劉代春　張愛(ài)平　于穎（中國(guó)藥科大學(xué)，南京　211198）

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基于光學(xué)相干斷層掃描凍干顯微鏡的設(shè)計(jì)研究

劉代春張愛(ài)平于穎
（中國(guó)藥科大學(xué)，南京211198）

摘 要根據(jù)化工設(shè)備設(shè)計(jì)的一般要求和技術(shù)規(guī)范設(shè)計(jì)凍干顯微鏡（FDM）裝置，通過(guò)查閱文獻(xiàn)和計(jì)算，確定相關(guān)的參數(shù)。主要從凍干箱與冷凝器的尺寸、抗壓強(qiáng)度、傳熱性能等幾個(gè)方面進(jìn)行FDM結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，并與光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）和可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）相結(jié)合，嘗試開(kāi)發(fā)新型凍干顯微鏡裝置，以期實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)測(cè)凍干小瓶?jī)?nèi)制品的顯微結(jié)構(gòu)、溫度、真空度和水蒸氣濃度。

關(guān)鍵詞液氮；凍干顯微鏡；OCT；TDLAS；結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

凍干顯微鏡（Freeze-Drying Microscope，F(xiàn)DM）作為在微觀層面觀察凍干過(guò)程中制品結(jié)構(gòu)變化的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室工具，目前普遍采用光透射型凍干顯微鏡測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg'）、塌陷溫度（Tc）等參數(shù)。但是由于其觀測(cè)的制品是置于兩塊載玻片之間，并且是微量的，導(dǎo)致與工業(yè)化生產(chǎn)中藥瓶?jī)?nèi)制品的冰晶成核過(guò)程存在一定差異，從而影響參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性[1]。有研究報(bào)道[1-2]，將光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT）運(yùn)用到凍干顯微中，可在線測(cè)量?jī)龈蛇^(guò)程藥瓶?jī)?nèi)制品的關(guān)鍵參數(shù)，并且測(cè)得一些制品的起始塌陷溫度及完全塌陷溫度均比光透射型凍干顯微鏡測(cè)定的高幾度，且生成的結(jié)構(gòu)圖像為3D、分辨率更高。目前國(guó)內(nèi)對(duì)這方面的研究報(bào)道處于空白，基于此進(jìn)行OTC-FDM的研究，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)裝置，對(duì)深入研究冷凍干燥的機(jī)理具有重要意義。OCT-FDM基本結(jié)構(gòu)由光學(xué)成像系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、控制系統(tǒng)組成，主要元件包括凍干箱、冷凝器、液氮罐、真空泵、氣體循環(huán)泵、溫度與壓力控制儀、光學(xué)相干斷層掃描儀、TDLAS以及各管道和閥門(mén)等，見(jiàn)圖1。本文基于化工設(shè)備設(shè)計(jì)手冊(cè)及相關(guān)規(guī)范，對(duì)OCT-FDM的主要結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

1　凍干箱結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

1.1擱板尺寸設(shè)計(jì)

本設(shè)計(jì)的OCT-FDM可裝載1~20瓶7 mL西林瓶（瓶身直徑φ22 mm，瓶高39.7 mm），擱板表面為正方形，各邊（L）上小瓶數(shù)量N=L /φ。所以，一層擱板上總瓶子數(shù)N（N -1）= 20，計(jì)算得L=10 cm。由于每層擱板邊界的熱輻射和熱對(duì)流損失較中心瓶大，為減小該差異，每層擱板邊緣空出1 cm不放置小瓶，因此擱板的實(shí)際邊長(zhǎng)為12 cm。為接近凍干工業(yè)生產(chǎn)，設(shè)置兩層擱板，其中下層放置小瓶，上層作為熱補(bǔ)償板。

1.2箱體尺寸設(shè)計(jì)及真空強(qiáng)度計(jì)算

設(shè)計(jì)的凍干箱外形為長(zhǎng)方體，屬于密封嚴(yán)格的外壓設(shè)備。箱體只承受外壓時(shí)，可按穩(wěn)定條件計(jì)算，盒形殼體壁厚按矩形平板計(jì)算，板周邊固定，外壓0.1 MPa，其壁厚[3]：

式中 B—矩形板的窄邊長(zhǎng)度，cm；

[δ]w—材料彎曲時(shí)的許用應(yīng)力，MPa。這里根據(jù)擱板尺寸和加工要求，凍干箱內(nèi)空間尺寸設(shè)計(jì)為200（L）×200（W）×400（H）mm。則矩形板的窄邊長(zhǎng)度B =20 cm，代入式（1），計(jì)算得S0=4.1 mm。凍干箱內(nèi)壁實(shí)際厚度：

