第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者妊娠的影響

徐初琛，張 莉，沈 輝，陳美娟

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108)

第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者妊娠的影響

徐初琛，張 莉，沈 輝，陳美娟

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108)

由于第二代抗精神病藥物的使用，精神分裂癥患者合并妊娠已經(jīng)越來越常見。門診關(guān)于服用抗精神病藥物是否適合懷孕的咨詢也越來越多。但是關(guān)于此類問題眾專家并沒有一致的答案。正確的評(píng)價(jià)第二代抗精神病藥物和妊娠的關(guān)系對(duì)于女性待孕精神分裂癥患者來說具有重要的意義。本文就第二代抗精神病藥物對(duì)妊娠的影響做一闡述。

抗精神病藥物；精神分裂癥；妊娠

近年來女性精神分裂癥患者的生育率逐漸上升，女性精神分裂癥患者的高發(fā)年齡與女性最佳生育年齡相重疊[1]。研究顯示對(duì)于所有妊娠期婦女來說，抗精神病藥物治療都是有風(fēng)險(xiǎn)的[2]，因此人們普遍認(rèn)為藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)常大于母親和嬰兒的獲益，但值得指出的是有些女性精神分裂癥患者在懷孕期間癥狀更容易惡化，而精神分裂癥本身也會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)畸形、早產(chǎn)、低體重兒、胎盤異常、子癇、產(chǎn)前出血[3]等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)即將成為母親的精神分裂癥患者，在考慮安全性的同時(shí)控制妊娠患者精神病性癥狀的穩(wěn)定是必要的，如何選擇一個(gè)合適的抗精神病藥物至關(guān)重要。本綜述聚焦于妊娠期第二代抗精神病藥物的使用安全性，并嘗試提供對(duì)母嬰危害較小的選擇方案。

1 第二代抗精神病藥在妊娠婦女中的使用

近年來第二代抗精神病藥物使用逐漸增多，第二代抗精神病藥(除利培酮)不像第一代抗精神病藥引起高泌乳素血癥，這使精神分裂癥患者更容易懷孕。抗精神病藥物可通過胎盤或乳汁進(jìn)入胎兒或新生兒，引起不良反應(yīng)[4]，在心臟蓄積高濃度引起心動(dòng)過緩導(dǎo)致胚胎死亡或畸形[5]，而且高母嬰分離率也值得重視[6]，所以妊娠是中止抗精神病藥的主要決定因素，研究報(bào)道只有19%的婦女在孕晚期服用抗精神病藥[7]。瑞士醫(yī)學(xué)根據(jù)出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的一項(xiàng)研究，包含了在1994-2005年間登記的女性(n=958 729)，其中有570例因孕期各種精神問題服而用了抗精神病藥，結(jié)果顯示服用抗精神病藥的患者胎兒出生缺陷的是未服用抗精神病藥物的1.5倍，但這僅發(fā)生在服用第一代抗精神病藥的患者中，該項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)孕期使用第二代抗精神病藥相對(duì)于第一代抗精神病藥物更為安全[8]。

2 美國(guó)食品藥物監(jiān)督局妊娠期用藥分類

美國(guó)食品藥物監(jiān)督局(FDA)將妊娠期用藥分為ABCDX5大類。A類藥物：充分人體對(duì)照研究證明妊娠期使用該類藥物不會(huì)對(duì)胎兒造成危害；B類藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該類藥物不會(huì)對(duì)胎兒造成危害，但沒有充分人體對(duì)照研究；C類藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明該類藥物對(duì)胎兒會(huì)造成不良影響，但缺乏人體對(duì)照研究的充分證據(jù)(盡管有潛在風(fēng)險(xiǎn)但也存在潛在利益)；D類藥物：人體試驗(yàn)已證明該類藥物對(duì)胎兒會(huì)造成不良反應(yīng)，但益處可能大于風(fēng)險(xiǎn)；X類藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均證明該類藥物會(huì)對(duì)胎兒造成不良反應(yīng)(妊娠期禁用該藥)。絕大多數(shù)抗精神病藥被劃歸為C類藥物，即潛在利益仍支持妊娠期使用該藥。

