邵 芳，郁建鋒，張燕萍，顧志良

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 腫瘤研究所，江蘇 常州 213003；2.常熟理工學(xué)院 生物與食品工程學(xué)院，江蘇 常熟 215500）

動(dòng)物體內(nèi)脂肪組織數(shù)量反映了體內(nèi)能量分配、貯存和消耗的狀態(tài).脂肪組織的生長(zhǎng)是通過(guò)脂肪細(xì)胞數(shù)目的增加和脂肪細(xì)胞體積的增大來(lái)進(jìn)行的.肝臟是動(dòng)物能量、脂類代謝的重要場(chǎng)所，在脂類的消化、吸收、合成、分解和轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程中起重要作用.肝臟是調(diào)控脂類代謝包括脂肪酸β氧化、脂生成、脂蛋白生成和分泌以及對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和激素信號(hào)反應(yīng)等重要方面的場(chǎng)所，對(duì)于維持體內(nèi)系統(tǒng)能量平衡至關(guān)重要.SIRT1是Sirtuin家族的一個(gè)成員，一種NAD+-依賴性蛋白去乙?；福谡{(diào)控不同代謝過(guò)程中起著重要的作用.在對(duì)哺乳動(dòng)物的研究中表明，SIRT1是脂類穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，并且對(duì)脂肪酸的氧化也起作用.本文將對(duì)SIRT1基因的表達(dá)調(diào)控和對(duì)脂類代謝功能研究進(jìn)行綜述.

1 Sirtuin家族的組成

沉默信息調(diào)節(jié)因子（Silent Information Regulator 2，SIR2）是新發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰化酶，對(duì)酵母衰老的研究發(fā)現(xiàn)SIR2參與了酵母交配型基因、端粒區(qū)基因和rDNA沉默，并抑制rDNA的重組，增加1個(gè)拷貝的SIR2基因可延長(zhǎng)酵母的壽命，延緩其衰老[1].迄今為止在研究的所有物種中，除極少數(shù)原核生物外，都發(fā)現(xiàn)了SIR2的同源基因，且這些基因具有高度的保守性[2-3].SIR2蛋白和它的同源物Sirtuin是一類依賴于NAD+、核心區(qū)域高度保守的蛋白去乙?；福ɑ颍〢DP核糖基轉(zhuǎn)移酶[4-6]，可被煙酰胺（Nicotinamide）、Sirtinol、Splitomi?cin等抑制，這類酶及其相關(guān)蛋白統(tǒng)一命名為Sirtuin[1-2，7-8].Sirtuin具有依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶活性，將組蛋白去乙?；?，NAD+作為反應(yīng)底物，產(chǎn)生煙酰胺和O-乙?；?ADP核糖，后者作為一種信號(hào)因子，攜帶從組蛋白上脫下來(lái)的乙酰基[9].Sirtuin的催化核心由NAD+結(jié)合域和小亞結(jié)構(gòu)域組成，NAD+結(jié)合域由Ross?mann折疊構(gòu)成，小亞結(jié)構(gòu)域由一個(gè)螺旋構(gòu)件和一個(gè)鋅結(jié)合（zinc-binding）構(gòu)件組成.大小結(jié)構(gòu)域之間形成了一個(gè)大溝，為NAD+提供結(jié)合位點(diǎn)，乙酰化肽在這個(gè)裂縫里結(jié)合形成酶-底物的折疊結(jié)構(gòu)而發(fā)生催化反應(yīng)[10].Sir?tuin蛋白家族參與了糖脂代謝、壽命調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、腫瘤形成等一系列生理病理過(guò)程[11-12].哺乳動(dòng)物Sirtuin蛋白家族有7個(gè)成員（SIRT1～SIRT7），它們都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域[2，4]，不同的N端和C端可使它們能夠結(jié)合不同的底物.SIRT1是Sirtuin蛋白家族成員之一，SIRT1通過(guò)與p53[13]、Ku70[14]、FOXOs[15-17]、PGC-1A[18]、p300[16，19]和 H1、H3、H4等不同的非組蛋白和組蛋白相互作用來(lái)發(fā)揮不同的功能.