式中 C—壁厚附加量（mm），C=C1+ C2；

圖1　OCT-FDM的凍干箱與冷凝器結(jié)構(gòu)Fig. 1 The schematic drawing of OCT-FDM's freeze-drying chamber and condenser

C1— 鋼板的最大負(fù)公差附加量，真空凍干箱C

1一般取0.5 mm；

C2— 腐蝕裕度，凍干箱的材質(zhì)為316 L不銹鋼，一般C2取0 mm；則S = 4.6 mm，取整數(shù)，凍干箱內(nèi)壁厚5 mm。

1.3凍干箱保冷層厚度計(jì)算

凍干箱體外用聚氨酯發(fā)泡材料作為保冷層，再用1 mm厚304 L不銹鋼進(jìn)行密封，以達(dá)到防潮、防水和保護(hù)目的。

冷凝器保冷層為平面單層，防止表面結(jié)露，其厚度計(jì)算公式[5]：

式中 λ—保冷材料的導(dǎo)熱系數(shù)，W/（m·k）；

αs— 保冷層外表面放熱系數(shù)，一般取8.14 W/ （m·k）；

ts— 保冷層表面溫度，ts= td+（1~3）℃，當(dāng)Δt = tk- td≤2 ℃時(shí)取下限，當(dāng)Δt≥4 ℃時(shí)取上限；

td—露點(diǎn)溫度，℃；

tf—凍干箱316 L不銹鋼層外表溫度，℃；

tk—夏季空調(diào)室外干球計(jì)算溫度，℃；

δ —保冷層厚度，m。

以南京氣候?yàn)槔?，夏季該地區(qū)td=31.3 ℃，tk= 35℃[6]。則Δt = 3.7℃，ts= 33.3℃，tf= 20℃，λ = 0.029 7 W/（m·k）。將各值代入式（3），得δ = 28 mm，保冷層厚度按每檔10 mm取整，所以凍干箱保冷層厚度為30 mm。

2　冷凝器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

2.1冷凝器尺寸設(shè)計(jì)及真空強(qiáng)度計(jì)算

本設(shè)計(jì)的OCT-FDM為分體式，即冷凝器連接于凍干箱的下方。冷凝器主體為圓筒，圓筒兩端用球冠形封頭密封。材質(zhì)均為316 L不銹鋼，圓筒內(nèi)徑設(shè)計(jì)為320 mm，筒高320 mm。冷凝器同樣屬于外壓設(shè)備，當(dāng)只承受外壓時(shí)，可按穩(wěn)定條件下短圓筒進(jìn)行計(jì)算，圓筒內(nèi)壁厚計(jì)算公式[3，7]：

式中 So—冷凝器的內(nèi)壁厚，mm；

Di—圓筒外徑，mm；

Pc—設(shè)計(jì)外壓，MPa；

L—圓筒計(jì)算長(zhǎng)度，mm；

Et—材料溫度是t時(shí)的彈性模量，MPa。

圓筒實(shí)際壁厚S=S0+ C，C為壁厚附加量（mm）。冷凝器內(nèi)徑Di= 320 mm；316 L不銹鋼μ = 0.3，在10℃時(shí)Et= 2×105MPa；外壓Pc= 0.1 MPa；圓筒長(zhǎng)度L = 350 mm；所以圓筒壁厚可用式（4）計(jì)算，得So= 1.3 mm。壁厚附加量C = 0.5 mm。所以S = 1.8 mm，取整數(shù)，即冷凝器圓筒壁厚2 mm。

2.2冷凝器保溫層壁厚計(jì)算

圓筒面單層保冷層厚度計(jì)算公式[5]：

式中 X = D1/ D0，

D1—圓筒保冷后的外徑，mm；

D0—圓筒外徑，取324 mm；

λ、αs、ts、tf、tk、δ含義同式（3）。

仍以南京氣候?yàn)槔?，則tk= 35℃，ts= 33.3℃，tf= 10 ℃，λ = 0.029 7 w/（m·k），αs= 8.14 w/（m2·k）。將上述各值代入式（5），解得X=1.27，再由式（6）解得δ = 44 mm。保冷層厚度按每檔10 mm取整，所以冷凝器保冷層厚度為50 mm。

3　制冷系統(tǒng)設(shè)計(jì)

