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泛素蛋白酶體系統(tǒng)在Wnt通路中的研究進(jìn)展

朱劍軍，朱曉華，黃平，蔣輝，鄧世山

(川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，四川南充637000)

【摘要】Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路是一個(gè)由多種分子參與、相互影響、相互制約和協(xié)同作用的復(fù)雜體系，與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞黏附和遷移以及干細(xì)胞的分化潛能等有關(guān)。泛素蛋白酶體系統(tǒng)通過調(diào)控蛋白活性、亞細(xì)胞定位以及蛋白間相互作用等方式在細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路中β-catenin等關(guān)鍵分子受泛素蛋白酶體途徑精密調(diào)控。本文就泛素蛋白酶體系統(tǒng)和Wnt通路信號(hào)傳導(dǎo)相互之間的關(guān)系作一綜述。

【關(guān)鍵詞】泛素蛋白酶; Wnt; E3連接酶;β-catenin

泛素蛋白酶體途徑由泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3、26S蛋白酶體和去泛素化酶組成。泛素蛋白酶體途徑在各種細(xì)胞活動(dòng)中均發(fā)揮著重要的調(diào)控功能，如胞膜蛋白運(yùn)輸、細(xì)胞周期調(diào)控、病毒感染、DNA修復(fù)和基因轉(zhuǎn)錄等。Wnt信號(hào)通路也稱為Wnt/β-catenin信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路未激活時(shí)，胞漿內(nèi)的β-catenin一部分與細(xì)胞膜上的鈣黏蛋白(E-cadherin，E-cad)結(jié)合，一部分與軸蛋白(Axin)、腺瘤性結(jié)腸息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)、酪蛋白激酶1(casein kinase，CK1)、糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase，GSK3β)形成復(fù)合物，繼而被磷酸化，磷酸化的β-catenin被泛素連接酶E3識(shí)別并泛素化，最終導(dǎo)致β-catenin通過蛋白酶體途徑被降解。當(dāng)Wnt蛋白與其受體蛋白結(jié)合后，受體蛋白通過與Dsh的相互作用及一系列胞質(zhì)蛋白的相互作用使β-catenin在細(xì)胞漿內(nèi)積累繼而轉(zhuǎn)位入核，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF1共同作用，激活下游靶基因，最終導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路激活。

1　經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路與惡性腫瘤

1.1腺瘤性結(jié)腸息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)

APC基因的突變可以導(dǎo)致家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)［1］。資料證明，約有85％的散發(fā)性結(jié)腸腺癌患者的發(fā)病與APC基因的突變有關(guān)［2］。突變的APC基因缺失了與Axin的結(jié)合序列，因而不能與Axin、CK1和GSK-3β形成β-catenin磷酸化復(fù)合體，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin積累，Wnt途徑異常激活［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，截短突變APC基因的小鼠結(jié)腸腺癌發(fā)病率顯著升高，而保留了Axin結(jié)合位點(diǎn)的突變APC基因沒有產(chǎn)生腫瘤［4］。

1.2β-catenin

目前對(duì)于結(jié)直腸癌中基因突變情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果差異較大。一些學(xué)者［5-6］認(rèn)為結(jié)直腸癌中β-catenin基因突變極少，只有10％左右。也有研究者認(rèn)為較為普遍，約占40～50％。但絕大多數(shù)認(rèn)為，在約15％APC基因未突變的結(jié)腸腺癌患者中，β-catenin基因存在點(diǎn)突變［7］。β-catenin基因突變后通過下面兩種方式激活Wnt途徑:①β-catenin不能被βcatenin降解復(fù)合體有效降解。當(dāng)β-catenin的氨基末端與GSK-3β和CK1結(jié)合的的Ser/Thr殘基位點(diǎn)突變后，β-catenin磷酸化受到抑制。②β-catenin與E-cad的結(jié)合力減弱而不能被束縛在胞膜上，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin增多。例如低劑量的次級(jí)膽酸即可誘導(dǎo)β-catenin的tyr殘基磷酸化，抑制β-catenin與E-cad結(jié)合［8］。

1.3c-myc和cyclin D1

β-catenin/Tcf轉(zhuǎn)錄復(fù)合體激活c-myc和cyclinD1的表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用［9］。研究表明在結(jié)直腸癌中，原癌基因c-myc在mRNA水平和蛋白質(zhì)水平上都存在過度表達(dá)［10］。c-myc通過抑制細(xì)胞周期依賴小片蛋白激酶(cyclin-dependent kinase CDK)的抑制因子p21，促進(jìn)G1/S期的進(jìn)行［11］，cyclin D1則能直接激活G1期的CDK［12］。