2 SIRT1基因與脂類代謝

SIRT1是Sirtuin家族中研究最多的一個(gè)成員，它除了可以使組蛋白去乙酰化，還可以對(duì)很多重要的轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白去乙酰化，從而調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程，其中研究較多的是SIRT1基因調(diào)控肝臟、脂肪、肌肉、胰島和腦等器官中的糖脂代謝.

肝臟是響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和激素信號(hào)的主要糖脂代謝器官之一.近來(lái)的研究顯示，SIRT1廣泛地參與了肝臟的糖脂代謝.在短期禁食時(shí)，SIRT1可以抑制糖異生關(guān)鍵因子TORC2，從而抑制糖異生，降低血糖濃度.而在長(zhǎng)期饑餓的條件下，SIRT1去乙?；⒓せ頟GC1-α和PPARα，促進(jìn)脂肪酸的氧化并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[18，20].在長(zhǎng)期絕食狀態(tài)下，SIRT1還可以使FOXO1、STAT3等去乙?；龠M(jìn)糖異生并抑制糖酵解[21-22].肝細(xì)胞中SIRT1還參與胰島素敏感性的調(diào)控[20，23].在肝臟中利用腺病毒過(guò)表達(dá)SIRT1能夠緩解肥胖小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，改善胰島素敏感性，同時(shí)還能緩解脂肪肝[24].此外，SIRT1還可以通過(guò)使CREB去乙酰化，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝[25].利用腺病毒干擾SIRT1載體降低小鼠肝臟中SIRT1的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致饑餓狀態(tài)時(shí)脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)降低.特異性地在小鼠肝臟中敲除SIRT1基因的第4個(gè)外顯子會(huì)導(dǎo)致小鼠肝臟表達(dá)一種酶活性缺失的SIRT1蛋白，這種小鼠在用高脂飲食誘導(dǎo)肥胖時(shí)肝臟的脂肪酸氧化能力變?nèi)酰菀壮霈F(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的異常脂蛋白血癥、脂肪肝、炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]，敲除小鼠肝臟中SIRT1基因的第5和第6個(gè)外顯子則導(dǎo)致小鼠在正常飲食的狀態(tài)下就會(huì)出現(xiàn)脂肪肝[26-27].SIRT1還可以調(diào)節(jié)LXR（Liver X receptor）、FXR（Farne?soid X receptor）和SREBP等轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而調(diào)節(jié)脂類和膽固醇代謝[27-29].LXR和FXR是膽固醇和膽酸的重要感受器，它們都能被SIRT1去乙?；せ?SREBP是脂質(zhì)和膽固醇合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，它們同樣也能被SIRT1去乙?；痆29-30].小分子化合物白藜蘆醇（RES）是一種多酚類物質(zhì)，它可以上調(diào)SIRT1的酶活性，用RES處理小鼠能夠抵抗高脂飲食引起的肥胖和代謝綜合征[31-33].盡管RES是直接激活SIRT1，還是通過(guò)其他信號(hào)通路來(lái)間接激活SIRT1還存在爭(zhēng)議[34]，但是這些研究都顯示SIRT1可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝.RES能夠增加SIRT1的酶活力，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，這些化合物能夠抑制SREBP下游基因的表達(dá).

肌肉中的SIRT1參與糖脂代謝，也可通過(guò)去乙酰化來(lái)活化PGC1-α，從而促進(jìn)線粒體中的脂肪酸氧化[35].PGC1-α和線粒體中的OXPHOS基因在胰島素抵抗或者II型糖尿病患者的骨骼肌中的表達(dá)是下降的，SIRT1對(duì)PGC1-α等的激活可能參與了胰島素敏感性的改善[36].PTP1B是一種蛋白酪氨酸磷酸酯酶，是胰島素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，PTP1B缺失的小鼠的胰島素敏感性要高于野生型，并且對(duì)于高脂誘導(dǎo)的肥胖有抵抗作用[37].在肌肉細(xì)胞中，SIRT1可以通過(guò)抑制PTP1B的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)而增強(qiáng)胰島素敏感性[23].此外，肌肉組織中的SIRT1可以通過(guò)使STAT3去乙?；鰪?qiáng)PI3K信號(hào)通路，從而增強(qiáng)胰島素敏感性[38].