凍干箱內(nèi)制品預(yù)凍的極限溫度一般低于其共晶點(diǎn)溫度或共熔點(diǎn)溫度5~10 ℃，并維持一段時(shí)間以保證冷凍結(jié)實(shí)。冷凝器冷凝盤(pán)管的溫度應(yīng)比制品升華溫度低許多（≥20 ℃），使其表面的飽和水蒸氣壓力低于物料升華界面，因?yàn)閮烧咧g的飽和水蒸氣壓力差是干燥過(guò)程中傳質(zhì)動(dòng)力。兩者溫差越大，則升華傳質(zhì)驅(qū)動(dòng)力越大，但是過(guò)大不僅沒(méi)有實(shí)際意義，反而會(huì)對(duì)傳熱速率要求增高，增加投資成本。所以，干燥階段冷凝器與凍干箱壓力以10~20 Pa為宜[3]。因?yàn)閴毫^(guò)低對(duì)傳熱不利，制品不易獲得熱量，壓力過(guò)高使制品內(nèi)冰的升華速率減緩，導(dǎo)致制品自身溫度升高，容易發(fā)生熔化或塌陷。FDM需要冷量的部件主要是凍干箱和冷凝器，設(shè)計(jì)中兩者共用一套制冷系統(tǒng)，均用液氮直冷。制冷機(jī)功率的大小主要由凍干箱和冷凝器的耗冷量來(lái)決定。

3.1凍干箱耗冷量的計(jì)算

3.1.1制品降溫冷負(fù)荷Q1

式中 Gi1、Ci1— 分別為小瓶及瓶塞的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/(kg·K)]；

G2—制品的質(zhì)量（kg）；

C2、Cb— 分別為制品液態(tài)和固態(tài)時(shí)的比熱容

[kJ/(kg·K)]；

r— 水的凝固潛熱（kJ/kg），水在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下的凝固潛熱為332.9 kJ/kg；

tc1、td1— 分別為制品的最初溫度和最終溫度（℃），tc1= 25 ℃，td1= -55 ℃；

τ—凍干箱降溫所需的時(shí)間，20 min。

本設(shè)計(jì)中，小瓶的材質(zhì)為高硼硅玻璃，7 mL小瓶每個(gè)約重13 g，比熱容為0.9 kJ/(kg·K)；瓶塞材質(zhì)為丁基橡膠，每個(gè)約重0.8 g，比熱容為1.94 kJ/（kg·K）。設(shè)計(jì)中選用脫脂奶粉進(jìn)行凍干，牛奶液體的比熱容為2.5 kJ/(kg·K)，而奶粉的比熱容為2.1 kJ/(kg·K)，稱取10.00 g奶粉，配成質(zhì)量濃度為12.5 %的水溶液。將各值代入式（7），計(jì)算得Q1= 0.061 kW。

3.1.2箱體內(nèi)各部件降溫的冷負(fù)荷Q2

式中 Gi2、Ci2— 分別為擱板以及與擱板直接接觸的零部件的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/ (kg·K)]；

tc2、td2— 分別為擱板的最初溫度和最終溫度，

tc2= 25 ℃，td2= - 55 ℃。

設(shè)計(jì)中擱板最外層材質(zhì)導(dǎo)熱性能更優(yōu)的鋁板，厚為1 mm，密度2.7 g/mL。采用鐵鉻鋁電阻絲（代號(hào)Nc 142，質(zhì)量0.050 kg/m，比熱容0.494 kJ/kg·℃，導(dǎo)熱系數(shù)46.1 kJ/m·℃）加熱，將其均勻焊接在上層鋁板下表面和下層鋁板上表面，線徑2.0 mm，相鄰加熱電阻絲 間距為2.0 mm，則可計(jì)算出單層加熱電阻絲長(zhǎng)度為2.01 m。中間層制冷管（φ10 mm×1 mm）為316 L不銹鋼。所以，擱板外形尺寸為120（L）×120（W）×16（H）mm。

擱板外層鋁的質(zhì)量G12= 0.096 kg；鐵鉻鋁電阻絲均勻布滿鋁板下方，電阻線之間的距離為2.0 mm，則可來(lái)回折30次，其質(zhì)量G22= 0.180 kg。制冷管緊密貼在電阻絲上并均勻布滿，平行管壁間距為1 mm，來(lái)回折11次，則單層管長(zhǎng)大約為1.32 m，其質(zhì)量G32= 1.191 kg。在-55~25 ℃下316 L不銹鋼的比熱容取0.5 kJ/kg·℃[8]。由于有兩層擱板，經(jīng)計(jì)算Q2= 0.124 kW。

