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尿酸的雙重性生物學功能與腦梗死相關性研究進展

張明1，李健2

(1.川北醫(yī)學院神經(jīng)內科;2.川北醫(yī)學院預防醫(yī)學，四川南充637000)

【摘要】尿酸具有氧化及抗氧化的雙重生物學功能，其在腦梗死的發(fā)病及預后的相關性雖然近年來做出了大量的研究，但尿酸所起的作用仍未得到統(tǒng)一的認識。外源性尿酸在腦梗死中的臨床應用的安全性已得到證實，但有效性還需進一步的研究。本文對尿酸與腦梗死發(fā)病及預后的相關性做一綜述。

【關鍵詞】腦梗死;尿酸;預后

腦血管病的發(fā)病率隨著人口老齡化的增加和人們生活方式的改變而呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢，現(xiàn)已成為我國城市及農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡病因。流行病學研究表明，中國每年有150～200萬新發(fā)腦卒中的病例，校正年齡后的年腦卒中發(fā)病率為(116～219)/10萬人口，年腦卒中死亡率為(58～142)/10萬人口。隨著人口老齡化和經(jīng)濟水平的快速發(fā)展及生活方式的變化，缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升［1］，因此研究腦梗死的預防和治療有著特殊重要的意義。眾所周知，腦梗死的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、吸煙、酗酒、高同型半胱氨酸血癥等，高尿酸血癥在上述多種危險因素(如高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、頸動脈粥樣硬化等)的病理作用已得到充分的證實。那么尿酸與腦梗死的相關性如何?目前國內外已做了大量相關性研究，本文將對近年的研究做一個系統(tǒng)回顧。

1　尿酸的雙重性生物學功能

作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸主要由細胞代謝分解的核酸、其他嘌呤類化合物及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。人體中尿酸80％來源于內源性嘌呤代謝，而來源于富含嘌呤或核酸蛋白食物僅占20％。正常人血漿中尿酸含量為0.12～0.36 mmol/L，男性略高于女性。尿酸有兩條排泄途徑:①通過腎臟排出;②排泄到腸道，再經(jīng)腸道內細菌降解排出。當體內的尿酸生成增多和(或)排泄減少時，血中尿酸含量增高。國內外相對統(tǒng)一的認為空腹血清尿酸(SUA)男性＞7 mg/dL(416 μmol/L)，女性＞6.7 mg/dL(357 μmol/L)可診斷為高尿酸血癥［2］。

顏海燕等［3］概括了尿酸的以下生物學功能:①與炎癥:晶體尿酸參與炎癥反應，而可溶性尿酸具有抗炎作用;②與血管內皮細胞:尿酸能促進內皮細胞增殖及產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮，具有抗動脈粥樣硬化作用;③氧化功能:尿酸具有清除自由基的作用、可以保護DNA免受超氧化物介導的損傷及抗脂質過氧化作用;④其他:包括維持血壓、增強免疫抗衰老等功能。由此可見，尿酸對腦血管疾病的作用可能具有兩面性:一方面它可以促進炎癥反應，而另一方面有具有抗炎作用;一方面它有利于血管內皮細胞增殖，另一方面又具有抗動脈粥樣硬化作用;同時尿酸具有強的抗氧化作用。

1.1尿酸的氧化作用機制

1.1.1尿酸與親脂自由基產(chǎn)生密切相關Vásquez-Vivar J等［4］報道尿酸具有復雜的環(huán)狀結構，這種結構易與超氧化氮(ONOO-)、OH-等自由基結合將其清除，在ONOO-被破壞后產(chǎn)生NO2-和具有強氧化性的親脂自由基氨基碳?；?，可氧化低密度脂蛋白。

1.1.2尿酸與NADPH氧化酶系統(tǒng)存在聯(lián)系Chao等［5］發(fā)現(xiàn)尿酸作用于心腦血管疾病是因為尿酸因NADPH氧化酶的氧化作用后，刺激動脈平滑肌細胞而造成了內皮素基因的表達。

