FDA cGMP 483解析

蘇麗花（上海東富龍科技股份有限公司，上?！?01108）

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FDA cGMP 483解析

蘇麗花
（上海東富龍科技股份有限公司，上海201108）

摘 要FDA 483報告，也稱現(xiàn)場檢查報告，是美國FDA檢查人員根據美國現(xiàn)行法律法規(guī)，對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，對不符合cGMP的地方進行總結并發(fā)給企業(yè)。企業(yè)需立即針對不符合項進行整改，并在收到483報告后15個工作日內向FDA相關部門回復483中不符合項的整改情況。若FDA認定企業(yè)的答復妥當，并符合現(xiàn)行法律法規(guī)的要求，那么企業(yè)就避免收到FDA警告信。FDA每個財政年都會統(tǒng)計、總結并發(fā)布483表格，其在官網上公布。通過對2010年~2014年FDA官網發(fā)布的483數(shù)據進行簡要分析，并著重對FDA cGMP 483進行說明和簡要分析，旨在為制藥企業(yè)完善內部管理體系提供一定的借鑒作用。

關鍵詞FDA；483；cGMP

1　數(shù)據概覽

1.1483數(shù)據概況

FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）監(jiān)管的范圍覆蓋了食品、各種類型的藥品、醫(yī)療器械等行業(yè)，表1列出了2010~2014財政年各個領域的檢查總結情況[1-5]。

縱觀各個領域的483數(shù)據，食品483比重最大，約占總數(shù)的一半。藥品483比重從2010至2014財政年分別為11.9 %、10.5 %、12.3 %、13.2 %、12.7 %。本文主要對藥品483進行分析。

1.2藥品483概況

藥品483涉及FDA頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī)第21章藥品相關法規(guī)和法律，包括成品藥良好生產管理規(guī)范、PET藥品良好生產管理規(guī)范、新藥、聯(lián)邦食品藥品化妝品法律等。表2列出了2010~2014財政年各法規(guī)出現(xiàn)不符合項的頻次[1-5]。

表1　2010~2014財政年發(fā)布的483份數(shù)Tab. 1 483s issued for fiscal year 2010~2014

其中，21 CFR第211部是成品藥良好生產管理規(guī)范（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第212部是PET藥品良好生產管理規(guī)范（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第310部是新藥（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21CFR第314部是新藥上市FDA批準申請（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日）；21CFR 第316部為認為安全、有效、未貼假商標的處方藥：調查用藥（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日）；FDCA501：聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法501；FDCA760：聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法760。

表2　2010~2014財政年各法規(guī)出現(xiàn)不符合項的頻次Tab. 2 Regulation non-conformity frequency for fiscal year 2010~2014

從表2的數(shù)據可知，21CFR第211部收到483報告的頻次最多，分別占藥品483總頻次97.7 %、97.4 %、95.3 %、93.9 %、94.6 %。而21CFR第211部是美國FDA對藥品生產的基本要求，是FDA檢查人員檢查藥企遵循的重要準則。

1.3FDA cGMP 483數(shù)據概況

FDA cGMP即21CFR第211部。表3按照六大體系展示不符合項的分布情況[1-5]。

表3　483分布（按照六大體系劃分）Tab. 3 483s distribution （by six systems）

表3數(shù)據顯示，在六大體系中，質量體系出現(xiàn)不符合項的次數(shù)最多，大約占cGMP不符合項總數(shù)2/5；實驗室檢驗系統(tǒng)次之，比重大約為cGMP不符合項總數(shù)1/6；廠房設施與設備系統(tǒng)和生產系統(tǒng)基本并列第三，約占cGMP不符合項總數(shù)1/7。

2　六大體系483情況

2.1質量體系483情況

根據表3的數(shù)據計算，2010~2014財政年質量體系出現(xiàn)不符合項占cGMP不符合項總數(shù)分別為40.8%、40.6 %、40.4 %、37.2 %、37.2 %，逐年減少。表4匯總了質量體系出現(xiàn)缺陷的部分情況[1-6]。

