126例HIV/結(jié)核分枝桿菌合并感染臨床觀察

伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，謝志滿，何華偉，朱慶東，蘇綺思，李清蓉，阮光靖，歐汝志

AIDS和結(jié)核病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，結(jié)核病是AIDS患者常見的機(jī)會(huì)性感染之一，二者相互影響，相互促進(jìn)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展迅速，改變臨床過程。如何有效治療及控制HIV/結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）合并感染一直是研究的熱點(diǎn)問題?，F(xiàn)對(duì)我院收治的126例HIV/MTB合并感染者進(jìn)行臨床觀察分析，并報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 對(duì)2011年1月—2013年8月在我院就診的HIV/AIDS患者進(jìn)行篩查，將126例符合以下條件且無心、腦、腎、消化道等慢性疾病及精神疾病者列入研究對(duì)象：①年齡18～65歲；②ELISA檢測(cè)HIV－1抗體陽性并通過實(shí)驗(yàn)室免疫印跡試驗(yàn)確證；③入組前30 d內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350個(gè)/mm3；④合并肺結(jié)核或者肺外結(jié)核；⑤入組前均未接受抗結(jié)核治療和高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）；⑥依從性好，能定期隨訪，并按時(shí)服藥（每月漏服藥物＜2次）。AIDS診斷符合《艾滋病診療指南（2011年版）》[1]。結(jié)核病診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[2]，肺外結(jié)核診斷主要靠病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查。126例中淋巴結(jié)病理陽性33例，痰涂片陽性32例，痰培養(yǎng)陽性12例，大便涂片陽性5例，大便培養(yǎng)陽性3例，臨床診斷病例41例?；€CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為23～348個(gè)/mm3，其中74例（A組）＜200個(gè)/mm3，52例（B組）≥200個(gè)/mm3。

1.2 方法 患者接受異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治療結(jié)核病，肺結(jié)核治療方案為2HREZ/4HR（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強(qiáng)化治療2個(gè)月，異煙肼和利福平鞏固治療4個(gè)月）；肺外結(jié)核方案為2HREZ/10HR（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強(qiáng)化治療2個(gè)月后異煙肼和利福平鞏固治療10個(gè)月）。結(jié)核病治療2～8周后開始HAART，方案為齊多夫定（AZT）或替諾福韋酯（TDF）┼拉米夫定（LAM）┼依非偉倫（EFV）或洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）。服用LPV/r時(shí)將利福平改為利福布汀抗結(jié)核治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者治療后的臨床癥狀，統(tǒng)計(jì)病死率、復(fù)發(fā)率及免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）發(fā)病率。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)法記錄HAART 0、12、24和48周時(shí)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并記錄血常規(guī)、肝功能、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用CHISS 2004和Excel2007軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用x±s表示。126例治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化比較用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析（數(shù)據(jù)正態(tài)分布，進(jìn)行Mauchly球形度檢驗(yàn)，不滿足球形度對(duì)稱時(shí)，對(duì)自由度進(jìn)行G-G校正）。A、B組治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析（2組數(shù)據(jù)方差齊，進(jìn)行Mauchly球形度檢驗(yàn)，不滿足球形度對(duì)稱時(shí)，對(duì)自由度進(jìn)行G-G校正）。2組率的比較用四格表χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 126例大部分來自農(nóng)村，多數(shù)為農(nóng)民。其中男82例，女44例，年齡（38.3±14.4）歲。已婚84例，未婚15例，喪偶27例。通過異性性行為感染112例，同性性行為感染5例，輸血感染2例，感染途徑不明7例。

2.2 治療情況 患者均完成結(jié)核病治療，HAART 1年內(nèi)無死亡及復(fù)發(fā)結(jié)核病病例。治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)10例（肝功能異常8例，藥物性皮炎2例）。3例不能耐受EFV藥物不良反應(yīng)，改為L(zhǎng)PV/r。所有患者在治療過程中未出現(xiàn)臨床失敗及免疫學(xué)失敗。

2.3 IRIS 治療過程中37例（29.37%）出現(xiàn)IRIS，其中肺部感染14例，淋巴結(jié)腫大13例，結(jié)核中毒癥狀加重7例，青霉菌病3例。發(fā)生時(shí)間為HAART后 7～85 d，平均 36 d。A 組有 28例（37.84%）發(fā)生IRIS，B組有9例（17.31%）發(fā)生IRIS。二者對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.206，P=0.013）。

2.4 HAART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升情況 126例HAART后各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈上升趨勢(shì)，各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1～2）。

表1 126例HAART后各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s，個(gè)/mm3)Table 1 CD4+T lymphocyte count at different time points after HAART in 126 patients(x±s,cells/mm3)

表2 126例隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方差分析表Table 2 Analysis of variance of random ized block design for 126 patients

2.5 2組不同基線CD4+T淋巴細(xì)胞患者治療后CD4+T淋巴細(xì)胞變化情況 為比較不同CD4+T淋巴細(xì)胞基線水平（以200個(gè)/mm3為分組標(biāo)準(zhǔn)）患者治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞變化情況，對(duì)2組進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。以CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3的52例為B組，從CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/mm3的74例中取前52例（重復(fù)測(cè)量方差分析要求2組樣本量相等）為a組。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果提示2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間與測(cè)量時(shí)間有較差效應(yīng)。說明隨著時(shí)間延長(zhǎng)，2組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上升，且2組各時(shí)間點(diǎn)上升幅度均不相同，B組上升趨勢(shì)強(qiáng)于a組（表3～4）。