1.1.3尿酸參與了一氧化氮的代謝Gersch等［6］使用放射熒光標記尿酸，研究其對一氧化氮的作用，顯示在血漿內NO可被尿酸直接滅活。

1.2尿酸的抗氧化作用機制

1.2.1尿酸可協(xié)同清除部分氧自由基Spitsin等［7］研究發(fā)現(xiàn)尿酸可與非活性狀態(tài)的氧化劑在與細胞生物分子反應之前形成尿酸鹽自由基，抗氧化劑可清除尿酸鹽自由基，在血漿中尿酸與抗氧化劑協(xié)同發(fā)揮抗氧化的作用，清除自由基，保護機體重要細胞成分。

1.2.2尿酸具有抗脂質過氧化的作用Snatos等［8］研究發(fā)現(xiàn)脂質過氧化反應可被一定濃度的尿酸所拮抗。

1.2.3尿酸與ONOO-的反應尿酸可與ONOO-反應生成穩(wěn)定的一氧化氮供體，顯著降低ONOO-介導的組織損傷，并能發(fā)揮內皮非依賴的血管舒張反應［9］，但尿酸的抗氧化作用也存在局限性。Kuzkaya等［10］報道尿酸清除細胞間隙中ONOO-是在組織中部分抗氧化劑的協(xié)同作用的基礎上，并且尿酸對細胞間隙中的過氧化基團完全沒有清楚能力。尿酸的局限性抗氧化作用還表現(xiàn)在其僅能作用于細胞外，并不能清楚細胞內的氧自由基。

Johnson等［11］的研究也證實了尿酸作用的雙重性。Hayden等［12］提到的“尿酸鹽的氧化還原穿梭”指在血管壁粥樣硬化的微環(huán)境里，尿酸的原本抗氧化性能反常地變?yōu)榇傺趸?，促進粥樣斑塊中脂蛋白的氧化，并提出血尿酸濃度大于4 mg/mL就應考慮為心血管病的一種危險信號。

2　尿酸與腦梗死發(fā)病

眾所周知，動脈粥樣硬化是腦梗死的主要發(fā)病基礎，大量研究指出，高尿酸血癥與動脈粥樣硬化的作用機制可以概括為:①促進低密度脂蛋白氧化和脂質過氧化，促進動脈粥樣硬化形成［13］;②尿酸為嘌呤、黃嘌呤氧化酶代謝途徑生成氧自由基的終末產(chǎn)物，尿酸生成增多時氧自由基也相應增多，從而參與血管炎癥反應［14］;③尿酸鹽作為炎性物質，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活和促進血小板聚集和血栓的形成，而由血小板釋放的細胞因子可使血管平滑肌增生［15］;④高尿酸血癥常合并高血壓、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等，這些因素綜合作用于動脈致其粥樣硬化;⑤尿酸在血液中的物理溶解度微低，高尿酸血癥時容易析出尿酸微結晶，沉積于血管壁，引起局部炎癥反應，直接損傷血管內膜;⑥促進血管平滑肌增生，加速動脈粥樣硬化［15］;⑦可使血管舒張功能發(fā)生障礙，促進了脂質和炎性細胞在動脈內膜下的沉積，脂質浸潤，巨噬細胞進入內皮下層，使一氧化氮功能降低甚至失活。一氧化氮很快被分解并釋放大量的自由基，引起血管痙攣，加上抗氧化物的減少致使氧化修飾低密度脂蛋白升高，從而導致對血管壁產(chǎn)生免疫樣反應，刺激單核細胞吞噬沉積于內皮下的低密度脂蛋白，形成泡沫細胞，逐漸形成動脈壁的粥樣硬化斑塊［16］。但同時也有學者［17］認為，由于尿酸具備的抗氧化性，血尿酸升高有可能是其他多種腦梗死危險因素“一種代償”。