白色脂肪組織是儲(chǔ)存脂肪和分泌脂肪因子的主要場(chǎng)所，脂肪細(xì)胞分泌的瘦素（leptin）和脂聯(lián)素（adipo?nectin）調(diào)控著能量平衡、葡萄糖和脂肪酸的代謝.在很多與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的因子中，核受體PPARγ在調(diào)節(jié)脂肪酸的儲(chǔ)存和葡萄糖代謝中扮演著重要的角色[39]，SIRT1可以抑制PPARγ活性，從而減少脂質(zhì)儲(chǔ)存[40].

3 SIRT1基因的表達(dá)調(diào)控

作為一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)調(diào)控蛋白，SIRT1自身的表達(dá)和活性也受到精細(xì)的調(diào)控，包括在SIRT1基因的轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平、SIRT1核-漿穿梭變化以及翻譯后水平的表達(dá)和活性都是受到調(diào)控的.p53是細(xì)胞中重要的腫瘤抑制因子，當(dāng)機(jī)體處在不同應(yīng)激條件下，具有廣泛的抗增殖效應(yīng)，包括生長(zhǎng)停滯、凋亡和細(xì)胞衰老.p53可以負(fù)性調(diào)節(jié)SIRT1轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn)，在p53-/-小鼠脂肪組織細(xì)胞中，SIRT1 mRNA的表達(dá)量增高.在其他多種組織細(xì)胞和p53-/-腫瘤細(xì)胞系中，同樣發(fā)現(xiàn)SIRT1轉(zhuǎn)錄水平增加的現(xiàn)象.然而，在過(guò)夜禁食的p53-/-小鼠模型中，肝臟、骨骼肌等組織中的SIRT1 mRNA水平并沒(méi)有明顯增加[41].這提示在營(yíng)養(yǎng)正常條件下，p53對(duì)SIRT1的轉(zhuǎn)錄起到的是抑制性作用.在饑餓條件下，SIRT1的表達(dá)量本應(yīng)增加，而在p53缺失情況下，這種表達(dá)增加受到抑制[41]，這與p53和FOXO3a之間的相互作用有關(guān).進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p53對(duì)SIRT1轉(zhuǎn)錄水平的抑制作用是通過(guò)其結(jié)合到SIRT1啟動(dòng)子上兩個(gè)反應(yīng)元件產(chǎn)生的，并且受到啟動(dòng)子上3個(gè)25 bp的串聯(lián)拷貝的控制[41].SIRT1與p53的相互作用還存在著一條反饋通路，SIRT1可以使p53賴氨酸382位去乙酰化，使p53活性降低、穩(wěn)定性下降，抑制p53在DNA損傷或氧化應(yīng)激時(shí)的作用，導(dǎo)致依賴于p53的CDKN1A和BAX的轉(zhuǎn)錄受到抑制，同時(shí)由于p53功能下調(diào)，其對(duì)SIRT1轉(zhuǎn)錄的抑制作用將減弱[13，42].FOXO3a對(duì)SIRT1轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)主要通過(guò)其與p53分子的相互作用.FOXO3a與p53具有許多相同的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，并存在相互交叉的作用，共同參與對(duì)SIRT1的調(diào)節(jié)[15].FOXO3a上調(diào)SIRT1表達(dá)對(duì)其自身的功能也有影響.SIRT1可以催化FOXO3a去乙?；?，使其傾向于促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的下游靶基因p27kip和DNA修復(fù)相關(guān)的下游靶基因GADD45表達(dá)，而抑制凋亡相關(guān)的下游靶基因Bim、Fas配體的表達(dá)[16].HIC1可以通過(guò)其氨基末端的POZ結(jié)構(gòu)域與SIRT1發(fā)生相互作用，并和CtBP（C terminal binding protein）共同構(gòu)成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，三者共同結(jié)合在SIRT1基因的上游啟動(dòng)子元件，抑制SIRT1的轉(zhuǎn)錄，這樣就形成了一條由SIRT1自身參與的轉(zhuǎn)錄抑制調(diào)控通路[43].HIC1-CtBP復(fù)合物對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)敏感度高，當(dāng)2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解途徑時(shí)，CtBP和SIRT1與HIC1分離，此時(shí)SIRT1轉(zhuǎn)錄水平增加，而低氧狀態(tài)則會(huì)導(dǎo)致SIRT1的轉(zhuǎn)錄水平下降[44].HIC1與SIRT1之間還存在著反饋抑制作用，SIRT1可以對(duì)HIC1的314位賴氨酸去乙?；?，進(jìn)而促進(jìn)314位賴氨酸的SUMO化，而這一修飾恰恰使HIC1復(fù)合物的功能抑制，進(jìn)而減弱HIC1抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄的作用[45].

