分，自覺結膜囊內(nèi)有淚，未流出瞼緣；2分，結膜囊內(nèi)有淚，偶有淚液溢出瞼緣到臉頰；3分，經(jīng)常或連續(xù)溢淚到臉頰。（3）結膜充血。0分，無；1分，瞼結膜、穹窿部充血，呈網(wǎng)狀；2分，瞼結膜、穹窿部、球結膜充血，呈網(wǎng)狀；3分，瞼結膜充血赤紅成片，血管模糊不清，穹窿部、球結膜充血明顯。（4）結膜水腫。0分，無；1分，裂隙燈下檢查可見球結膜水腫；2分，自然光線下可直接看到球結膜水腫；3分，球結膜水腫泡狀隆起。（5）分泌物。0分，無；1分，少量黏液性分泌物，呈絲狀；2分，中等量分泌物，呈線狀；3分，多量分泌物，呈片狀或晨醒后粘合眼瞼織。（1）、（2）項為眼部癥狀評分，（3）～（5）項為眼部體征評分。

鼻部評分：共4項。（1）鼻癢。0分，無；1分，輕微，間斷；2分，中度，蟻行感，可以忍受；3分，嚴重，蟻行感難忍。（2）噴嚏（一次連續(xù)個數(shù)）。0分，無；1分，輕微，3～9個；2分，中度，10～14個；3分，嚴重，≥15個。（3）流涕（每日擤鼻次數(shù)）。0分，無；1分，輕微，≤4次；2分，中度，5～9次；3分，嚴重，≥10次。（4）鼻黏膜、下鼻甲、鼻底、鼻中隔情況。0分，下鼻甲無腫脹；1分，輕微，下鼻甲輕度腫脹，中鼻甲、鼻中隔尚可見到；2分，中度，下鼻甲與鼻中隔（鼻底）緊靠，下鼻甲與鼻底（鼻中隔）尚有小縫；3分，嚴重，下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，看不到中鼻甲。（1）～（3）項為鼻部癥狀評分，（4）項為鼻部體征評分。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料組間比較，采用χ2檢驗；定量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況

納入受試者122例，第1個治療周期內(nèi)脫落15例，治療組5例（就診1次后失訪2例，因自覺藥物療效欠佳更換其他藥物3例），對照組10例（就診1次后失訪4例，因自覺藥物療效欠佳更換其他藥物4例，合并感染2例）；第2個治療周期內(nèi)脫落5例，治療組3例（自覺癥狀可耐受未繼續(xù)用藥2例，失訪1例），對照組2例（自覺癥狀可耐受未繼續(xù)用藥1例，失訪1例）。實際納入統(tǒng)計102例：治療組53例，男17例，女36例，年齡（40.72±13.64）歲；對照組49例，男24例，女25例，年齡（43.24±18.04）歲。2組患者性別構成及年齡差異無統(tǒng)計學意義（性別構成比較，χ2檢驗，χ2=0.973，P=0.324；年齡比較，兩獨立樣本t檢驗，t=-0.802，P=0.424），治療前的各項評分見下文，組間差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 眼部評分比較

2組治療后各時間點的眼部癥狀、體征評分均較治療前下降，治療2周后＜治療1周后＜治療前（P＜0.05）；組間比較顯示，治療前及治療1周后2組的眼部癥狀、體征評分接近（P＞0.05），治療2周后，治療組癥狀及體征評分均低于對照組（P＜0.05）（表1，表2）。提示兩種藥物對于ARC的眼部癥狀、體征均有改善作用，而在2周的治療時間內(nèi)，川椒方顆粒劑的終期治療效果好于西替利嗪膠囊。

2.3 鼻部評分比較

2組治療后各時間點的鼻部癥狀、體征評分均較治療前下降，治療2周后＜治療1周后＜治療前（P＜0.05）；組間比較顯示，2組治療前后各時間點的鼻部癥狀、體征評分均未見統(tǒng)計學意義的差異（P＞0.05）（表3，表4）。提示兩種藥物對于ARC的鼻部癥狀、體征均有改善作用，在2周的治療時間內(nèi)，二者的治療效果接近。