2　泛素-蛋白酶體系與惡性腫瘤

抑癌基因p53編碼的P53蛋白在正常細(xì)胞中是不穩(wěn)定的核蛋白。它能發(fā)現(xiàn)DNA損傷并進(jìn)行修復(fù)，如果未能完成修復(fù)，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，防止細(xì)胞癌變［13］。在腫瘤細(xì)胞中，p53失活一方面是由基因突變?cè)斐傻?，另一方面與泛素蛋白酶體對(duì)其異常的降解有關(guān)［14］。介導(dǎo)P53泛素化降解的是泛素結(jié)合酶UbcH8和泛素化連接酶E6-AP。E6-AP能與人乳頭瘤病毒E6癌蛋白結(jié)合形成E6-E6-AP復(fù)合物，該復(fù)合物與P53特異性結(jié)合，誘導(dǎo)P53降解［15］。

P27蛋白是一種細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑，是細(xì)胞周期中G1/S期的負(fù)調(diào)控因子之一，主要抑制cyclinD-CDK、cyclinE-CDK等激酶復(fù)合物，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)外的P27蛋白均通過泛素-蛋白酶體降解。靶向降解泛素化P27蛋白的是E3連接酶SCF(Skp1-Cullin-F-box)復(fù)合物。SCF復(fù)合物是由Skp2、Skp1、Cullin-1等亞基構(gòu)成，其中Skp2是底物識(shí)別亞基。Skp2作用于磷酸化的P27，使其通過泛素蛋白酶體途徑降解［16］。癌基因c-myc可以激活泛素連接酶SCF中的Cullin基因表達(dá)，誘導(dǎo)SCF復(fù)合物降解P27。Masuda等［17］研究表明: Skp2與P27呈負(fù)相關(guān)，Skp2的高度表達(dá)與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)。Yokoi等［18］研究提示，沉默Skp2基因顯著抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

β-TrCP是真核細(xì)胞中的一種F-BOX蛋白。由于β-TrCP底物功能的多樣性，β-TrCP既表現(xiàn)出致癌的功能，又具有抑癌的功能。在許多腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了β-TrCP的過表達(dá)，對(duì)結(jié)腸腺癌組織的研究發(fā)現(xiàn)，β-TrCP在基因水平和蛋白質(zhì)水平上均與細(xì)胞的抗凋亡能力呈現(xiàn)正相關(guān)［19］。VHL(Von Hippel-Lindau，VHL)基因產(chǎn)物pVHL是E3連接酶的組成成分之一，介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible faclor，HIF)泛素化降解，可抑制腫瘤間質(zhì)血管的生成。有實(shí)驗(yàn)證明，VHL基因沉默的腎細(xì)胞癌的裸鼠模型中，導(dǎo)入VHL基因后，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制［20］。Zimmer等［21］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了VHL cDNA腺病毒載體的腎癌細(xì)胞株，凋亡增加，暗示VHL與腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。

Bromberg等［22］發(fā)現(xiàn)泛素連接酶RNF5在乳腺癌標(biāo)本和細(xì)胞系中高標(biāo)達(dá)，抑制RNF5的表達(dá)可以使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受阻，RNF5高表達(dá)的患者生存期縮短。Chen等［23］檢測(cè)前列腺癌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)WWP1(一種泛素連接酶)基因表達(dá)水平顯著增強(qiáng)。在PC-3細(xì)胞株中，抑制WWP1基因后，細(xì)胞生長(zhǎng)受阻。泛素連接酶HDM2在正常組織中表達(dá)很低，而在乳腺癌、軟組織肉瘤、食管癌、肺癌等腫瘤中呈高表達(dá)。HDM2靶向誘導(dǎo)p53泛素化降解。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制HDM2的活性可以恢復(fù)p53的功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［24］。Tsai等［25］研究發(fā)現(xiàn)靶向沉默泛素連接酶pg78后，肉瘤細(xì)胞系的遷移能力減弱。

3　經(jīng)典Wnt通路信號(hào)分子與泛素連接酶E3

3.1β-catenin與泛素連接酶E3

繼β-catenin發(fā)現(xiàn)后不久，研究者發(fā)現(xiàn)β-catenin的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著及其重要的作用。靶向降解磷酸化的βcatenin的E3連接酶β-trcP的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于依賴磷酸化的泛素蛋白酶體途徑有了更深刻的認(rèn)識(shí)。β-trcP 是RING家族(泛素連接酶E3)成員SCF復(fù)合物的底物識(shí)別亞基。β-trcP被磷酸化β-catenin的識(shí)別序列(DSG(X)2 + nS)識(shí)別后，SCF復(fù)合物便將泛素化多肽鏈轉(zhuǎn)移至β-catenin氨基末端的賴氨酸殘基上(Lys-19和Lys-49)，誘導(dǎo)其進(jìn)入蛋白酶體降解途徑［26］。