大量國內外文獻報道［18-22］血尿酸與腦梗死多種危險因素關系密切相關。Mazzali等［18］的研究表明，在去除傳統(tǒng)危險因素后，高尿酸血癥使未來發(fā)生高血壓的風險增加41％; Grayson等［19］指出，在排除傳統(tǒng)高血壓危險因素影響后，尿酸濃度每增加59.5 μmol/L，高血壓患病風險增加13％ (95％ CI∶1.06～1.20)，而且這種趨勢在女性人群和年輕人群更為明顯。黃倩等［20］的研究表明膽固醇與血尿酸亦呈正相關，而高密度脂蛋白隨著血尿酸水平的增高進行性下降。Takayama等［21］在日本對年齡大于65歲的1 579名無代謝綜合征人群的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥者頸動脈內膜厚度明顯增加，多因素Logistic回歸分析顯示，在男性人群中尿酸第3分位組(OR =1.75; 95％ CI∶1.02～3.02)及第4分位組(OR = 2.01，95％ CI∶1.12～3.60)均顯著增加，在女性人群尿酸第3分位組亦顯著增加(OR = 2.10，95％ CI∶1.30～3.39)，進而得出尿酸為無代謝綜合征人群頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素的結論。Li等［22］在上海對395名男性和631名女性2型糖尿病患者進行的橫斷面調查研究顯示，血尿酸水平是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，調整混雜因素影響后，最高4分位數(shù)尿酸組頸動脈粥樣硬化風險明顯增高(OR = 2.71，95％ CI∶1.62～4.47，P =0.013)。Meisinger等［23］在德國進行的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與血糖水平呈正相關。

目前已有的國內外大量的流行病學研究發(fā)現(xiàn)尿酸與腦梗死相關，但血尿酸增高是否作為腦梗死的獨立危險因素仍存在爭議。Kawai等［24］研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是高血壓患者發(fā)生腦梗死的獨立危險因素，該研究共納入669例原發(fā)性高血壓患者，單因素分析，腦梗死發(fā)生患者尿酸水平明顯升高(P = 0.0120)，多因素Cox風險比例回歸模型校正混雜因素后，血尿酸水平預測發(fā)生腦梗死相對危險度為1.30(P = 0.0073)。Storhaug等［25］進行的包含2 696男性和3 004女性的大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，1 433例死亡病例中430例死于腦梗死，多因素Cox風險比例回歸模型校正混雜因素后，血尿酸每增加87 μmol/L，發(fā)生腦梗死死亡風險將增加，男性OR = 1.31(95％ CI∶1.14～1.50)，女性OR = 1.13(95％ CI∶0.94～1.36)，總人口OR = 1.22 (95％ CI∶1.09～1.35)。Strasak等［26］公布的一項關于83 683位平均年齡41.6歲奧地利男性長達13.6年的前瞻性隊列研究結果顯示，血尿酸最高五分位組(＞398.81 μmol/L)與腦梗死的發(fā)生明顯相關(P＜0.000 1)，多因素Cox風險比例回歸模型校正混雜因素后，最高5分位組相對最低5分位者發(fā)生腦梗死風險比為1.51(1.03～2.22)。