3.1.3箱壁降溫冷負(fù)荷Q3

式中 G3、C3— 分別為箱壁（包括門(mén)）的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/（kg·K）]；

tc3、td3— 箱壁的最初溫度和最終平均溫度，tc3= 25 ℃，td3= 15 ℃。

凍干箱壁（包括門(mén)）體積為2.08×10-3m3，質(zhì)量為16.61 kg，則Q3= 0.069 kW。

3.1.4 通過(guò)箱壁傳入的冷損失Q4

式中 K—多層平壁熱傳導(dǎo)系數(shù)，kW/（m2·K）；

S—箱內(nèi)、外表面的平均值，m2；

tH—環(huán)境溫度，取35 ℃；

t4— 箱內(nèi)層壁溫度，由于預(yù)凍過(guò)程中箱內(nèi)層壁溫度一直連續(xù)下降，可取環(huán)境溫度與箱內(nèi)層壁內(nèi)表面最終溫度的平均值，為22.5 ℃。

箱壁冷損失可看作間壁多層傳熱模型，計(jì)算得到K=0.9 W/（m2·K），凍干箱內(nèi)、外表面積平均值S = 0.44 m2。所以，Q4= 4.95×10-3kW。

3.1.5其他管道、換熱器等降溫冷損失

按照總冷量的7%~12%進(jìn)行計(jì)算，則總負(fù)荷QOH：

所以，QOH= 0.284 kW。

3.1.6凍干箱在預(yù)凍階段的耗冷量Qo

制冷系統(tǒng)的熱損失系數(shù)以1.07~1.10計(jì)算，則Qo= 1.10 QOH= 0.312 kW。在凍干箱及其制品進(jìn)行預(yù)凍過(guò)程中，根據(jù)能量守恒定律，

式中 W—液氮的質(zhì)量流量，kg/s；

r—液氮的汽化潛熱，199.29 kJ/kg。

C— 氮?dú)舛ㄈ荼葻崛?，kJ/(kg·K)，在-196 ~ 0℃變化不大，近似取1.0 kJ/(kg·K)[8]；

?t— 凍干箱出口處氮?dú)鉁囟龋?100 ℃）與入口處氮?dú)鉁囟龋?196℃）之差，則?t =96 ℃。

將各值代入式（12），解得W=1.057×10-3kg/s。液氮密度ρ= 810 kg/m3，體積流量V=W/ρ = 4.7 L/h。3.2 冷凝器在干燥階段耗冷量計(jì)算

由于升華干燥是非穩(wěn)態(tài)過(guò)程，在不同階段升華速率相差較大。另外，隨著霜層的增厚，霜層表面溫度逐漸升高，密度不斷增大，導(dǎo)致總傳熱速率減小，呈非線性關(guān)系。下面分別計(jì)算升華干燥開(kāi)始時(shí)、霜層最厚時(shí)總傳熱系數(shù)和傳熱速率。

3.2.1總傳熱系數(shù)

冷凝器中的換熱管為316 L不銹鋼螺旋盤(pán)管（φ10×1 mm），傳熱方式為簡(jiǎn)單折流，以外表面為基準(zhǔn)計(jì)算總傳熱系數(shù)。對(duì)流傳熱系數(shù)不僅與流體的物性有關(guān)，還與流體的狀態(tài)、流速、傳熱面結(jié)構(gòu)、溫度差等有關(guān)。所以，對(duì)流傳熱系數(shù)主要采用半經(jīng)驗(yàn)半理論的方法進(jìn)行處理。

液氮經(jīng)電子膨脹閥節(jié)流后，壓力、密度和溫度均降低，而流速增大。膨脹閥前液氮管道內(nèi)壓力大于液氮的臨界壓力（3.4 MPa）為4 MPa，而冷凝器盤(pán)管內(nèi)壓力應(yīng)低于-196 ℃時(shí)濕氮?dú)怙柡驼羝麎?.111 1 MPa才能汽化，則設(shè)計(jì)為0.04 MPa。氮?dú)獬隹跍囟葹?100 ℃。流體在圓形彎管內(nèi)作無(wú)相變強(qiáng)制對(duì)流的傳熱系數(shù)[9]：

