吳家興，李霜訓(xùn)（綜述），黨云潔，孫夢娟（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，河北 石家莊050017）

口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（oral colon-specific drug delivery system，OCDDS），是一種新型的制劑技術(shù)，制劑在口服后不在胃、小腸等胃腸道上端崩解或蝕解釋放藥物，而是直接運(yùn)送到結(jié)腸處才開始崩解或蝕解釋放藥物，并發(fā)揮局部或全身治療作用［1］。OCDDS按照載體材料釋藥的性質(zhì)不同，主要有pH依賴型 OCDDS、時控型 OCDDS、壓力控制型OCDDS和菌群／酶觸型OCDDS。其中pH依賴型和時控型OCDDS因存在可靠性差等問題，使其應(yīng)用受到一定的限制；而菌群／酶觸型OCDDS因其定位性好，可預(yù)測性高等特點，成為廣大研究者關(guān)注的熱點，是近幾年應(yīng)用最為廣泛的一種口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。

1 菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)釋藥機(jī)制

人體結(jié)腸以盲腸為起點，以直腸為終點，整個呈四方框狀。生理結(jié)構(gòu)分為四部分，即升結(jié)腸，橫結(jié)腸，降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸。結(jié)腸主要用來吸收水分和電解質(zhì)，貯存人體的代謝產(chǎn)物并使其固化為糞便，經(jīng)直腸排出體外，同時結(jié)腸還為其內(nèi)部的微生物提供適宜生存環(huán)境。研究表明，結(jié)腸處富含400多種有益菌群，結(jié)腸液中的細(xì)菌約有1×1011個／mL，這與小腸間形成了非常大的菌落梯度。在結(jié)腸內(nèi)，這些細(xì)菌可產(chǎn)生大量活性高的蛋白水解酶和肽酶等，可催化許多代謝反應(yīng)，結(jié)腸所處的無氧環(huán)境使得結(jié)腸處的酶促反應(yīng)以降解反應(yīng)為主。使用能被結(jié)腸所特有的酶（如偶氮降解酶、糖苷酶、果膠酶、葡聚糖酶等）降解的材料作為靶向載體材料，而使制劑在結(jié)腸處降解，可實現(xiàn)藥物在結(jié)腸部位的釋放和吸收，以此提高藥物的生物利用度。應(yīng)用該機(jī)制設(shè)計而成的給藥系統(tǒng)稱為菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（bacteria-triggered OCDDS，BtOCDDS）。

2 菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)常用載體材料

常用的菌群／酶觸型高分子材料有偶氮聚合物、多糖及多種植物膠［2］等。偶氮類聚合物只在結(jié)腸部位偶氮還原酶的作用下降解，結(jié)腸定位釋藥強(qiáng)，但偶氮高分子的疏水性和降解產(chǎn)物的毒性，在很大程度上限制了該類載體的應(yīng)用；多糖主要有果膠、葡聚糖、殼聚糖及糊精等，它們安全、無毒，易被結(jié)構(gòu)修飾，還可生物降解，但天然多糖在上消化道溶解度較大；植物膠主要有瓜耳膠、魔芋膠、黃原膠及豆膠等。以下進(jìn)行簡單介紹。

2.1 偶氮聚合物 偶氮還原酶在結(jié)腸是一種比較普遍的酶，偶氮聚合物的氮氮雙鍵可在結(jié)腸處所特有的偶氮還原酶的作用下斷開而被降解，使包裹的藥物在結(jié)腸處釋放出來。偶氮還原酶可由結(jié)腸處的多種細(xì)菌產(chǎn)生，使偶氮鍵的降解反應(yīng)順利進(jìn)行，故采用偶氮聚合物為載體材料，靶向性高、定位性好。

