呂剛 施開德 朱際飚 唐琴

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院乳腺外科，安徽巢湖238000

79例三陰乳腺癌臨床特點回顧性分析

呂剛 施開德 朱際飚 唐琴

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院乳腺外科，安徽巢湖238000

目的分析三陰乳腺癌的臨床特征、預(yù)后影響因素以及Ki-67在三陰乳腺癌中的表達意義。方法回顧性分析2006年1月～2011年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院79例三陰乳腺癌患者(三陰乳腺癌組)的臨床特點、病理特征以及隨訪情況，并與同期355例非三陰乳腺癌患者(非三陰乳腺癌組)相比較。結(jié)果三陰乳腺癌組的遠處轉(zhuǎn)移率明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(16.5%比7.0%，P=0.007);三陰乳腺癌組患者的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)分別為69.4%和73.2%，均顯著低于非三陰乳腺癌組(84.8%、89.1%，P=0.020、0.012);進一步分層顯示，淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS和OS亦顯著低于非三陰乳腺癌組(57.9%比76.4%，P=0.023;65.2%比83.4%，P=0.032);而在淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS顯著低于非三陰乳腺癌組(74.7%比89.8%，P=0.039)，但OS并無顯著差異(82.0%比93.5%，P=0.313)。Ki-67在三陰乳腺癌中的表達顯著高于非三陰乳腺癌(P＜0.05)。結(jié)論三陰乳腺癌的患者具有年輕化、T分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高等臨床特點，其DFS及OS均低于非三陰性乳腺癌患者。其中腫塊大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是影響三陰乳腺癌患者預(yù)后的重要因素。Ki-67在三陰乳腺癌中過表達，對三陰乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后有一定意義，是綜合評價三陰乳腺癌的臨床重要標(biāo)志物。

三陰乳腺癌;臨床特征;預(yù)后因素;Ki67;免疫組織化學(xué)

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指腫瘤組織中雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)和人類上皮生長因子受體(HER-2)表達均為陰性的一類乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%，這類乳腺癌腫瘤細胞增殖活性高，常伴有BRCA1和p53突變，常表達EGFR，侵襲性極強，預(yù)后很差［1-2］。盡管三陰乳腺癌對化療或者新輔助化療較為敏感，能夠獲得更高的病理完全緩解(pCR)率，并且獲得pCR的三陰乳腺癌和獲得pCR的非三陰性乳腺癌具有相似的總生存率(OS)，但最終約30%的三陰性乳腺癌會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［3］。其無病生存率(DFS)、OS及中位無進展生存期(PFS)均較其他類型偏低。

正因為三陰乳腺癌具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，以及較差的治療效果，使其成為最近幾年研究的熱點之一。本研究回顧性總結(jié)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院(以下簡稱“我院”)2006～2011年來具有完整臨床資料的434例乳腺癌患者中的79例三陰乳腺癌患者，分析三陰乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等臨床特征以及生物學(xué)特性，探討其較為有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月～2011年12月我院收治的臨床資料完整的434例乳腺癌病例，其中三陰性乳腺癌79例，非三陰乳腺癌355例。所有患者均為女性，年齡26～87歲，中位年齡54歲。所有患者均在術(shù)前粗針穿刺或術(shù)中快速冰凍病理證實為乳腺癌。左側(cè)183例，右側(cè)251例?！?0歲者48例(非三陰性34例)，＞40歲者386例(非三陰性321例)。腫塊≥5 cm者53例(非三陰性36例)，＜5 cm者381例(非三陰性319例)。腋窩淋巴結(jié)陽性者191例(非三陰性148例)，陰性者243例(非三陰性207例)。導(dǎo)管浸潤癌289例(非三陰性221例)，小葉浸潤癌82例(非三陰性78例)，其它類型癌63例(非三陰性56例)。Ⅰ～Ⅱ期302例(非三陰性268例)，Ⅲ期132例(非三陰性87例)。絕經(jīng)290例(非三陰性239例)，未絕經(jīng)144例(非三陰性116例)。