式中 α' — 氮?dú)庠趫A形彎管內(nèi)作強(qiáng)制對(duì)流時(shí)的對(duì)流傳熱系數(shù)，W/(m2·℃)；

α— 氮?dú)庠趫A形直管內(nèi)作強(qiáng)制對(duì)流時(shí)的對(duì)流傳熱系數(shù)，W/(m2·℃)；

di—管道內(nèi)徑，di= 0.008 m；

R—彎管軸的彎曲半徑，R = 0.085 m。

低黏度流體在圓形直管內(nèi)作強(qiáng)制對(duì)流時(shí)，其對(duì)流傳熱系數(shù)的準(zhǔn)數(shù)關(guān)聯(lián)式[9]：

該公式適用范圍：Re >104，0.7 < Pr < 120。

u— 流體流速，m/s；

ρ—流體的密度，kg/m3；

l—特征尺寸，m；

n與熱流方向有關(guān)的常數(shù)，當(dāng)流體被加熱時(shí)取0.4，被冷卻時(shí)取0.3。

該定性溫度t =（-100-196）/2 = -148 ℃。在-148℃、0.04 MPa條件下氮?dú)馕镄詤?shù)[8]，黏度μ近似為7×10-6Pa·s，屬于低黏度流體；定壓比熱Cp=1.04 kJ/(kg·k)；導(dǎo)熱系數(shù)λ=0.01 W/(m·K)；其密度ρ計(jì)算為1.08 kg/m3。在制藥化工中，氣體的流速一般取5~30 m/s，設(shè)計(jì)中u取10 m/s。所以，雷諾準(zhǔn)數(shù)Re =12 343 > 10 000，氮?dú)饬鲃?dòng)為湍流；普蘭特準(zhǔn)數(shù)Pr =0.73?？芍猂e和Pr均在其適用范圍內(nèi)。氮?dú)獗患訜?，則n = 0.4，將各值代入式，得Nu = 38。根據(jù)Nu =，解得α = 47.5 W/（m2·℃）。因此，盤(pán)管內(nèi)湍流氮?dú)獾钠骄鶎?duì)流傳熱系數(shù)α' = 55.4 W/（m2·℃）。

（1）升華干燥開(kāi)始時(shí)總傳熱系數(shù)K1

剛開(kāi)始升華時(shí)，無(wú)霜層熱阻。冷凝器中的換熱過(guò)程屬于間壁式傳熱過(guò)程，由間壁兩側(cè)冷、熱流體的對(duì)流傳熱和間壁內(nèi)的熱傳導(dǎo)三個(gè)過(guò)程串聯(lián)而成，以冷凝盤(pán)管外表面為計(jì)算基準(zhǔn)。

冷凝器中的水蒸氣在真空泵作用下一直處于高真空狀態(tài)，密度極小，導(dǎo)致其對(duì)流傳熱系數(shù)α0也非常小，可近似認(rèn)為沒(méi)有溫度梯度，可忽略其熱阻。在剛開(kāi)始升華干燥過(guò)程中，計(jì)算得到K1= 44 W/（m2·℃）。

（2）霜層最厚時(shí)總傳熱系數(shù)K2

由于在實(shí)際生產(chǎn)中，換熱器工作一段時(shí)間后，其傳熱面上會(huì)生成霜層，使總傳熱系數(shù)下降。因此，在計(jì)算總傳熱系數(shù)時(shí)，不能忽略霜層熱阻。換熱管內(nèi)壁非常光滑，且流質(zhì)為低溫氮?dú)?，所以管?nèi)污垢熱阻可以忽略不計(jì)。

霜的導(dǎo)熱系數(shù)與溫度有關(guān)，隨著溫度升高而增大[10]。當(dāng)霜層表面溫度為-100 ~ -60 ℃時(shí)，霜的熱導(dǎo)率為0.24~0.30 W/（m·℃），霜層最厚時(shí)其外表面溫度在-80 ℃左右，λ取0.26 W/( m·℃)。設(shè)定達(dá)到最大捕水能力時(shí)霜層的厚度為6 mm，則R霜==2.308×10-2m2·℃/W。冷凝器中的換熱過(guò)程屬于間壁式傳熱過(guò)程，由間壁兩側(cè)冷、熱流體的對(duì)流傳熱和管壁與霜層的熱傳導(dǎo)四個(gè)過(guò)程串聯(lián)而成，以管道外表面為基準(zhǔn)計(jì)算得到K2=16 W/( m·℃)。

3.2.2總傳熱速率方程

總傳熱速率方程：

式中 Ko—總傳熱系數(shù)，W/（m2·℃）；

So—盤(pán)管的外表面面積，m2；

Δtm—間壁兩側(cè)流體的平均溫度差，℃。

由于換熱器中兩種流體流動(dòng)方向?yàn)楹?jiǎn)單折流，平均溫度差 Δtm= φ Δt· Δtm'，其中 Δtm'按純逆流計(jì)算平均溫度差；φ Δt為校正系數(shù)，是P和R的函數(shù)[11]。