賴俊英等［3］以二環(huán)己基碳酰亞胺及N，N-二甲胺基吡啶為偶聯(lián)劑，將結(jié)腸前體藥物5，5′-偶氮二水楊酸（奧沙拉秦）與生物相容的聚乙二醇縮聚，制得主鏈含偶氮鍵的聚乙二醇奧沙拉秦（polyethlene oxide-olsalazine，PEO-OLZ）縮聚物，結(jié)果顯示，聚乙二醇鏈段的相對分子質(zhì)量可影響偶氮縮聚合物的親水性和生物降解性能，在偶氮還原酶的作用下，PEO-OLZ縮聚物的偶氮鍵迅速發(fā)生特異性降解，同時通過酯鍵的水解，釋出5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），而當(dāng)不含該酶時，偶氮縮聚物約在13h才開始快速降解。并且奧沙拉嗪采用兩分子的5-ASA化學(xué)偶合成偶氮鍵，避免了5-ASA與其他無效的化合物形成偶氮鍵，從而大大降低了藥物的不良反應(yīng)。Sharma等［4］合成的聚磷腈能以偶氮鍵與甲氨蝶呤和吉西他濱連接形成具有結(jié)腸靶向性且不良反應(yīng)較小的制劑。Kenawy等［5］在偶氮苯4，4′-二羧酸的基礎(chǔ)上，分別與聚酰胺和聚酯縮聚形成一種偶氮聚合物，并考察了其結(jié)腸靶向性。Popat等［6］以介孔二氧化硅納米顆粒承載以偶氮鍵相連的柳氮磺胺吡啶，使其在結(jié)腸處被偶氮還原酶酶解，釋放非常完全。盡管偶氮類化合物在結(jié)腸部位的靶向性和定位性良好，但仍存在合成過程復(fù)雜、成膜性差、藥物與載體只能一一對應(yīng)、降解產(chǎn)物可能有毒副作用及結(jié)腸內(nèi)降解速度較慢等問題，因此仍需進(jìn)一步研究完善，或找其他化合物代替。

劉雪瑩［7］發(fā)現(xiàn)二硫化物和硝基的還原速率與具有相似分子結(jié)構(gòu)的含偶氮基團(tuán)的物質(zhì)的還原速率接近，認(rèn)為可代替偶氮化合物用作治療結(jié)腸疾病的藥物前體，同樣可使結(jié)腸藥物傳遞系統(tǒng)具有靶向性。

2.2 多糖類化合物 多糖類化合物來源廣泛，價格低廉，結(jié)構(gòu)和性能豐富且易于修飾，安全無毒，可被人結(jié)腸中的微生物菌群分泌的糖苷酶及糖苷酸酶等多種特異性酶降解，可作為包衣材料，或與母體藥物形成前體藥物，是目前較為理想的菌群／酶觸型OCDDS輔料。此外，該類化合物可聯(lián)合自身或其他輔料分別依據(jù)pH時間依賴、pH菌群／酶依賴、pH菌群／酶和時間依賴及pH生物黏附等復(fù)合型機(jī)制進(jìn)行處方設(shè)計，可改善以單一給藥機(jī)制設(shè)計的藥物制劑因胃腸道pH值、胃排空時間、排空速率及生理狀態(tài)等因素的影響而出現(xiàn)的定位不夠精確、給藥效果不佳等問題，從而進(jìn)一步增強(qiáng)OCDDS的有效性和穩(wěn)定性。目前多糖在結(jié)腸靶向制劑中作為載體材料的種類有很多，但主要是殼聚糖、果膠和糊精等。

2.2.1 殼聚糖 殼聚糖又稱脫乙酰甲殼質(zhì)，是甲殼質(zhì)在堿性條件下，脫乙?；玫降囊活惏被嗵?，根據(jù)脫乙?；潭鹊牟煌蛴坞x氨基的多寡而具有不同的性質(zhì)。分子結(jié)構(gòu)中含有活潑氨基和羥基，可進(jìn)行成鹽反應(yīng)等化學(xué)反應(yīng)，能被結(jié)腸處的菌群所產(chǎn)生的酶特異性降解。殼聚糖作為天然材料，無毒、生物相容性好、可生物降解，是OCDDS研究的熱點材料。

Omwancha等［8］采用析因設(shè)計以殼聚糖和乙基纖維素水分散體的混合物為包衣材料，對5-ASA微丸進(jìn)行包衣，并經(jīng)體外試驗得出通過調(diào)節(jié)包衣厚度和殼聚糖用量可避免胃及小腸對該微丸的破壞，并在結(jié)腸特異性酶的作用下定位釋放。劉沛等［9］用Eudragit S100（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸四酯以35∶65比例混合）為包衣材料，對以殼聚糖為載體的大黃總蒽醌微球進(jìn)行包衣。實驗證明此包衣微球生物黏附性良好，可用于結(jié)腸靶向給藥。任亞超等［10］采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法用明膠-殼聚糖和Eudragit L100做包衣層，制備的氫化可的松結(jié)腸靶向片靶向性與緩釋性良好。朱麗英等［11］以殼聚糖-纖維素硫酸鈉聚電解質(zhì)復(fù)合物膜包被撲熱息痛，通過調(diào)整該復(fù)合物膜的處方，可以使該膜實現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的目的。Mennini等［12］采用海藻酸鹽、氯化鈣、殼聚糖3種輔料，制備了塞來昔布結(jié)腸靶向微球，研究結(jié)果表明其靶向性良好，克服了殼聚糖在上消化道易溶解而導(dǎo)致藥物提前釋放的問題。