在SIRT1基因的啟動(dòng)子區(qū)有兩個(gè)E2F1結(jié)合位點(diǎn)，E2F1與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合對(duì)SIRT1基因轉(zhuǎn)錄起正向調(diào)節(jié)作用.當(dāng)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí)，E2F1的穩(wěn)定性增加，SIRT1在E2F1的誘導(dǎo)作用下表達(dá)量增加.在該過(guò)程中，ATM（Ataxia telangiectasia mutated）對(duì)E2F1的磷酸化作用是必不可少的[46]，但通常情況下，E2F1介導(dǎo)的SIRT1轉(zhuǎn)錄水平增高是短暫的.隨著SIRT1的進(jìn)一步積累，E2F1也會(huì)成為SIRT1的底物發(fā)生去乙?；?，轉(zhuǎn)錄活性得到抑制.不僅E2F1對(duì)SIRT1的激活是短暫的，目前發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激條件下，對(duì)于SIRT1的絕大多數(shù)激活過(guò)程都是非常短暫的.多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，E2F1對(duì)SIRT1的短暫激活可以使細(xì)胞在應(yīng)對(duì)DNA損傷時(shí)行使高效的修復(fù)功能，而修復(fù)期過(guò)后將會(huì)繼續(xù)誘導(dǎo)損傷細(xì)胞的凋亡[46-47].

在轉(zhuǎn)錄后水平，同樣存在著多條調(diào)節(jié)途徑可以對(duì)SIRT1 mRNA的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響.MicroRNA（miRNA）是一類新發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)度大約為22個(gè)核苷酸（nt）的非編碼小RNA，miRNA的生物學(xué)功能涉及到生物的發(fā)育、分化、細(xì)胞凋亡、脂類代謝和癌癥等生物過(guò)程.同樣，SIRT1基因的表達(dá)也受到了miRNA的直接調(diào)控，從而影響SIRT1調(diào)控的生物學(xué)過(guò)程.目前，在人和哺乳動(dòng)物中已經(jīng)證明能直接與SIRT1 mRNA 3’-UTR結(jié)合，并在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控其表達(dá)的 miRNA，這些 miRNA 包括 miR-34a、miR-181a、miR-217、miR-22、miR-449a、miR-449、miR-143、miR-195、miR-132、miR-200a和 miR-204等[48].miR-34a是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的能調(diào)控SIRT1 mRNA的microRNA，miR-34a通過(guò)與SIRT1 mRNA的3’-UTR結(jié)合，對(duì)SIRT1 mRNA的穩(wěn)定性起負(fù)性調(diào)控作用[49].miR-34a也通過(guò)調(diào)控SIRT1的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞的代謝.miR-34a降低SIRT1表達(dá)量，使乙?；膒53及p53的靶基因p21和PUMA表達(dá)量增加，從而調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡.SIRT1直接與PGC-1α作用，使PGC-1α去乙酰化，說(shuō)明SIRT1維持代謝的穩(wěn)態(tài)是通過(guò)調(diào)控PGC-1α實(shí)現(xiàn)的[50].FXR是肝臟代謝中的一個(gè)重要的因子，在HepG2細(xì)胞中抑制miR-34a的表達(dá)，肝細(xì)胞特異性敲除FXR可以增加miR-34a在肝臟中的表達(dá).在飼喂日糧引起的肥胖小鼠和ob/ob肥胖小鼠的脂肪肝中，miR-34a的水平升高，而SIRT1下降[51].SIRT1還受到其他miRNA的直接作用.miR-204的下調(diào)通過(guò)激活SIRT1-LKB1通路而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的入侵，表明miR-204在胃癌擴(kuò)散的調(diào)控中起重要的作用，而這與對(duì)SIRT1基因的轉(zhuǎn)錄后抑制有關(guān)[52].通過(guò)計(jì)算機(jī)程序分析發(fā)現(xiàn)人的miR-217與SIRT1 mRNA的3’-UTR之間存在配對(duì)位點(diǎn)，在內(nèi)皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-217能抑制SIRT1的表達(dá).相反抑制miR-217能增加SIRT1的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的衰老[53].miR-9和miR-132分別通過(guò)調(diào)控SIRT1在胰臟和脂肪組織中的表達(dá)，miR-9能調(diào)控胰臟β-細(xì)胞中SIRT1的水平[54].在脂肪細(xì)胞中，miR-132的過(guò)表達(dá)降低SIRT1的表達(dá)，這將抑制p65NFκB的去乙?；餓L-8和MCP-1的誘導(dǎo)表達(dá)[48].從以上的研究和分析結(jié)果可以看出miRNA與SIRT1的關(guān)系是十分緊密的.