3 討 論

我國屬于結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，AIDS是潛伏及新發(fā)MTB感染發(fā)展為結(jié)核病的最大危險(xiǎn)因素。隨著AIDS疫情蔓延，HIV/MTB合并感染在我國呈現(xiàn)增長(zhǎng)勢(shì)頭，但尚未出現(xiàn)有效的治療和干預(yù)措施。如何有效防治HIV/MTB合并感染是目前的研究熱點(diǎn)[3]。

表3 a組和B組不同隨訪時(shí)間CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平(x±s，個(gè)/mm3)Table 3 Comparison of CD4+T lym phocyte count at different follow-up time points between group A and group B(x±s,cells/mm3)

HIV感染破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損、失衡[4]。隨著CD4+T淋巴細(xì)胞減少和功能降低，發(fā)生結(jié)核病的危險(xiǎn)性增加?？赏ㄟ^原發(fā)性感染、內(nèi)源性復(fù)燃和外源性再感染3種方式導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)病[5]。AIDS患者如感染MTB，無論CD4+T淋巴細(xì)胞水平如何，均應(yīng)開展HAART[6]。然而我們的研究發(fā)現(xiàn)大部分患者在診斷HIV/MTB感染時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞水平普遍偏低[7]。HIV感染者往往不知道自己已被感染，因而等到確診治療時(shí)其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常＜200個(gè)/mm3，甚至更低[8]。部分患者因無明顯臨床癥狀一直未接受系統(tǒng)檢查及治療，延誤診療。也有部分患者反復(fù)就診于各家醫(yī)院而一直未行AIDS及結(jié)核病相關(guān)檢測(cè)，導(dǎo)致誤診，此時(shí)患者不但沒有得到好的救治，同時(shí)無形中將疾病傳播。HIV/MTB合并感染時(shí)會(huì)使CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降[7]，也可導(dǎo)致其他機(jī)會(huì)性感染幾率增加，加強(qiáng)并重視對(duì)HIV/MTB的篩查非常重要。早發(fā)現(xiàn)，早治療，減少傳染源，有助于減輕HIV/MTB感染疫情蔓延。

表4 a組和B組資料重復(fù)測(cè)量方差分析表Table 4 Repeated measures analysis of variance of group

AIDS暫無特效藥物治療，現(xiàn)主要通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合治療，即“雞尾酒”療法（HAART），其目的是最大限度抑制HIV復(fù)制，重建機(jī)體免疫。盡管HAART極大降低了AIDS的發(fā)病率和病死率，但目前關(guān)于何時(shí)開始HAART仍然有不少爭(zhēng)論[9]，尤其是HIV/MTB雙重感染時(shí)，情況就變得復(fù)雜了。包括在藥物種類、劑量和治療時(shí)機(jī)選擇及療程制定等方面均面臨諸多問題[10]。MTB因具有生長(zhǎng)緩慢，易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，治療上遵循“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用、適量”原則。而抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物之間存在復(fù)雜的相互作用，研究認(rèn)為利福平可降低EFV 26%的血藥濃度，二者長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合使用有可能會(huì)影響HAART療效[6]。本研究顯示HIV/MTB合并感染者在HAART后12、24、48周CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較治療前升高，提示機(jī)體免疫逐漸恢復(fù)。CD4+T淋巴細(xì)胞升高幅度最大的是HAART后的12周，可能與HAART后HIV復(fù)制受到抑制，減少了對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的破壞，加之結(jié)核病治療尤其是淋巴結(jié)結(jié)核病的治療恢復(fù)了淋巴結(jié)生發(fā)結(jié)構(gòu)，同時(shí)減少細(xì)胞免疫的消耗等有關(guān)，可認(rèn)為抗結(jié)核治療不影響HAART療效。對(duì)比HAART后各時(shí)間點(diǎn)的上升幅度，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3組上升趨勢(shì)高于＜200個(gè)/mm3組，提示在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3時(shí)開展HAART，機(jī)體免疫重建良好。本研究只觀察到HAART后1年內(nèi)，對(duì)1年后的長(zhǎng)期療效仍須進(jìn)一步觀察。

目前認(rèn)為IRIS可能是因?yàn)镠AART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，重建免疫體系，產(chǎn)生針對(duì)體內(nèi)亞臨床感染或HAART前已經(jīng)治療過的致病原的過度免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者臨床狀況的惡化。治療前基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，IRIS的發(fā)病率越高[11]。本研究對(duì)比了不同CD4+T淋巴細(xì)胞水平的IRIS發(fā)病率，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/mm3組明顯高于≥200個(gè)/mm3組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IRIS的表現(xiàn)形式以肺部感染、淋巴結(jié)腫大及結(jié)核中毒癥狀加重多見，其中淋巴結(jié)腫大病理結(jié)果提示絕大多數(shù)為淋巴結(jié)結(jié)核[12-13]。HIV/MTB合并感染者HAART后出現(xiàn)臨床癥狀加重，排除其他機(jī)會(huì)性感染，首先須考慮IRIS，加強(qiáng)抗結(jié)核治療及使用激素或非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥治療，也能取得良好的臨床療效。

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