同樣，在Strasak等［27］對28 613名平均年齡為62.3歲絕經(jīng)后婦女隨訪15.2年的前瞻性的研究中也得出了同樣的結論，血尿酸最高4分位組(＞5.41 mg/dL)尿酸與腦梗死的發(fā)生呈正相關(P＜0.000 1)，多因素Cox風險比例回歸模型校正混雜因素后，最高4分位數(shù)尿酸組腦梗死相對最低4分位者風險比為1.58(1.19～2.10)。Bos等［28］在荷蘭鹿特丹進行的包含年齡大于55歲的4 385名研究對象的前瞻性觀察研究，得出尿酸為腦梗死危險因素的結論，高尿酸血癥與腦梗死發(fā)生相關。4 385名研究對象平均隨訪8.4年，共205例發(fā)生腦梗死，多因素Cox風險比例回歸模型校正年齡、性別等混雜因素后，處于最高5分位數(shù)者相對最低5分位者的風險比為1.77(1.10～2. 83)。Chen等［29］在臺灣進行了一項對41 879名男性和48 514名女性普通人群前瞻性隊列的研究結果顯示，平均隨訪8.2年，5 427例死亡中有1 151 例(21.2％)死于腦血管疾病，對血清尿酸大于7 mg/dl的進行多因素Cox風險比例回歸模型校正年齡、性別、肥胖、膽固醇、甘油三酯、糖尿病、高血壓、吸煙、大量飲酒混雜因素后，發(fā)生腦梗死死亡的風險比為1.35(P =0.02)。Heo等［30］對1 577例無癥狀性腦梗死患者進行尿酸相關性研究發(fā)現(xiàn)，平均尿酸水平男性(6.3±1.3)高于女性(4.7±1)，多變量分析顯示，在最高4分位數(shù)組中尿酸為無癥狀性腦梗死患者獨立危險因素OR =1.79(95％ CI∶1.11～2.91)，在女性患者中更明顯OR = 2.64(95％ CI∶1.17～5.91)。孟令民等［31］通過對95 738名健康體檢者平均隨訪4年的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在越高尿酸分位組，研究對象的收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、超敏C反應蛋白水平越高，高血壓病史、高脂血癥病史、心房顫動、吸煙、飲酒、口服降壓藥物所占比例越高，多因素Cox風險比例回歸模型校正腦梗死其他相關因素后，在男性的最高血尿酸組腦梗死的風險比有統(tǒng)計學意義，較對照組增加24％(RR =1.24 95％CI∶1.01～1.52)，提示高血尿酸是男性腦梗死獨立危險因素，在女性高血尿酸組的腦梗死風險比在多因素校正后統(tǒng)計學意義消失。但也有研究認為尿酸并非腦梗死的獨立危險因素。Hozawa等［32］通過對13 413名既往無心腦血管疾病的研究對象進的大型前瞻性隊列研究，在長達12.6年隨訪中，381例發(fā)生腦梗死，在調整年齡、性別、種族等其他的混雜變量后，尿酸的升高與未使用利尿劑者腦梗死的發(fā)生呈正相關，最高4分位數(shù)組與最低4分位組的相對危險度為1.49(P = 0.02，95％CI∶1.00～2.23)，但在使用利尿劑的患者中(P =0.08)，最后發(fā)現(xiàn)升高的尿酸本身可能不會導致腦梗死。Baba等［33］在日本通過對2 024名無心腦血管疾病史的研究對象將近10年隨訪發(fā)現(xiàn)，通過多因素Cox風險比例回歸模型校正混雜因素后高尿酸血癥是冠心病的危險因素，相對危險度2.30，95％ CI:1.08～4.89，P＜0.001，但卻不是腦梗死的危險因素。Gerber等［34］通過9 125名研究對象長達23年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在2 893例死亡病例中，有292例死于腦卒中，卒中與尿酸呈現(xiàn)U型關系，最高5分位尿酸組風險比1.48(95％ CI∶1.02～2.17)，最低5分位組風險比1.43(95％ CI∶0.99～2.08)。