3.1.1Siah-1Siah-1基因是RING家族的一員，活化的p53基因誘導(dǎo)Siah-1基因的表達(dá)。Siah-1蛋白一端與APC蛋白的羧基端結(jié)合，一端與β-catenin的臂重復(fù)序列結(jié)合，促使β-catenin的泛素化。Siah-1對(duì)β-catenin的泛素化修飾與β-TrCP完全不同。Siah-1既可以單獨(dú)與E2交聯(lián)酶UbcH5a53結(jié)合介導(dǎo)底物蛋白的泛素化，也可以與Siah-1結(jié)合蛋白(SIP)、Skp1、APC、TBL1/Ebi組成SCFTBL1復(fù)合物后再與UbcH5a53復(fù)合物結(jié)合介導(dǎo)泛素化。研究發(fā)現(xiàn)，Siah-1分子比SCFTBL1復(fù)合物對(duì)β-catenin具有更強(qiáng)的親和力，但是關(guān)于兩種復(fù)合物的功能和識(shí)別底物的特異性尚不清楚［27］。Siah-1與β-trcP不同，它可以識(shí)別非磷酸化的β-catenin。所以磷酸化位點(diǎn)發(fā)生突變的β-catenin也不能擺脫Siah-1介導(dǎo)的泛素蛋白酶體的調(diào)控。

3.1.2Jade-1近期研究發(fā)現(xiàn)，在腎細(xì)胞內(nèi)E3連接酶新成員Jade-1以VHL依賴的蛋白降解機(jī)制下調(diào)細(xì)胞內(nèi)β-catenin。VHL是腎癌中容易突變的一個(gè)腫瘤抑制因子，它是E3連接酶的一個(gè)亞基。在正常的腎組織中，Jade-1與VHL均高表達(dá)。與βtrcP相同，Jade-1直接與磷酸化β-catenin的N-端位點(diǎn)結(jié)合，但是Jade-1參與β-catenin的泛素化修飾與β-trcP的方式卻不盡相同。非洲爪蟾體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，無論Wnt通路激活還是關(guān)閉，Jade-1均可以以泛素化修飾β-catenin，調(diào)控其在胞內(nèi)的水平［28］。蛋白定位分析顯示細(xì)胞核內(nèi)分布有大量的Jade-1，暗示它主要調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin。由于Jade-1蛋白的穩(wěn)定性取決于有功能的VHL蛋白，所以在腎癌細(xì)胞中Wnt通路激活可能是由于VHL突變導(dǎo)致Jade-1下調(diào)［29］。Jade-1是否與Wnt通路的其他成分相關(guān)，Jade-1蛋白是否還受其他蛋白調(diào)控，在其他惡性腫瘤中是否存在VHL調(diào)控Jade-1，這些問題還有待于進(jìn)一步的研究。

3.1.3β-catenin/E-cad與Hakai、Ozz-E3選擇性的泛素化降解細(xì)胞膜上與E-cad結(jié)合的β-catenin分子可以導(dǎo)致細(xì)胞之間粘連性減弱。E3連接酶Hakai(RING家族)可以泛素化修飾E-cadherin和β-catenin。泛素化的E-cad/β-catenin復(fù)合物通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入胞質(zhì)，細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接損壞，細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)。細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的Hakai可能在上皮細(xì)胞向間皮細(xì)胞發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用［30］。在橫紋肌的生長(zhǎng)過程中，E3連接酶亞基Ozz依賴細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)保守區(qū)域與Elongin B/C、Cullin-5 和Rbx1等蛋白形成復(fù)合物對(duì)底物蛋白進(jìn)行泛素化修飾。在肌細(xì)胞膜上，Ozz選擇性的結(jié)合β-catenin，促使其泛素化降解。所以說在肌細(xì)胞膜的形成過程中，Ozz起著至關(guān)重要的作用［31］。

3.2APC和Axin與泛素連接酶E3

研究發(fā)現(xiàn)，將Wnt3a基因加入到細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的Axin蛋白水平降低，APC蛋白水平升高，這些暗示APC和Axin蛋白直接受Wnt通路的調(diào)控［32］。當(dāng)Wnt通路激活時(shí)，誘導(dǎo)Axin去磷酸化。去磷酸化的Axin易被泛素蛋白酶體降解。由于Axin蛋白的缺失，APC-Axin復(fù)合物在體內(nèi)大大減少。有研究者提出APC蛋白可能在Axin的降解途徑中發(fā)揮作用，但是Axin降解的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究［33］。