2.2.2 果膠 果膠為天然聚合物，一般指可溶性的果膠，結(jié)構(gòu)中D-半乳糖醛酸通過α-1，4糖苷鍵結(jié)合，其不能在胃和小腸內(nèi)降解，因為沒有相應(yīng)的降解酶，而能被結(jié)腸處細(xì)菌產(chǎn)生的多糖酶降解，因而是一種良好的結(jié)腸定位給藥載體?？墒枪z具有較強(qiáng)的水溶性和溶脹性，因而使得其在消化道上段有少量的溶解，導(dǎo)致藥物提前釋放，為降低果膠的水溶性，減小其溶脹度，從而提高其結(jié)腸靶向性，常將果膠與其他輔料聯(lián)用，或以鈣化果膠的形式作為骨架或包衣材料來使用。

Srivastava等［13］以鈣化果膠制備的美洛昔康微海綿骨架片能較好地在結(jié)腸定位釋放，可用于治療結(jié)腸癌。Bose等［14］用果膠和乙基纖維素的混合粉末對5-氟尿嘧啶微丸進(jìn)行包衣，制備了5-氟尿嘧啶的結(jié)腸靶向制劑，其體內(nèi)試驗表明該藥對結(jié)腸癌具有較好的治療效果。鄒艷等［15］以果膠鈣為載體材料，制備了老鸛草鞣質(zhì)結(jié)腸靶向小丸，得到該制劑初步具備結(jié)腸定位釋藥特征的結(jié)論。楊志欣等［16］以果膠鈣和醋酸纖維素為材料，采用包衣鍋法制備了靶向性較好的5-氨基水楊酸結(jié)腸靶向微丸。黃仁杰等［17］以低酯果膠為載體材料，聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）為外層交聯(lián)劑采用銳孔-凝固法制備蝎毒結(jié)腸靶向小球，結(jié)果顯示其制得的蝎毒凝膠小球具有良好的結(jié)腸靶向性能。

2.3 植物膠類 是從植物中提取出來的一些具有糖苷鍵的高分子，一般也視為多糖類化合物。

2.3.1 瓜爾膠 瓜爾膠為半乳甘露聚糖，主鏈?zhǔn)且驭?1，4糖苷鍵結(jié)合的吡喃甘露糖，一個甘露糖以α-1，6糖苷鍵間隔結(jié)合一個α-D-吡喃半乳糖，半乳糖和甘露糖之比為1∶4～1∶2，可被結(jié)腸處所特有的糖苷酶降解。瓜爾膠在消化道上段即開始形成凝膠，因此常聯(lián)合pH依賴型材料或纖維素醚等水不溶性化合物作為包衣材料。

Amrutkar等［18］采用擠出滾圓法，以吲哚美辛為模型藥物制備含藥微丸，再用Eudragit L100∶Eudragit S100＝1∶2包衣，然后裝入硬膠囊殼，并以瓜爾膠、黃原膠等壓制的親水凝膠塞封口，動物實驗結(jié)果顯示能夠達(dá)到結(jié)腸靶向作用。金劍等［19］將5-ASA裝于以瓜爾膠和Eudragit S 100包膜的膠囊中，結(jié)果顯示膠囊具有良好的結(jié)腸定位釋藥效果。Randhawa等［20］分別以羧甲基苦豆膠（carboxymethyl fenugreek gum，CMF）和羧甲基瓜爾膠（carboxymethyl guar gum，CMG）與殼聚糖（chitin，CH）形成的共聚物為包衣輔料，制備泰莫西芬結(jié)腸定位釋藥片，溶出試驗表明，當(dāng)CMF∶CH 為40∶60，CMG∶CH 為50∶50時，片子可顯示出結(jié)腸靶向釋藥的特性。

2.3.2 魔芋膠 魔芋是天南星科魔芋屬的多年生草本植物，對其進(jìn)行分離提純可得到一種葡甘露聚糖，稱其為魔芋膠（knojac glucomannan，KGM）。它具有親水性、凝膠性等多種特性，在消化道上段不被降解，可被小腸末端和結(jié)腸處所特有的酶降解，但其具有溶脹性較大、劑型加工選擇性小等缺點。通過與其他水不溶性輔料合用或?qū)ζ溥M(jìn)行化學(xué)改性等可以克服上述缺點。

張瑜等［21］將羧甲基魔芋膠∶地塞米松＝1∶1的混懸液，攪拌條件下加入到pH為3.0的FeCl3和殼聚糖凝膠液中，制得小丸后在CaCl2、海藻酸鈉溶液中交聯(lián)固化，制備出地塞米松羧甲基魔芋膠小丸，大鼠體內(nèi)結(jié)果表明能夠?qū)崿F(xiàn)結(jié)腸靶向的釋藥。李敏［22］和吳林娟［23］在他們的研究中都提到了 KGM具備安全、無毒、來源廣泛、可生物降解等優(yōu)點，非常適合作為口服BtOCDDS的載體材料。