4 畜禽SIRT1基因及其功能

SIRT1基因的功能研究主要集中在小鼠和人，對(duì)于畜禽SIRT1的研究近來(lái)也有些報(bào)道.豬的Sirtuin基因家族也有7個(gè)成員.豬SIRT1-7在各種組織中都有表達(dá)，其中在腦、脊髓和生殖器中表達(dá)量高.用細(xì)胞雜交板技術(shù)將SIRT1-7分別定位在豬染色體的14q23、6q11-12、2q29、14q19、7p12、2q11和12p15上. 豬SIRT1基因全長(zhǎng)31，834 bp，含9個(gè)外顯子，該基因的上游含TATA框、一個(gè)300 bp的CpG島以及幾個(gè)Sp1和p53的結(jié)合位點(diǎn)[55].用SIRT1-siRNA處理豬的脂肪細(xì)胞，SIRT1-siRNA能顯著抑制SIRT1的mRNA表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)FABP3基因的表達(dá).進(jìn)一步證明了在脂肪細(xì)胞中SIRT1負(fù)調(diào)控FABP3表達(dá)，并且這一過(guò)程受到PPARγ的介導(dǎo)[56].SIRT1和RES在豬前脂肪細(xì)胞凋亡中的作用還沒(méi)有被弄清，研究發(fā)現(xiàn)RES能誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞的凋亡并上調(diào)SIRT1蛋白的水平.有趣的是當(dāng)SIRT1被干擾后也會(huì)導(dǎo)致前脂肪細(xì)胞凋亡，將RES誘導(dǎo)和SIRT1敲低對(duì)于促進(jìn)豬前脂肪細(xì)胞的凋亡存在相加效應(yīng).SIRT1能提高caspase-3的剪接和降低P53的乙?；?這些數(shù)據(jù)表明，盡管RES處理上調(diào)SIRT1的表達(dá)，但促進(jìn)豬前脂肪細(xì)胞的凋亡不依賴SIRT1[57].為了研究SIRT1能否影響脂肪中甘油三脂脂肪酶（ATGL）基因的轉(zhuǎn)錄，用SIRT1激活劑RES、SIRT1的抑制劑煙酰胺和SIRT1特異性的干擾小RNA（siRNA）處理豬的脂肪細(xì)胞.50 μMol/L的RES能激活SIRT1的基因的表達(dá)，增加ATGL基因的表達(dá)和甘油的釋放（P＜0.01）.抑制劑煙酰胺或用siRNA敲低，進(jìn)一步證明當(dāng)脂肪細(xì)胞中SIRT1降低后ATGL mRNA的豐度降低.還發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞中SIRT1對(duì)于PPARγ與ATGL相反的結(jié)果.總之，在脂肪細(xì)胞中SIRT1調(diào)控ATGL的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，PPARγ表現(xiàn)出在這一過(guò)程中起重要作用[58].研究了正在分化的牛前脂肪細(xì)胞和不同月齡背膘組織中SIRT1、FoxO1和PPARγ基因的時(shí)空表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在背部脂肪中PPARγ表達(dá)升高，SIRT1和FoxO1表達(dá)下調(diào).SIRT1在體內(nèi)脂肪組織發(fā)育中起重要作用[59].Han等假設(shè)RES激活和煙酰胺抑制SIRT1作用于鵝肝細(xì)胞脂類代謝和細(xì)胞分化可能是通過(guò)mTOR信號(hào)通路進(jìn)行的.通過(guò)研究表明RES和煙堿能明顯影響DNA的合成率、脂類的沉積、鵝的原代肝細(xì)胞中細(xì)胞周期進(jìn)程、mTOR信號(hào)通路、脂類代謝相關(guān)基因的mRNA和蛋白含量.而且納巴霉素能降低煙堿在脂類沉積和細(xì)胞增殖中的作用，這些發(fā)現(xiàn)暗示SIRT1為mTOR信號(hào)的調(diào)節(jié)子，而且在肝細(xì)胞脂類代謝的調(diào)控中起重要作用[60].