式中 Δt1、 Δt2— 分別為冷凝器同一端冷、熱流體的溫度差，℃。

（1）升華干燥開(kāi)始時(shí)總傳熱速率方程

剛開(kāi)始升華干燥時(shí)，從凍干箱升華進(jìn)入冷凝器的水蒸氣溫度取-40 ℃，飽和蒸汽壓13 Pa，維持冷凝器內(nèi)壓力為15~20 Pa，霜層表面溫度溫度取-80℃。則Δt1= 20 ℃，?t2= 156℃，Δtm' = 66 ℃，P = 0.62， R = 0.42，則φΔt = 0.93。另外，盤(pán)管總長(zhǎng)約等于4.5 m，則盤(pán)管的外表面面積So= 0.11 m2。所以，開(kāi)始升華時(shí)冷凝器總傳熱速率Q1= 0.297 kW。根據(jù)式（12），同理可計(jì)算得到升華干燥開(kāi)始時(shí)液氮體積流量V = 4.3 L/h。

（2）霜層最厚時(shí)總傳熱速率方程

當(dāng)冷凝器達(dá)到最大捕水能力時(shí)，即霜層最厚。在解析干燥過(guò)程中，進(jìn)入冷凝器的水蒸氣溫度取30 ℃，霜層表面溫度取-70 ℃。則Δtm' =98 ℃，P=0.42，R=1.04，則φΔt = 0.90。

所以，解析干燥快結(jié)束時(shí)，冷凝器總傳熱速率Q2= 0.223 kW。根據(jù)式（12），同理可計(jì)算得到霜層最厚時(shí)液氮體積流量V = 3.4 L/h。

3.3捕水能力

冷凝器單位時(shí)間內(nèi)捕集蒸汽量為：

式中 Q—冷凝器總傳熱速率，kW；

r— 在一定壓力下飽和水蒸氣的凝華潛熱，kJ/ kg。在15 Pa下，飽和水蒸氣r為2 838.67 kJ/ kg[12]。

（1）升華干燥開(kāi)始時(shí)

冷凝器中水蒸氣在低溫的冷凝盤(pán)管上首先生成霜，隨著繼續(xù)降溫，霜的溫度接近管壁溫度，且霜的密度逐漸增大。根據(jù)能量守恒定律，水蒸氣凝華和降溫釋放的熱量等于Q1，即

式中 C— 霜的定容比熱容[kJ/(kg·K)]，霜的密度不同其比熱容也會(huì)不同，霜的比熱容取1.8 kJ /(kg·K)；

?t — 冷凝器中水蒸氣吸入時(shí)溫度與最終霜的溫度之差，?t=40 ℃。

將各值代入式（18），解得W=1.29×10-4kg/s。所以，升華開(kāi)始時(shí)，冷凝器的捕水能力為0.47 kg/h。

（2）霜層最厚時(shí)

干燥結(jié)束時(shí)，?t = 105 ℃，同理可計(jì)算得到，霜層最厚時(shí)捕水能力為0.27 kg/h。

4　真空系統(tǒng)設(shè)計(jì)

4.1抽氣速率的計(jì)算

選擇真空泵時(shí)需考慮預(yù)抽氣時(shí)間，保證在凍干箱內(nèi)預(yù)凍冰晶開(kāi)始融化之前完成抽真空。如果在抽真空時(shí)，凍干箱還能供冷維持低溫，這對(duì)預(yù)抽氣時(shí)間的要求就沒(méi)有那么高。所以，只要達(dá)到預(yù)抽氣時(shí)間的要求，即從大氣壓抽到10 Pa，用不大于10 min的時(shí)間，就能滿足凍干工藝對(duì)真空度的要求。其抽氣時(shí)間由抽氣速率決定，而抽氣速率的計(jì)算公式[13]：

式中 S—真空泵的名義抽速，m3/s；

t —所要求的抽氣時(shí)間（s）；

V— 真空系統(tǒng)（凍干箱、冷凝器、真空管道）的容積，m3；

p—經(jīng)t秒后凍干室內(nèi)的壓力，Pa；

pi—開(kāi)始抽氣時(shí)凍干室內(nèi)的壓力，Pa；kq—抽氣終止時(shí)壓力p的修正系數(shù)。

4.1.1冷凝器容積

冷凝器圓筒的體積V1= 0.027 m3；球冠形封頭體積V2=（3R-h）h2，其中R為球的半徑，h為球冠的高，所以V2=1.6×10-3m3；中隔閥（三偏心硬密封蝶閥，DN 50）處接管體積V3= 0.2×10-3m3；換熱盤(pán)管體積V4= 3.5×10-3m3。所以，冷凝器容積V冷凝器= V1+ V2+ V3-V4= 25.3 L。