1.2 治療方法

434例患者均為手術(shù)治療，手術(shù)方式有改良根治術(shù)、保乳根治術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果選擇化療［均含有蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物］、放療，非三陰乳腺癌ER和(或)PR陽性者內(nèi)分泌治療。

1.3 檢驗方法

ER和PR陽性指免疫組化染色陽性細胞在10%以上者。HER2/Neu免疫組化染色0或1個加號者被判定為陰性，3個加號者被判定為陽性，2個加號者用色素原位雜交法(chromogenic and fluorescence in situ hybridization，CISH)進行驗證。Ki67陽性表達以細胞核內(nèi)棕色顆粒為陽性，每例觀察10個高倍視野(400×)，每個視野計數(shù)100個細胞，計算Ki67陽性細胞數(shù)占細胞總數(shù)的比例，＜20%判斷為低表達，≥20%判斷為高表達。

1.4 隨訪

術(shù)后2年內(nèi)，每3個月復(fù)查彩超(肝、患側(cè)腋窩及鎖骨上、下淋巴結(jié)，對側(cè)乳房，保乳者查殘乳)、胸片、乳腺腫瘤指標(biāo)(CEA、CA-153、CA-50、CA-125等)。2年后每6個月復(fù)查1次，內(nèi)容基本同上。懷疑骨轉(zhuǎn)移者做骨掃描或磁共振檢查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，患者的年齡、腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、乳腺癌家族史、病理類型、手術(shù)方式、輔助放療、輔助化療等臨床資料，采用百分率表示，組間比較采用單因素χ2檢驗;多因素分析采用Cox回歸分析;患者生存情況用Kaplan-Meier方法進行分析;生存率比較用Log-rank檢驗;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三陰乳腺癌的臨床特征

經(jīng)完整收集的434例乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組79例，占18.2%。與非三陰乳腺癌組比較，①年輕化:年齡＜40歲者的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的比例顯著高于非三陰乳腺癌組(P=0.037);②T分期較晚:腫塊≥5cm的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組(P=0.005);③區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高:在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組(P=0.039)，上述差異均較為明顯。另外，三陰乳腺癌組病理類型中導(dǎo)管癌的比例明顯高于非三陰乳腺癌組。見表1。

2.2 三陰乳腺癌的轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)情況

79例三陰乳腺癌組患者經(jīng)過6.5年隨訪，有17例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移:肺轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移2例，肺和骨均轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移1例，腎轉(zhuǎn)移1例，4例患側(cè)胸壁局部復(fù)發(fā)。355例非三陰乳腺癌組經(jīng)過6.7年隨訪，有39例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移:肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移3例，肺和骨都轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移7例，14例患側(cè)胸壁局部復(fù)發(fā)。三陰乳腺癌組的局部復(fù)發(fā)率為5.1%(4/79)，轉(zhuǎn)移率為16.5%(13/79)，而非三陰乳腺癌組的局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率分別為3.9%(14/355)、7.0%(25/355)，兩者轉(zhuǎn)移率差異明顯(P=0.007)，局部復(fù)發(fā)率則無明顯差異(P=0.754)。

2.3 三陰乳腺癌的生存狀況

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，三陰乳腺癌組患者的DFS和OS均顯著低于非三陰乳腺癌組(圖1a、b)。通過深層次分析顯示:淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者中三陰乳腺癌組的OS顯著低于非三陰乳腺癌組(65.2%比83.4%，P=0.032)(圖1c)，兩組的DFS也有明顯差異(57.9%比76.4%，P=0.023)(圖1d);而在淋巴結(jié)陰性的患者中，兩組的OS并沒有顯著的差異(82.0%比93.5%，P=0.313)(圖1e)，但兩組的DFS卻差異顯著(74.7%比89.8%，P=0.039)(圖1f)。

通過對三陰乳腺癌組患者的臨床資料進行多因素分析結(jié)果顯示，腫塊大小對三陰乳腺癌組的OS影響較為明顯，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對三陰乳腺癌組的DFS影響較為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)。見表2。

2.4 Ki-67的表達結(jié)果分析

組間比較結(jié)果顯示:三陰乳腺癌組織中Ki-67的表達與非三陰乳腺癌組織中的表達差異顯著，三陰乳腺癌組中Ki-67的表達明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ki-67的表達與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無關(guān)(P＞0.05)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P＜0.05)。見表3。