天然多糖因在消化道上段不被降解，卻可在結(jié)腸處所特有酶的作用下降解，靶向性強(qiáng)，并且安全、穩(wěn)定、無毒及可生物降解，故其是一類良好的的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的載體材料。但天然多糖尚有以下缺點：一些多糖水溶性和溶脹性強(qiáng)，在消化道上端即發(fā)生溶解，導(dǎo)致藥物提前釋放；一些多糖成型性和成膜性差，難以壓片或包衣，不利于生產(chǎn)制備；并且天然多糖在結(jié)腸部位的降解速度較緩慢，藥物釋放不完全，生物利用度低。鑒于此，大部分多糖類BtOCDDS的研究還只停留在理論探討階段，未有多糖或其衍生物的結(jié)腸靶向制劑上市。

3 其他類型的菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)

3.1 前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng) 近年來基于多糖的前體藥物的合成研究越來越多，將多糖類化合物與母體藥物結(jié)合后制備成前體藥物，其中的多糖化合物在結(jié)腸處被其所特有菌群或微生物分泌的酶，如果膠酶、糖苷酶、葡聚糖酶等所降解，可保證藥物在結(jié)腸內(nèi)釋放和吸收，這種給藥系統(tǒng)稱為前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。Lee等［24］制備的前體藥物葡聚糖-氟滅酸酯，具有抗炎作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎。

3.2 復(fù)合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng) 如前所述，BtOCDDS在體內(nèi)受飲食、疾病、個體差異等的影響較小，特異性較好、定位準(zhǔn)確可靠，但所用載體材料還存在許多問題，如偶氮聚合物具有疏水性和降解產(chǎn)物有毒性的限制，多糖類則在上消化道溶解度較大，容易提前釋藥，且二者都存在成型性差，結(jié)腸降解速度較慢，藥物生物利用度較低等缺點。大量研究結(jié)果顯示，單純一種BtOCDDS系統(tǒng)往往達(dá)不到最佳的結(jié)腸靶向釋藥效果，因此，將不同釋藥機(jī)制結(jié)合起來，制備復(fù)合型的OCDDS系統(tǒng)已成為目前研究者的關(guān)注方向，如pH菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、時間依賴-菌群／酶結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、pH菌群／酶和時間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)等。

Jose等［25］制備了殼聚糖-硫氮酮鹽酸鹽載藥微球，并以Eudragit S100為包衣材料，采用溶劑蒸發(fā)法對殼聚糖-硫氮酮鹽酸鹽載藥微球進(jìn)行包衣，體外釋放結(jié)果表明該微球的釋放符合Higuchi模型，能夠結(jié)腸靶向給藥。鄒海艷［26］以果膠和瓜爾豆膠（1∶1）為酶觸降解材料制備了骨架型片芯，采用Eudragit L100（甲基丙烯酸與甲基丙烯甲酯鈉米粒）和Eudragit S100混合液包衣，結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)制備了中藥復(fù)方鹽酸小檗堿pH菌群觸發(fā)型結(jié)腸定位片。劉靜等［27］以乙基纖維素為非滲透性膠囊材料，高酯果膠-乳糖或羥丙甲纖維素-低酯果膠為柱塞，制備了時間-菌群／酶依賴型5-ASA結(jié)腸定位柱塞型脈沖膠囊，體外釋放均顯示良好的結(jié)腸定位效果。

復(fù)合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計結(jié)合了多種設(shè)計機(jī)制，可更大程度上避免體內(nèi)外環(huán)境對藥物釋藥的干擾，從而提高釋藥靶向性及生物利用度，更好的發(fā)揮藥物療效，因此相較于傳統(tǒng)BtOSDDC，復(fù)合型OCDDS具有廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景。但我們也應(yīng)看到，復(fù)合型的BtOCDDS設(shè)計更為復(fù)雜，常常需要幾種不同釋藥機(jī)制的載體材料的配合使用，開發(fā)過程影響因素較多，制備工藝也相對復(fù)雜，因而成本相對較高。

4 總結(jié)與展望

OCDDS采用無毒或可降解的高分子材料為載體，靶向性好，干擾較小，成為了近幾年口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究熱點，廣泛應(yīng)用于結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的開發(fā)。將單一的菌群／酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)與其他類型的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)聯(lián)用制備復(fù)合型的OCDDS，可極大提高結(jié)腸靶向系統(tǒng)的靶向性和生物利用度；而越來越多新型的高分子材料的開發(fā)，也進(jìn)一步促進(jìn)了OCDDS給藥系統(tǒng)的發(fā)展。

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