綜上所述，多數(shù)研究支持高尿酸血癥與腦梗死發(fā)病的存在聯(lián)系，但是否為因果關系仍有爭議，更多的研究傾向于高尿酸癥是腦血管病的危險因素。

3　尿酸與腦梗死預后

近年來，尿酸與腦梗死預后關系的爭論頗為激烈。Karagiannis等［35］對435例急性卒中患者研究，單因素分析年齡、吸煙、心力衰竭、心房顫動、高脂血癥、血糖、肌酐、尿酸與死亡相關，多因素Logistic回歸分析，調整混雜因素后確定高血尿酸水平與死亡之間的獨立關系(OR = 1.37; 95％ CI∶1.13～1.67; P =0.001)，如果尿酸大于470 μmol/L，早期死亡率升高87％。Chiquete等［36］進行的血尿酸水平與急性腦梗死的預后研究結果顯示血尿酸水平升高與短期良好預后呈負相關，該研究共包括463例急性腦梗死患者(52％男性，平均年齡68歲)，隨訪30 d、3個月、6個月、12個月，以mRs評分為標準，0～1分為預后良好，結果顯示，入院時血尿酸平均為362.8 ±220.0 μmol/L，血尿酸≤267.7 μmol/L，相比于高尿酸血癥患者30 d時預后良好，差異有統(tǒng)計學意義(30.5％與18.9％，P = 0.004)。血尿酸水平與30 d、3個月、6個月、12個月的死亡率無關，在調整年齡、性別、卒中類型和嚴重程度(NIHSS＜9)，血尿酸≤267.7 μmol/L與30 d預后良好正相關，(OR = 1.76，95％ CI∶1.05～2.95)，與3、6、12個月預后無相關性。Kim等［37］進行的一項關于尿酸與腦卒中的風險的Meta分析，共包括了16個研究，238 449例患者，薈萃分析了未經(jīng)調整的研究顯示高尿酸血癥與卒中死亡率正相關(6個研究，RR =1.36，95％ CI∶1.03～1.69)，調整了其他的危險因素后仍然發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與卒中死亡率正相關(6個研究，RR =1.26，95％ CI∶1.12～1.39)。Karagiannis等［38-39］研究得出了同樣的結論，尿酸越高患者腦梗死的預后越差，死亡率越高。同時也有研究表明血尿酸具有神經(jīng)保護作用，可改善腦梗死的預后。Brouns等［40］評估了血尿酸濃度與腦梗死預后(3個月后mRs評分級死亡率)的相關性，尿酸濃度在7 d后回到發(fā)病時水平，尿酸濃度從(336.66±113.01)μmol/L下降至(300.37±110.04)μmol/L (P＜0.001)，但在TIA組中無變化，統(tǒng)計分析得出血尿酸水平與mRS評分rho = 0.28(P = 0.001)，故血尿酸濃度越低，腦梗死預后越差。Chamorro等［41］對881例急性腦梗死患者的前瞻性研究表明，多因素Logistic回歸多因素分析在排除潛在的混雜因素后，血尿酸水平與急性腦梗死預后正相關(OR = 1.12，95％CI∶1.00～1.25，P = 0.013)，腦梗死患者的血尿酸每增加1 mg/dL(60 μmol/L)，其良好預后提高12％。朱紅鳳［42］對198例急性腦梗死研究，90 d預后良好128例(64.6％)，高尿酸血癥48例，90 d預后不良70例(35.4％)，高尿酸血癥10例，兩組患者高尿酸血癥率差異有統(tǒng)計學意義(P = 0.001)。矯正混雜因素后，高尿酸血癥與急性腦梗死患者90 d預后呈正相關(P = 0.001，OR = 0.12，95％ CI∶0.04～0.40)。韓麗等［43］的研究也表明:腦梗死患者血尿酸水平每減少1 μmol/L，腦梗死發(fā)病的相對危險度增加0.994％。

雖然目前對尿酸與急性腦梗死的預后關系的研究分歧較大，但尿酸在急性腦梗死溶栓患者中的神經(jīng)保護作用已經(jīng)得到了大量的研究證實。Lee等［44］對218例急性腦梗死靜脈溶栓的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與3個月后NIHSS評分及mRs評分改善沒有相關性(P = 0.583，P = 0.082);但在NIHSS評分≥15的重癥患者中，高尿酸血癥的患者mRs評分改善更好(P = 0.003)，男性患者更明顯(P = 0.007)。Logallo等［45］將1 136例急性腦梗死患者分為溶栓組及未溶栓組進行比較，7 d后高尿酸血癥患者NIHSS評分及mRs評分明顯改善，調整混雜因素后，在溶栓組中血尿酸水平與NIHSS評分減少呈正相關(OR =0.012，95％ CI∶0.002～0.022，P = 0.02)，與mRs評分少呈正相關(OR = 1.004，95％ CI∶1.0002～1.009，P = 0.04)。在未溶栓組中，尿酸與NIHSS評分及mRs評分改善卻無相關性，故得出結論，尿酸可在溶栓患者中提供神經(jīng)保護。Amaro等［46］也得出急性腦梗死溶栓患者血尿酸水平越高預后越好的結論。