5 展望

肝臟是重要的脂類代謝場(chǎng)所，在小鼠和其他哺乳動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT1在肝臟的脂類代謝中具有調(diào)節(jié)作用，是調(diào)節(jié)脂類代謝的重要基因之一.在雞的脂類代謝中，脂類的合成主要在肝臟中完成.雖然SIRT1是生物中較為保守的基因，但是在禽類中，其在肝臟脂類代謝中的作用必定有其特點(diǎn)，那么雞SIRT1基因在雞肝細(xì)胞脂類代謝中是如何起作用的？SIRT1基因表達(dá)也是受到精細(xì)調(diào)控的，那么雞SIRT1基因的表達(dá)又是怎樣被調(diào)控的？miRNA通過(guò)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控參與生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育等眾多生物學(xué)過(guò)程，雞SIRT1基因的3’-UTR受哪些miRNA調(diào)控？弄清雞SIRT1基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)理，以及SIRT1基因在雞的肝臟脂類代謝中的功能對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)SIRT1基因及其功能具有重要的意義.

[1]Blander G,Guarente L.The Sir2 family of protein deacetylases[J].Annu Rev Biochem,2004,73:417-435.

[2]Frye RA.Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,273(2):793-798.

[3]Frye RA.Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene:Sir2-like proteins(sirtuins)metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity[J].Biochem Biophys Res Commun,1999,260(1):273-279.

[4]Imai S,Armstrong CM,Kaeberlein M,et al.Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase[J].Nature,2000,403(6771):795-800.

[5]Landry J,Sutton A,Tafrov ST,et al.The silencing protein SIR2 and its homologs are NAD-dependent protein deacetylases[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(11):5807-5811.

[6]Smith JS,Brachmann CB,Celic I,et al.A phylogenetically conserved NAD+-dependent protein deacetylase activity in the Sir2 pro?tein family[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(12):6658-6663.

[7]Jackson MD,Schmidt MT,Oppenheimer NJ,et al.Mechanism of nicotinamide inhibition and transglycosidation by Sir2 histone/pro?tein deacetylases[J].J Biol Chem,2003,278(51):50985-50998.

[8]Brachmann CB,Sherman JM,Devine SE,et al.The SIR2 gene family,conserved from bacteria to humans,functions in silencing,cell cycle progression,and chromosome stability[J].Genes Dev,1995,9(23):2888-2902.

[9]Borra MT,O'Neill FJ,Jackson MD,et al.Conserved enzymatic production and biological effect of O-acetyl-ADP-ribose by silent information regulator 2-like NAD+-dependent deacetylases[J].J Biol Chem,2002,277(15):12632-12641.

[10]Avalos JL,Celic I,Muhammad S,et al.Structure of a Sir2 enzyme bound to an acetylated p53 peptide[J].Mol Cell,2002,10(3):523-535.

[11]Guarente L.Sir2 links chromatin silencing,metabolism,and aging[J].Genes Dev,2000,14(9):1021-1026.

[12]Bishop NA,Guarente L.Genetic links between diet and lifespan:shared mechanisms from yeast to humans[J].Nat Rev Genet,2007,8(11):835-44.

[13]Vaziri H,Dessain SK,Ng Eaton E,et al.hSIR2(SIRT1)functions as an NAD-dependent p53 deacetylase[J].Cell,2001,107(2):149-159.

[14]Cohen HY,Miller C,Bitterman KJ,et al.Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase[J].Science,2004,305(5682):390-392.