質量管理體系出現(xiàn)很多不合規(guī)的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)于質量體系不健全，缺乏書面的質量管理規(guī)程或沒有充分遵守已經制訂的規(guī)程，包括QC/QA管理規(guī)程、員工培訓規(guī)程、入庫規(guī)程、發(fā)運規(guī)程以及各種記錄。另外，人員教育、培訓及實際經驗缺乏也是常見的缺陷項。

制藥企業(yè)的質量體系水平在一定程度上體現(xiàn)了企業(yè)的質量文化水平，而實際上質量體系缺陷是一個國際性問題，其不僅出現(xiàn)在FDA 483中，也是EudraGMDP不符合項報告的?？?。制藥企業(yè)應該提高質量文化的建設，建立完善的質量體系，并定期評估質量體系運行的有效性。

2.2實驗室檢驗系統(tǒng)483

2010~2014財政年實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占16.6 %、17.3 %、18.1 %、19.6 %、19.6 %。以下就實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項進行部分匯總[1-6]。

實驗室檢驗系統(tǒng)缺陷主要體現(xiàn)在質量標準、取樣計劃、檢驗規(guī)程、實驗室控制機制相關規(guī)程未建立、未充分遵循以及未及時記錄，特別是實驗室控制規(guī)程，包括實驗室數(shù)據完整性、真實性、準確性，是頻發(fā)的不合規(guī)問題。當下制藥行業(yè)再次熱議數(shù)據完整性這一話題，不管是手工記錄還是電子記錄，均應以誠信為基石。制藥企業(yè)可通過完善數(shù)據與記錄管理的技術基礎、完善記錄管理程序、完善記錄文件、建立計算機化系統(tǒng)管理系統(tǒng)或高素質的員工培訓來確保數(shù)據的完整性。

2.3廠房設施與設備系統(tǒng)483情況

2010~2014財政年廠房設施與設備系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占15.8 %、15.3 %、15.0 %、16.9 %、19.3 %。表6就廠房設施與設備系統(tǒng)不符合項進行部分匯總[1-6]。

在廠房設施與設備系統(tǒng)中，預防交叉污染、混淆和差錯不充分，設計、布局不合理，不利于操作、清潔和維護是主要的缺陷項目。自動化設備或儀器沒有進行準確性確認、校準或控制，也時常被發(fā)現(xiàn)。

表4　質量體系不符合項部分匯總Tab. 4 Non-conformity for quality system part summary

交叉污染是GMP的三大核心之一，制藥企業(yè)應詳細評估車間布局的可行性，并進行嚴格的驗證活動，避免挑戰(zhàn)法規(guī)的要求。自動化設備則應按照相關法規(guī)進行驗證，如CFDA最新頒布的GMP附錄，計算機化系統(tǒng)[7]。

2.4生產系統(tǒng)483情況

2010~2014財政年生產系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占15.2 %、14.5 %、15.1 %、15.9 %、15.2 %。以下就生產系統(tǒng)不符合項進行部分列表[1-6]。

生產系統(tǒng)常見的不合規(guī)項主要是缺少生產和工

藝控制、微生物污染控制書面規(guī)程、未遵循書面規(guī)程、未及時記錄，未對每一步驟進行產量計算以及未進行滅菌工藝驗證。值得一提的是，國內制藥企業(yè)通常會忽略除熱原工藝驗證，這在FDA認證中將成為嚴重缺陷。工藝驗證按照2011版FDA行業(yè)指南——工藝驗證的一般原則和規(guī)范[8]提供的方法進行。

表5　實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項部分匯總Tab. 5 Non-conformity for laboratory test system part summary

表6　廠房設施與設備系統(tǒng)不符合項部分匯總Tab. 6 Non-conformity for facility and equipment system part summary