已報(bào)道APC是泛素蛋白酶體系統(tǒng)識(shí)別的底物，因Axin蛋白過表達(dá)而降解。APC和Axin這種相互間的調(diào)控可以更有效的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)β-catenin，但是至今還未確定降解APC蛋白是哪一種E3連接酶。在細(xì)胞內(nèi)，去泛素化酶(USP15)維持APC泛素化降解的動(dòng)態(tài)平衡［34］。USP15是COP9信號(hào)小體(Constitutive Photomorphogenic siganlsome，CSN)復(fù)合物的亞基，CNS具有調(diào)控SCF復(fù)合物的功能。在Wnt通路中，CNS和SCFβ-TRcP復(fù)合物緊密相關(guān)。CNS復(fù)合物活化SCFβ-trcP復(fù)合物，而USP15亞基具有穩(wěn)定APC蛋白的功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的APC-Axin復(fù)合物增多，β-catenin下調(diào)。當(dāng)Wnt通路激活時(shí)，CSN復(fù)合物將從SCFβ-TRcP復(fù)合物和APC-Axin復(fù)合物中解離，導(dǎo)致APC泛素化降解。APC蛋白的急劇減少，促進(jìn)了β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性。

4　結(jié)論

泛素化蛋白酶體通過對(duì)Wnt通路中關(guān)鍵分子的穩(wěn)定性、受體蛋白成熟、膜蛋白運(yùn)輸和蛋白質(zhì)功能的調(diào)控在Wnt信號(hào)通路活化過程中發(fā)揮作用。Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，如β-catenin和Dvl的穩(wěn)定性受泛素連接酶E3復(fù)合物精密調(diào)控，而這些泛素連接酶復(fù)合物在不同的組織和不同的細(xì)胞中受不同的信號(hào)分子調(diào)控。人類很多疾病與泛素化修飾的底物蛋白的異常表達(dá)和基因突變有關(guān)，這些分子有可能會(huì)是治療相關(guān)疾病的分子靶標(biāo)。

Wnt信號(hào)通路中的某些分子不僅是泛素化修飾的底物，而且還可以調(diào)控E3連接酶對(duì)其他底物的泛素化修飾，如APC、Axin、Dvl。這些蛋白之間的調(diào)控與被調(diào)控以及他們之間的相互作用還有待進(jìn)一步的研究。Wnt信號(hào)通路中泛素化酶和去泛素化酶對(duì)底物蛋白的時(shí)空調(diào)控是如何開展?介導(dǎo)泛素化多肽鏈和下游靶基因的泛素結(jié)合蛋白是否與時(shí)空調(diào)控相關(guān)?所有這些疑問還有待我們進(jìn)一步的研究。

泛素蛋白酶體系通過對(duì)一些癌基因和抑癌基因的調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和腫瘤的治療方面均發(fā)揮著重大的作用。介導(dǎo)癌基因和抑癌基因的泛素蛋白酶體系在時(shí)空上是否具有一致性，機(jī)制本質(zhì)是否有區(qū)別，也需要我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

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(學(xué)術(shù)編輯:李祖茂)

The research on the ubiquitin proteasome system in Wnt signal pathway

ZHU Jian-jun，ZHU Xiao-hua，HUANG Ping，JIANG Hui，DENG Shi-shan

(Department of Anatomy，Basic Medical Institute，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China )

【Abstract】Wnt signal pathway is a complex system involved by a variety of molecular which are influenced，restricted and synergied by each other.It is related with the cell signal transduction，cell cycle，cell proliferation，migration and differentiation，apoptosis，adhesion and the potential differentiation ability of stem cells.Ubiquitin proteasome system plays an important role in cell activity through regulated the protein activity，subcellular localization，protein interaction，et al.The key moleculars in Wnt signal pathway，such as β-catenin，is closely regulated by ubiquitin proteasome system.The purpose of this paper is to elaborate the relationship of the Wnt signal pathway with the ubiquitin proteasome system.

【Key words】Ubiquitin proteasome system; Wnt; E3 Ligase;β-catenin

通訊作者:鄧世山，E-mail: dssgeneral@163.com

作者簡(jiǎn)介:朱劍軍(1987-)，男，山西臨汾人，碩士，講師，主要從事結(jié)直腸腺癌發(fā)病相關(guān)基因的研究。

基金項(xiàng)目:四川省教育廳基金項(xiàng)目(13ZB0242);四川省科技廳項(xiàng)目(2012ZZ008)

收稿日期:2013-06-15

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.33

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)02-0255-05

【中圖分類號(hào)】R362

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-5-1 01∶33網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.030.html