[15]Brunet A,Sweeney LB,Sturgill JF,et al.Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase[J].Science,2004,303(5666):2011-2015.

[16]Motta MC,Divecha N,Lemieux M,et al.Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors[J].Cell,2004,116(4):551-563.

[17]Daitoku H,Hatta M,Matsuzaki H,et al.Silent information regulator 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacet?ylase activity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(27):10042-10047.

[18]Rodgers JT,Lerin C,Haas W,et al.Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1[J].Na?ture,2005,434(7029):113-118.

[19]Fulco M,Schiltz RL,Iezzi S,et al.Sir2 regulates skeletal muscle differentiation as a potential sensor of the redox state[J].Mol Cell,2003,12(1):51-62.

[20]Purushotham A，Schug TT，Xu Q，et al.Hepatocyte-specific deletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and results in hepatic steatosis and inflammation[J].Cell Metab，2009，9（4）：327-338.

[21]Nie Y,Erion DM,Yuan Z,et al.STAT3 inhibition of gluconeogenesis is downregulated by SirT1[J].Nat Cell Biol,2009,11(4):492-500.

[22]Frescas D,Valenti L,Accili D.Nuclear trapping of the forkhead transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent deacetylation pro?motes expression of glucogenetic genes[J].J Biol Chem,2005,280(21):20589-20595.

[23]Sun C,Zhang F,Ge X,et al.SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B[J].Cell Metab,2007,6(4):307-319.

[24]Li Y,Xu S,Giles A,et al.Hepatic overexpression of SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in the liver[J].FASEB J,2011,25(5):1664-1679.

[25]Qiang L,Lin HV,Kim-Muller JY,et al.Proatherogenic abnormalities of lipid metabolism in SirT1 transgenic mice are mediated through Creb deacetylation[J].Cell Metab,2011,14(6):758-767.

[26]Wang RH,Li C,Deng CX.Liver steatosis and increased ChREBP expression in mice carrying a liver specific SIRT1 null mutation under a normal feeding condition[J].Int J Biol Sci,2010,6(7):682-690.

[27]Li X,Zhang S,Blander G,et al.SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR[J].Mol Cell,2007,28(1):91-106.

[28]Kemper JK,Xiao Z,Ponugoti B,et al.FXR acetylation is normally dynamically regulated by p300 and SIRT1 but constitutively el?evated in metabolic disease states[J].Cell Metab,2009,10(5):392-404.

[29]Walker AK,Yang F,Jiang K,et al.Conserved role of SIRT1 orthologs in fasting-dependent inhibition of the lipid/cholesterol regu?lator SREBP[J].Genes Dev,2010,24(13):1403-1417.

[30]Ponugoti B,Kim DH,Xiao Z,et al.SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic lipid metabolism[J].J Biol Chem,2010,285(44):33959-33970.

[31]Baur JA,Pearson KJ,Price NL,et al.Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet[J].Nature,2006,444(7117):337-342.

[32]Lagouge M,Argmann C,Gerhart-Hines Z,et al.Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic dis?ease by activating SIRT1 and PGC-1alpha[J].Cell,2006,127(6):1109-1122.

[33]Milne JC,Lambert PD,Schenk S,et al.Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes[J].Nature,2007,450(7170):712-716.

[34]Beher D,Wu J,Cumine S,et al.Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity[J].Chem Biol Drug Des,2009,74(6):619-624.

[35]Gerhart-Hines Z,Rodgers JT,Bare O,et al.Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1alpha[J].EMBO J,2007,26(7):1913-1923.

[36]Mootha VK,Handschin C,Arlow D,et al.Erralpha and Gabpa/b specify PGC-1alpha-dependent oxidative phosphorylation gene expression that is altered in diabetic muscle[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(17):6570-6575.

[37]Elchebly M,Payette P,Michaliszyn E,et al.Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyro?sine phosphatase-1B gene[J].Science,1999,283(5407):1544-1548.

[38]Schenk S,McCurdy CE,Philp A,et al.Sirt1 enhances skeletal muscle insulin sensitivity in mice during caloric restriction[J].J Clin Invest,2011,121(11):4281-4288.