表7　生產系統(tǒng)不符合項部分匯總Tab. 7 Non-conformity for manufacture system part summary

2.5物料系統(tǒng)483情況

2010~2014財政年物料系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占7.0 %、7.1 %、7.2 %、6.7 %、5.5 %。以下就物料系統(tǒng)不符合項進行部分列表[1-6]。

物料系統(tǒng)出現(xiàn)違規(guī)項目主要是書面規(guī)程不足、物料檢驗過分依賴供應商檢驗報告而未進行檢驗。從嚴格意義上來說，表8列舉的缺陷項屬于質量體系的一部分，這就需要制藥企業(yè)提高質量的意識，從各個環(huán)節(jié)嚴格把控藥品生產的質量。

表8　物料系統(tǒng)不符合項部分匯總Tab. 8 Non-conformity for material system part summary

2.6包裝和貼簽系統(tǒng)483情況

2010~2014財政年包裝和貼簽系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占4.7 %、5.3 %、4.2 %、3.8 %、3.0 %。表9匯總了包裝和貼簽系統(tǒng)出現(xiàn)不符合項的部分情況[1-6]。

包裝和貼簽系統(tǒng)依舊存在規(guī)程未書面化或沒有充分遵循的情況，此外有效期的確定不夠科學。同樣地，包裝和貼簽系統(tǒng)的缺陷項在一定程度上也體現(xiàn)為質量管理體系的不足。

表9　包裝和貼簽系統(tǒng)不符合項部分匯總Tab. 9 Non-conformity for packaging and labeling system part summary

3　結束語

隨著國內制藥企業(yè)水平的不斷提高，不少企業(yè)欲向歐美市場進軍，通過FDA cGMP是最低門檻，本文信息僅作為制藥企業(yè)對照現(xiàn)有的質量保證體系是否存在違反FDA cGMP的參考。特別是在規(guī)程書面化、完整化以及充分遵循化方面，不管是在質量體系還是包裝貼簽體系，對出現(xiàn)的違規(guī)現(xiàn)象應該引起廣大制藥企業(yè)的深思和警醒。

參考文獻

[1] FDA， Inspection Observations： FY 2010 Inspectional Observation Summaries. http:// www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm255532.htm

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[4] FDA， Inspection Observations： FY 2012 Inspectional Observation Summaries. http:// www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm381526.htm.

[5] FDA， Inspection Observations： FY 2012 Inspectional Observation Summaries. http:// www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm424098.htm.

[6] FDA， 21 CFR Part211： CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICAL[S]， 2014.

[7] CFDA， 計算機化系統(tǒng)[S]， 2015.

[8] FDA， Guidance for Industry， Process Validation： General Principles and Practices[S]， 2011.

Analysis and Explanation of FDA cGMP 483

Su Lihua
（Shanghai Tofflon Science & Technology Co., Ltd, Shanghai 201108）

Abstract:FDA 483 report, which is known as site inspection report, is produced by U.S. FDA inspectors in site inspection according to U.S. current laws and regulations for summarizing the cGMP non-compliance and presenting to the relative enterprise. This enterprise must take corrective action for non-compliance immediately, and reply the 483 rectification to FDA regulatory department in 15 working days after receiving the 483 report. If FDA aware of the reply properly and meeting the requirements of current laws and regulations, the enterprise will avoid receiving FDA warning letter. FDA will summarize and publish 483 table every fiscal year, which is issued in the FDA official website. In this article, with the brief analysis of 483 data in 2010~2014 years issued in FDA official website, FDA cGMP 483 was emphatically explained. It was hoped to provide some references for the improvements of internal management system in pharmaceutical plants.

Keywords:FDA; 483; cGMP

作者簡介：蘇麗花（1990—），女，工程師，從事驗證法規(guī)研究工作。

收稿日期：2015-04-25

中圖分類號：R 951

文獻標識碼：A

文章編號：2095-817X（2015）06-0034-000