3 討論

3.1 三陰性乳腺癌的臨床特征以及預(yù)后

三陰乳腺癌是缺少ER、PR以及HER-2的一類乳腺癌，本組病例中三陰乳腺癌所占比例為18.2%，與文獻報道相近［4-5］。通過對三陰乳腺癌組和非三陰乳腺癌組的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率比較發(fā)現(xiàn)，三陰乳腺癌較非三陰乳腺癌的遠處轉(zhuǎn)移率高，而兩者的局部復(fù)發(fā)率無顯著性差異。本組的這一結(jié)果與既往的大量研究結(jié)論一致［6-8］。本組三陰乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)在肺和骨轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率較低。相關(guān)文獻也報道過三陰乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移部位主要在肺、骨，腦，而肝臟等其他部位的轉(zhuǎn)移較少見［9-12］，這提示三陰乳腺癌組的遠處轉(zhuǎn)移可能存在一定的器官選擇性［13-15］，而這種特定的靶器官轉(zhuǎn)移與其特定的基因表達可能存在一定的關(guān)系［14］。三陰乳腺癌組的DFS和OS均明顯低于非三陰乳腺癌組，這與它的高侵襲性及容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時三陰乳腺癌組的T分期相對較晚、發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，這些都是其DFS及OS低于非三陰性者的重要因素。另外，三陰乳腺癌缺少分子靶向治療和內(nèi)分泌治療的手段，而非三陰乳腺癌則可從這些治療中有著較高的獲益，這也是其預(yù)后較差的原因之一。

3.2 Ki67在三陰性乳腺癌中高表達

Ki67是近期乳腺癌的研究中比較熱門的指標(biāo)之一，它是與細胞增殖有關(guān)的一種核蛋白，定位于細胞核內(nèi)，半衰期短。在細胞的增殖周期中，除了G0期不出現(xiàn)活性，G1、S、G2和M期都可見到它的活性，它是用來評估腫瘤細胞增殖活性的一個重要標(biāo)志物，其高表達者意味著預(yù)后較差［16］、組織學(xué)分級較高。本組資料顯示:Ki67在三陰乳腺癌組中高表達，相對于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ki-67的表達與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無關(guān)(P＞0.05)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P＜0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)，Ki67與三陰乳腺癌組的生長、浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系［17-19］。三陰乳腺癌組中Ki67高表達也是其DFS及OS低于非三陰乳腺癌組的原因之一。

3.3 三陰乳腺癌治療的展望

目前三陰乳腺癌的輔助治療手段最主要的是化療，不像非三陰乳腺癌除了化療以外，還有內(nèi)分泌治療和(或)分子靶向治療。盡管蒽環(huán)類、紫杉類對三陰乳腺癌都有著較好的治療效果，但三陰乳腺癌治療的總體效果仍不盡如人意。近年來，隨著對三陰乳腺癌生物學(xué)行為的深入研究及分子靶向藥物的陸續(xù)問市，人們看到了治療三陰乳腺癌的一線曙光。例如三陰乳腺癌分子靶向治療的藥物主要有:聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制藥、血管生成抑制藥等。奧拉帕尼是PARP抑制藥的一種，一項臨床研究表明［20］，BRCA1/2基因突變的患者，有63%(12/19)的人能從奧拉帕尼治療中獲益，47%(9/19)達到部分緩解或完全緩解。而三陰乳腺癌常伴有BRCA1的基因突變，此藥有可能成為三陰乳腺癌較好的分子靶向治療的藥物。BSI-201是另外一種有效且作用持久的PARP1抑制藥，可以增強化療介導(dǎo)的DNA損傷。在一項BSI-201多中心臨床隨機試驗中，120例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者隨機接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑加或不加BSI-201的治療［21］。結(jié)果顯示，加用BSI-201治療的患者總相對風(fēng)險率、臨床獲益率、PFS、OS均明顯好于對照組。兩組間的毒性反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著性差別。這種分子靶向藥物或許會給轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，特別是腦轉(zhuǎn)移(三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移率較高，入組該臨床試驗的有＞30%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移)的三陰乳腺癌帶來希望。貝伐珠單抗是一種人源化的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體，是目前美國FDA批準用于乳腺癌治療的唯一抗血管生成藥。而三陰乳腺癌的VEGF表達水平明顯較高，因此該藥理論上對三陰乳腺癌應(yīng)該有效。