[39]Tontonoz P,Spiegelman BM.Fat and beyond:the diverse biology of PPARgamma[J].Annu Rev Biochem,2008,77:289-312.

[40]Picard F,Kurtev M,Chung N,et al.Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma[J].Nature,2004,429(6993):771-776.

[41]Nemoto S,Fergusson MM,Finkel T.Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway[J].Science,2004,306(5704):2105-2108.

[42]Luo J,Nikolaev AY,Imai S,et al.Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress[J].Cell,2001,107(2):137-148.

[43]Chen WY,Wang DH,Yen RC,et al.Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses[J].Cell,2005,123(3):437-448.

[44]Zhang Q,Wang SY,Fleuriel C,et al.Metabolic regulation of SIRT1 transcription via a HIC1:CtBP corepressor complex[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(3):829-833.

[45]Stankovic-Valentin N,Deltour S,Seeler J,et al.An acetylation/deacetylation-SUMOylation switch through a phylogenetically con?served psiKXEP motif in the tumor suppressor HIC1 regulates transcriptional repression activity[J].Mol Cell Biol,2007,27(7):2661-2675.

[46]Wang C,Chen L,Hou X,et al.Interactions between E2F1 and SirT1 regulate apoptotic response to DNA damage[J].Nat Cell Biol,2006,8(9):1025-1031.

[47]Kwon HS,Ott M.The ups and downs of SIRT1[J].Trends Biochem Sci,2008,33(11):517-525.

[48]Yamakuchi M.MicroRNA Regulation of SIRT1[J].Front Physiol,2012(3):68.

[49]Yamakuchi M,Ferlito M,Lowenstein CJ.miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(36):13421-13426.

[50]Nemoto S,Fergusson MM,Finkel T.SIRT1 functionally interacts with the metabolic regulator and transcriptional coactivator PGC-1{alpha}[J].J Biol Chem,2005,280(16):16456-16460.

[51]Lee J,Padhye A,Sharma A,et al.A pathway involving farnesoid X receptor and small heterodimer partner positively regulates he?patic sirtuin 1 levels via microRNA-34a inhibition[J].J Biol Chem,2010,285(17):12604-12611.

[52]Zhang L,Wang X,Chen P.MiR-204 down regulates SIRT1 and reverts SIRT1-induced epithelial-mesenchymal transition,anoi?kis resistance and invasion in gastric cancer cells[J].BMC Cancer,2013,13:290.

[53]Menghini R,Casagrande V,Cardellini M,et al.MicroRNA 217 modulates endothelial cell senescence via silent information regula?tor 1[J].Circulation,2009,120(15):1524-1532.

[54]Ramachandran D,Roy U,Garg S,et al.Sirt1 and mir-9 expression is regulated during glucose-stimulated insulin secretion in pan?creatic beta-islets[J].FEBS J,2011,278(7):1167-1174.

[55]Jin D,Tan HJ,Lei T,et al.Molecular cloning and characterization of porcine sirtuin genes[J].Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol,2009,153(4):348-358.

[56]Shan TZ,Ren Y,Wu T,et al.Regulatory role of Sirt1 on the gene expression of fatty acid-binding protein 3 in cultured porcine ad?ipocytes[J].J Cell Biochem,2009,107(5):984-991.

[57]Pang WJ,Xiong Y,Zhang Z,et al.Lentivirus-mediated Sirt1 shRNA and resveratrol independently induce porcine preadipocyte apoptosis by canonical apoptotic pathway[J].Mol Biol Rep,2013,40(1):129-139.

[58]Shan T,Ren Y,Wang Y.Sirtuin 1 affects the transcriptional expression of adipose triglyceride lipase in porcine adipocytes[J].J Anim Sci,2013,91(3):1247-1254.

[59]Liu X,Liu G,Tan X,et al.Gene expression profiling of SIRT1,FoxO1,and PPARgamma in backfat tissues and subcutaneous adi?pocytes of Lilu bulls[J].Meat Sci,2014,96(2 Pt A):704-711.

[60]Han C,Wan H,Ma S,et al.Role of mammalian sirtuin 1(SIRT1)in lipids metabolism and cell proliferation of goose primary hepa?tocytes[J].Mol Cell Endocrinol,2014,382(1):282-191.