表1 2組過敏性鼻結膜炎患者眼部癥狀評分比較（±s）

表1 2組過敏性鼻結膜炎患者眼部癥狀評分比較（±s）

注：組間比較采用獨立樣本t檢驗。組內(nèi)比較采用配對t檢驗：治療組，治療后1周與治療前比較，t=-10.240，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-11.870，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-16.470，P＜0.001。對照組，治療后1周與治療前比較，t=-8.910，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-6.080，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-12.760，P＜0.001

組別例數(shù)眼部癥狀評分治療前治療1周后治療2周后治療組533.68±0.982.53±1.071.23±1.12對照組493.67±1.052.31±1.051.65±0.99 t值0.0301.060-2.030 P值0.9770.2910.045

表2 2組過敏性鼻結膜炎患者眼部體征評分比較（±s）

表2 2組過敏性鼻結膜炎患者眼部體征評分比較（±s）

注：組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。組內(nèi)比較采用配對t檢驗：治療組，治療后1周與治療前比較，t=-9.060，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-9.700，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-13.460，P＜0.001。對照組，治療后1周與治療前比較，t=-6.340，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-7.450，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-11.940，P＜0.001

組別例數(shù)眼部體征評分治療前治療1周后治療2周后治療組534.96±0.853.53±1.192.32±1.24對照組494.86±0.823.90±1.122.86±1.06 t值0.630-1.610-2.340 P值0.5270.1100.021

表3 2組過敏性鼻結膜炎患者鼻部癥狀評分比較±s）

表3 2組過敏性鼻結膜炎患者鼻部癥狀評分比較±s）

注：組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。組內(nèi)比較采用配對t檢驗：治療組，治療后1周與治療前比較，t=-7.780，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-7.010，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-12.360，P＜0.001。對照組，治療后1周與治療前比較，t=-8.740，P＜0.001；治療后2周與治療后1周比較，t=-3.140，P＜0.001；治療后2周與治療前比較，t=-10.680，P＜0.001

組別例數(shù)鼻部癥狀評分治療前治療1周后治療2周后治療組535.17±1.283.62±1.332.62±1.38對照組494.94±1.283.41±1.442.90±1.26 t值0.9200.780-1.050 P值0.3620.4370.296

3 討論

ARC的發(fā)病機制主要是由IgE介導的I型超敏反應，引起眼鼻兩個部位的功能紊亂〔6〕。眼、鼻部之間有鼻淚管相通，流行病學也證實AC與AR的患病率高度相關（AC患者同時患有AR的人數(shù)比例為92%），又二者的過敏原重疊（主要為花粉〔7-8〕），且發(fā)病機制一致，故本研究提出“目鼻同治”理念，應用中醫(yī)“整體觀念”，以川椒方治療ARC，采用一個處方解決兩個部位的疾病。

西替利嗪除可拮抗組胺外，尚可抑制嗜酸性粒細胞的趨化〔9〕，對于眼部以及鼻部的過敏癥狀都具有一定的改善作用。有研究證實，在對ARC的癥狀改善方面，西替利嗪療效優(yōu)于氯雷他定〔10〕；而安全性方面，妊娠早期（72 d內(nèi)）婦女使用西替利嗪也相對安全〔11〕。綜上所述，西替利嗪被選為陽性對照藥物。

中醫(yī)對“鼻鼽”（AC）病因病機的闡釋大致有火熱致病說、風寒致病說、熱致病說等。而對于AC的病因病機闡釋不離“風、熱、濕、虛”?！吨嗅t(yī)眼科學》將其辨證分型分為風邪侵襲、風熱壅目、風熱夾濕、血虛生風四型〔12〕。綜觀兩者的病因病機，“風、熱、濕”為兩者所共有。川椒方是全國名老中醫(yī)高健生主任醫(yī)師創(chuàng)立的治療AC的特色方劑，憑借其豐富的臨床經(jīng)驗，并汲取劉完素“六氣皆從火化”的學術觀點，結合中醫(yī)學“整體觀念”，認為AC的病機屬于日久寒熱相摶，即“寒包火”——體內(nèi)必先有“蓄熱”，再值季節(jié)更迭，復感風寒，熱為寒束于體內(nèi)不得發(fā)泄，而久之寒亦化熱，發(fā)為目癢（AC）。前期動物實驗結果顯示，川椒方具有抑制肥大細胞脫顆粒作用〔13〕，而川椒方對AC的免疫抑制作用可能與影響白細胞介素4-JAK激酶1-信號轉導和轉錄激活因子6（IL4-JAK1-STAT6）信號通路有關〔14-15〕。臨床研究證實川椒方可明顯改善AC眼癢、結膜充血癥狀，療效對比色甘酸鈉滴眼液有一定的優(yōu)勢。進一步研究表明，川椒方與奧洛他定滴眼液均可有效緩解AC的癥狀體征，但前者的遠期療效明顯優(yōu)于奧洛他定，且對AR有一定的療效，其安全性也得到了證實〔16〕。