三陰乳腺癌是一種侵襲性很強、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Ki-67高表達的特殊類型乳腺癌，其DFS及OS均不及非三陰乳腺癌，預(yù)后不佳。目前三陰乳腺癌的全身治療手段僅有化療，還沒有一個像曲妥珠單抗那樣治療Her-2高表達的有效藥物。不過許多有關(guān)三陰乳腺癌分子靶向治療的臨床試驗正在進行，也許在不遠的將來會出現(xiàn)療效肯定的治療三陰乳腺癌分子靶向藥物，屆時三陰乳腺癌的治療狀況可以得到明顯改善。在今后一段時間內(nèi)，三陰乳腺癌仍將是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點之一。

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根據(jù)前述列舉的歸納推理，“留置”是為達成某些法律效果，對人身或物采取物理隔離手段，并有一定的時長時限的強制措施。而國家監(jiān)察法中第22、43條的“留置”是監(jiān)察委員會在公安機關(guān)的配合下，經(jīng)法定程序運用國家暴力機器限制被調(diào)查人員人身自由，進一步查明案件事實的法定剛性強制措施。

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A retrospective analysis of clinical characteristics of 79 patients with triple-negative breast cancers

LU GangSHI KaideZHU JibiaoTANG QinDepartment of Breast Surgery，the Affiliated Chaohu Hospital of Anhui Medical University，Anhui Province，Chaohu 238000，China

Objective To analyze the clinical characteristics and prognostic factors of the patients with triple-negative breast cancer(TNBC)，as well as expression meaning of Ki67 in patients with TNBC.Methods Clinical features，pathological characteristics and follow-up situation of 79 patients with triple negative breast cancer(TNBC group)from January 2006 to December 2011 in the Affiliated Chaohu Hospital of Anhui Medical University were retrospectively analyzed，and compared with 355 patients with non-TNBC(non-TNBC group)in same period.Results The distant metastasis rate of patients in TNBC group was significantly higher than that of the non-TNBC group(16.5%vs 7.0%，P= 0.007).The 5-year disease-free and overall survival rates were both significantly lower in TNBC group than those of the non-TNBC group(69.4%vs 84.8%，P=0.020；73.2%vs 89.1%，P=0.012).Among the breast cancer patients with lymph node positive，the 5-year disease-free and overall survival rates were also both significantly lower in TNBC group than those of the non-TNBC group(57.9%vs 76.4%，P=0.023；65.2%vs 83.4%，P=0.032).However，although the 5-year disease-free rate of the TNBC group with lymph node negative was significantly lower than the non-TNBC group with lymph node negative(74.7%vs 89.8%，P=0.039)，there was no significant difference in overall survival rate between TNBC group and non-TNBC group with lymph node negative(82.0%vs 93.5%，P=0.313).The expression of Ki67 in TNBC group was significantly higher than that in the non-TNBC group(P＜0.05).Conclusion Patients with TNBC cohorts are usually younger，with advanced tumor stage，higher metastasis rates and so on.The 5-year diseasefree survival and overall survival rates of patients with TNBC were both significantly lower than the patients with non-TNBC.Among them，tumor size and lymph node metastasis situation are the important prognostic factors of influencing TNBC cohort survival.The expression of Ki67 has a certain meaning towards recurrence，metastasis and prognosis of the TNBC，it is an important clinical markers of TNBC’s comprehensive evaluating.

Triple-negative breast cancer；Clinical characteristics；Prognosis；Ki67；Histochemistry

R737.9

A

1673-7210(2015)02(c)-0035-05

2014-10-29本文編輯:任念)

安徽省巢湖市科技局科研基金項目(編號:巢科［2011］14號)。

施開德(1954.10-)，男，教授，主任醫(yī)師;研究方向:乳腺癌。