4.1.2凍干箱容積

凍干箱內(nèi)容尺寸200 mm×200 mm×400 mm，其中兩層擱板尺寸120 mm×120 mm×16 mm。所以，V凍干箱= 15.5 L。

4.1.3真空管道

真空管道規(guī)格為φ10×1 mm，總長(zhǎng)約3 m，則真空管道體積V真空管道= 0.15 L。綜上所述，V = V冷凝器+V凍干箱+V真空管道= 41 L。

FDM真空系統(tǒng)從大氣壓抽到10 Pa以下的時(shí)間t取5 min；經(jīng)5 min后凍干室內(nèi)的壓力p = 10 Pa；開(kāi)始抽氣時(shí)凍干室內(nèi)的壓力pi= 105Pa，抽氣終止時(shí)壓力p的修正系數(shù)kq= 4[14]。所以，主真空泵名義抽速S = 5×10-3m3/s = 5 L/s。

4.2真空泵選型原則

所選主真空泵的極限真空比凍干箱要求的極限真空高1~2個(gè)數(shù)量級(jí)。FDM極限真空一般要求為1~5 Pa，所以主真空泵的極限真空為（1~5）× （10-2~10-1）Pa。由上式計(jì)算求得的真空泵名義抽速為5 L/s，可選擇旋片式真空泵。

5　光學(xué)成像系統(tǒng)

光學(xué)相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography，簡(jiǎn)稱OCT）是是一種能對(duì)生物組織淺表微結(jié)構(gòu)進(jìn)行斷層成像的新技術(shù)，具有實(shí)時(shí)、非侵入、無(wú)損傷、三維等特點(diǎn)。隨著OCT逐漸應(yīng)用于生物醫(yī)藥和材料科學(xué)，改變淺表上皮組織成像技術(shù)一直是國(guó)際光學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。OCT系統(tǒng)的核心是邁克爾遜干涉儀，由低相干光源（超輻射發(fā)光二極管或超短脈沖的激光）發(fā)出光發(fā)生耦合而進(jìn)入邁克爾遜干涉儀，通過(guò)一個(gè)光纖耦合器使該低相干光束分別進(jìn)入干涉儀的兩個(gè)鏡臂（樣品鏡壁與參考鏡臂），照射在樣品上的光束進(jìn)入其內(nèi)部組織，該反射的光與參考鏡臂反射回來(lái)的參考光在光纖耦合器發(fā)生干涉。然后，通過(guò)光電探測(cè)器探測(cè)干涉信號(hào)，信號(hào)經(jīng)過(guò)處理后進(jìn)入PC機(jī)并顯示樣品組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

在凍干箱門(mén)開(kāi)啟方向左側(cè)的腔體壁面上開(kāi)設(shè)一扇防反射有機(jī)玻璃觀察窗，將樣品鏡臂安裝在其外側(cè)，并可作上下位置的調(diào)整用于觀察玻瓶?jī)?nèi)制品，通過(guò)上述光學(xué)成像系統(tǒng)記錄樣品的整個(gè)凍干過(guò)程，操作人員可在專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)軟件界面中觀察到物料組織的內(nèi)部3D圖像并測(cè)定相關(guān)物性或過(guò)程參數(shù)。

6　控制系統(tǒng)

凍干顯微系統(tǒng)對(duì)樣品的監(jiān)控全部采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)傳輸和控制技術(shù)。擱板、產(chǎn)品、冷凝器的溫度由溫度探頭進(jìn)行測(cè)量，凍干室、冷凝器的壓力由真空規(guī)管測(cè)定，通過(guò)輸入、溫控和A/D模塊將數(shù)字信號(hào)傳輸?shù)娇删幊踢壿嬁刂破鳎≒LC），再通過(guò)輸出模塊控制壓縮機(jī)、泵、閥門(mén)和加熱器等。PC機(jī)通過(guò)通訊模塊與PLC連接，將PLC數(shù)據(jù)傳輸?shù)接?jì)算機(jī)，然后在PC機(jī)的專(zhuān)業(yè)監(jiān)控軟件上顯示并控制。同時(shí)，OCT生成的圖像和視頻也傳輸給PC機(jī)。整個(gè)設(shè)備的操作控制可實(shí)現(xiàn)全鼠標(biāo)操作。