本次研究結果顯示，川椒方組治療后的眼部及鼻部評分較治療前均有統(tǒng)計學意義的降低[治療2周后＜治療1周后＜治療前（P＜0.05）]，其鼻部各時間點的評分與西替利嗪組接近，眼部評分在2周療程結束時低于西替利嗪組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。該結果表明川椒方“目鼻同治”，可有效治療ARC，且在改善ARC眼部癥狀/體征方面具有一定優(yōu)勢。Ⅰ型超敏反應性疾不只ARC一種，鑒于川椒方對于ARC眼鼻癥狀的良好治療效果，或可將其用于哮喘等其它Ⅰ型超敏反應類疾病的治療，希望能有機會進行這方面的探索。

表4 2組過敏性鼻結膜炎患者鼻部體征評分比較（±s）

表4 2組過敏性鼻結膜炎患者鼻部體征評分比較（±s）

注：組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。組內(nèi)比較采用配對t檢驗：治療組，治療后1周與治療前比較，t=-3.050，P=0.004；治療后2周與治療后1周比較，t=-1.630，P=0.019；治療后2周與治療前比較，t=-4.990，P＜0.001。對照組，治療后1周與治療前比較，t=-2.860，P= 0.006；治療后2周與治療后1周比較，t=-2.690，P=0.001；治療后2周與治療前比較，t=-4.870，P＜0.001

組別例數(shù)鼻部體征評分治療前治療1周后治療2周后治療組531.55±0.661.32±0.661.19±0.62對照組491.59±0.611.39±0.701.22±0.62 t值-0.350-0.630-0.290 P值0.7250.5280.772

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Observation on treating allergic rhinoconjunctivitis by Chuanjiao Decoction

XU Huangjie,HUANG Li,SONG Jiantao,et al.Eye Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China

OBJECTIVE To evaluate the efficacy of Chuanjiao Decoction on allergic rhinoconjunctivitis. METHODS It is a double-blind,double dummy,parallel controlled perspective study.One hundred and twentytwo patients who met the inclusion criteria were assigned into treatment group（Chuanjiao Decoction and cetirizine placebo oral administration)and control group（cetirizine capsule and Chuanjiao Decoction placebo oral administration）randomly.Changes of symptom and sign scores of eye and nose were observed after 1 week and 2 weeks.RESULTS There were 102 patients who completed the whole treatment（53 of treatment group;49 of control group）. Baseline analysis:The general information（gender,age）and the grade of optical、nasal symptoms and signs before treatment of the two groups had no difference（P>0.05）.The points of optic and nasal of two groups,both signs and symptoms,reduced after 1 week.The difference of two groups were significant（P＜0.05）and there was no significant differences between 2 groups（P＞0.05）.The optic and nasal points of two groups,both signs and symptoms,decreased significantly after 2 weeks（P＜0.05）.The optic points of treatment group,both signs and symptoms,were significantly lower than the control group（P＜0.05）.The differences of the nasal points both signs and symptoms,were not significant between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS Chuanjiao Decoction could relieve the signs and symptoms of allergic rhinoconjunctivitis effectively.

Chuanjiao Decoction;treating the eye and nose simultaneously;allergic rhinitis;allergic conjunctivitis

R777.31

A

1002-4379（2015）06-0396-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.004

1中國中醫(yī)科學院“名醫(yī)名家傳承”項目（CM2014GD1032）2川椒方目鼻同治治療過敏性鼻結膜炎臨床療效評價研究（ZZ070870）

中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京100040

宋劍濤，E-mail：jangts@163.com