支持尿酸血水平與急性腦梗死預后呈負相關的學者們一般認為:①當急性腦梗死后腦組織缺血缺氧發(fā)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內產(chǎn)生大量尿酸等自由基，加重損害缺血缺氧組織;②尿酸在體內抗氧化物質減少時表現(xiàn)為其促氧化作用，在急性腦梗死后，體內抗氧化劑大量消耗，升高的尿酸氧化作用增強，加重腦細胞的損害［47］。認為尿酸水平的升高可改善急性腦梗死預后，可能有以下幾個原因:①尿酸具有抗氧化作用，升高的尿酸能清除腦組織缺血缺氧產(chǎn)生的氧自由基及過氧化物;②體內超氧化物歧化酶為自由基最強清除劑，升高的尿酸能減少細胞外超氧化物歧化酶降解，從而穩(wěn)定保護血管內皮的功能［48］。③升高尿酸可中和腦梗死后產(chǎn)生的大量興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)的神經(jīng)毒性作用［49］。④升高的尿酸可保持細胞膜的穩(wěn)定性，減少細胞的死亡［48］。⑤尿酸具有阻止炎癥細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用［48］。

尿酸對機體造成的損害是一個慢性的過程，急性腦梗死發(fā)作時，血清尿酸水平變化是否可看作是機體氧化應激平衡變化的代償機制。動態(tài)變化的尿酸水平在體內表現(xiàn)出氧化或抗氧化作用可能取決于濃度范圍的高低。

4　尿酸與腦梗死的臨床應用

在小鼠的腦梗死模型中，Haberman等［50］評估了可溶性尿酸類似物在腦缺血發(fā)生后的神經(jīng)保護作用，縮小腦梗死面積，并提高大鼠的神經(jīng)功能恢復。基于動物實驗的有效性及安全性，Amaro等［51］進行了rt-PA和尿酸聯(lián)合用藥治療發(fā)病3 h內并接受rt-PA溶栓治療的腦梗死患者的II期臨床試驗。3組患者，每組8例，分別靜脈給予500 mg尿酸、1 000 mg尿酸以及安慰劑，3組的死亡率、癥狀性顱內出血及90 d預后差異無統(tǒng)計學意義。該研究說明腦梗死患者中尿酸的早期消耗性、抗氧化性、人體使用的安全性，但這并不能說明rt-PA與尿酸聯(lián)合用藥能夠改善臨床預后。Chamorro等［52］在西班牙卒中中心進行了關于尿酸應用的安全性及有效性的隨機雙盲2b/3期臨床研究，411例時間窗4.5 h內均進行阿替普酶溶栓的急性腦梗死患者被隨機平分為兩組，211例接受尿酸治療組及200例接受安慰劑治療組，結果顯示，83例(39％)接受尿酸治療的患者和66例(33％)接受安慰劑治療的患者預后良好(調整后風險比1.23，95％ CI∶0.96-1.56，P = 0.099)，出現(xiàn)不良事件比較，接受尿酸治療組死亡28例(13％)，安慰劑治療組死亡31例(16％);接受尿酸治療組癥狀性顱內出血9例(4％)，安慰劑治療組6例(3％);接受尿酸治療組痛風1例(＜1％)，安慰劑治療組4例(2％)，差異均無統(tǒng)計學意義。接受尿酸治療組中共出現(xiàn)61例(2％)嚴重不良事件;接受安慰劑治療組中有67例(13％)嚴重不良事件，差異亦無統(tǒng)計學意義(P =0.703)。研究表明，尿酸的使用并不能改善急性腦梗死溶栓患者預后，但臨床應用的安全性已經(jīng)得到證實。因而，尿酸應用于臨床還需更進一步評估其有效性。

5　小結

血尿酸對急性腦梗死發(fā)病及預后的影響仍存在爭議，需要大量的研究來明確血尿酸在急性腦血管病時所起的作用，血尿酸在何種范圍內對人體最有利，急性腦梗死早期對血尿酸的干預能否讓患者獲益。因此，研究血尿酸與腦梗死的關系在腦梗死的治療及二級預防中的意義重大。關于尿酸用于腦梗死治療的安全性和有效性，期待進一步的臨床研究能給我們提供更充分的依據(jù)。

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(學術編輯:魏錦)

通訊作者:李健，E-mail: lijian@nsmc.edu.cn

作者簡介:張明(1984-)，男，四川簡陽人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內科腦血管疾病方面的研究。

收稿日期:2014-12-13

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.35

【文章編號】1005-3697(2015)02-0266-07

【中圖分類號】R743.33

【文獻標志碼】A

網(wǎng)絡出版時間: 2015-5-1 01∶33網(wǎng)絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.032.html