最近有研究將可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）用于凍干工藝的在線監(jiān)測(cè)，可在位非侵入、連續(xù)地測(cè)定凍干過(guò)程中水蒸氣濃度、流量、溫度、壓力、升華干燥終點(diǎn)以及解析干燥殘留水分等多項(xiàng)參數(shù)[14]。在設(shè)計(jì)中，可將其安裝在凍干箱與冷凝器的連接處，用于監(jiān)測(cè)此處的水蒸氣質(zhì)量流量和濃度，從而計(jì)算凍干升華速率、判斷一次干燥或二次干燥結(jié)束點(diǎn)以及制品的殘余含水量。同樣， TDLAS測(cè)定的數(shù)據(jù)整合到整個(gè)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控軟件中，與OCT生成的圖像在pc機(jī)上同步顯示。

7　結(jié)論

基于光學(xué)相干斷層掃描凍干顯微鏡作為高度精密觀測(cè)儀器，其設(shè)計(jì)和加工的要求非常高。本文主要從尺寸、真空強(qiáng)度、傳熱性能方面對(duì)凍干箱、冷凝器及光學(xué)相干斷層掃描成像系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，并根據(jù)凍干過(guò)程中溫度和真空度的要求選擇合適的測(cè)量元件及管路。另外，采用液氮制冷可滿足具有更低塌陷溫度制品的凍干要求，還可縮短凍干周期，提高制品質(zhì)量。

OCT和TDLAS作為目前比較先進(jìn)的監(jiān)測(cè)手段，雖然成本會(huì)昂貴些，但是該新型凍干顯微鏡不僅可作為實(shí)驗(yàn)室研究工具，也可在線監(jiān)測(cè)凍干工業(yè)生產(chǎn)。因?yàn)橛^測(cè)的樣品是放置在小瓶中，這同生產(chǎn)中的小瓶并無(wú)差異，本文中的傳熱傳質(zhì)模型和特點(diǎn)跟液氮凍干機(jī)一樣，因此可進(jìn)一步提高所測(cè)得的凍干關(guān)鍵溫度的精確度。同時(shí)，可通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描成像系統(tǒng)觀察不同預(yù)凍速率、保溫時(shí)間和退火處理對(duì)所形成的冰晶粒徑的影響，還可分析該預(yù)凍條件下升華干燥與解析干燥的時(shí)間，通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)從而確定最佳的預(yù)凍參數(shù)。使用無(wú)線溫度探頭[15]、TDLAS或近紅外[17]等其他光譜法來(lái)測(cè)量小瓶?jī)?nèi)藥品的溫度，這使得將OCT安裝于生產(chǎn)型凍干機(jī)成為可能。該裝置將為凍干生產(chǎn)提供實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)，使凍干操作人員隨時(shí)觀察到凍干藥品一定掃描深度的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確地控制冷卻、加熱溫度與速率以及壓力，減少摸索凍干工藝曲線的次數(shù)和難度，提高生產(chǎn)效率。綜上所述，基于光學(xué)相干斷層掃描凍干顯微鏡將具有一定的市場(chǎng)前景和應(yīng)用價(jià)值。

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Research on the Design of Optical Coherence Tomography-based Freeze-drying Microscope

Liu Daichun, Zhang Aiping, Yu Ying
（China Pharmaceutical University, Nanjing 211198）

Abstract:The goal of this work was to apply the general chemical equipment design requirements and technical specifications to design the freeze-drying microscope (FDM) device, and determining the relevant parameters by consulting literatures and calculation. Its structure was mainly designed from the aspects of the size of freeze-drying chamber and condenser, as well as compressive strengths and heat transfer performance, and which was combined with optical coherence tomography (OCT) and tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) technology. A novel optical coherence tomography-based freeze-drying microscope device was researched and developed, hoping that the microscopic structure, temperature, vacuum and water vapor concentration of lyophilized products in vials were monitored on line.

Keywords:liquid nitrogen; freeze-drying microscope; OCT; TDLAS; structural design

基金項(xiàng)目：華海藥業(yè)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目 （ CX14S-002HH）。

作者簡(jiǎn)介：劉代春（1989—），男，碩士研究生，主要從事制藥裝備與在線監(jiān)測(cè)方面的科研工作。

收稿日期：2015-05-25

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ 016.5；TQ 025.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-817X（2015）06-0040-000