3 第二代抗精神病藥對(duì)妊娠的影響

相對(duì)于第一代抗精神病藥物，第二代抗精神病藥物更容易出現(xiàn)過期兒、巨大兒[9]，而且這些嬰兒今后也容易出現(xiàn)肥胖、心血管疾病、糖尿病等[10]。因?yàn)閭惱矸矫娴脑?，臨床實(shí)驗(yàn)常將妊娠患者排除在外，F(xiàn)DA妊娠分類除了氯氮平分類為B類，氨磺必利分類尚不詳，其余所有第二代抗精神病藥均為C類。當(dāng)然我們不能就此得出氯氮平是最安全的第二代抗精神病藥物的結(jié)論。本綜述查找了相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其中代表藥物包括：氯氮平、奧氮平、奎硫平、利培酮、阿立哌唑等。

3.1 氯氮平 氯氮平作為出現(xiàn)最早的第二代抗精神病藥物，其在FDA妊娠分類為B類，這表示試驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但對(duì)早孕婦女尚不能肯定其副反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，妊娠期使用氯氮平在妊娠期是安全的。中國(guó)報(bào)道一例長(zhǎng)達(dá)11年的追蹤觀察未發(fā)現(xiàn)子代有發(fā)育畸形和神經(jīng)系統(tǒng)損害[11]，但是有研究表明在人類妊娠期使用氯氮平會(huì)出現(xiàn)畸形：一項(xiàng)針對(duì)18個(gè)病例的研究中發(fā)生了1例肛門異位，輸尿管返流[8]，另有新生兒出現(xiàn)癲癇、輕度胃返流、顱縫早閉、尿道下裂、馬蹄腎[12]或氯氮平撤藥綜合征[13]，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)新生兒粒細(xì)胞缺乏癥，可能會(huì)造成感染致死，甚至有報(bào)道新生兒猝死。也有數(shù)項(xiàng)氯氮平出現(xiàn)妊娠期糖尿病的相關(guān)研究。

3.2 奧氮平 在妊娠期間服用最多的抗精神病藥物是奧氮平，其在FDA妊娠分類為C類。有數(shù)項(xiàng)研究表示服用奧氮平會(huì)出現(xiàn)腰椎脊髓膜膨出、輸尿管返流、室間隔缺損伴上消化道畸形[8]、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良[12]，甚至?xí)霈F(xiàn)多畸形合并(中線缺陷、唇裂、腦膨出和導(dǎo)水管狹窄)[14]，必須指出的是研究中孕婦常合并其他抗精神病藥物，但我們也不能忽視奧氮平的致畸性。而且妊娠期服用奧氮平還會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗、妊娠糖尿病及巨大兒等妊娠代謝并發(fā)癥[8，15-16]。禮來公司數(shù)據(jù)表示在610例妊娠期間使用奧氮平的患者中，66%未見不良反應(yīng)，9.8%出現(xiàn)了早產(chǎn)。102例哺乳期服用奧氮平，嬰兒最常見不良反應(yīng)為嗜睡(3.9%)、過敏(2%)、震顫(2%)、失眠(2%)，這項(xiàng)研究提示無論是妊娠還是哺乳期服用奧氮平潛在的好處均大于潛在風(fēng)險(xiǎn)[17]。也有研究證明在妊娠早期和晚期服用奧氮平是安全的[18]。總之沒有明確證據(jù)表明在懷孕期間服用奧氮平不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高[19]，但是應(yīng)監(jiān)測(cè)孕婦體重和血糖情況。

3.3 喹硫平 喹硫平在FDA妊娠分類為C類。一項(xiàng)研究表明，喹硫平在妊娠期間母親的藥物濃度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)無相關(guān)變化[20]，而且相比利培酮和奧氮平，其通過胎盤的劑量最低[15]。在90例服用抗精神病藥的患者中，服用喹硫平(舒思)的母親未發(fā)現(xiàn)缺陷兒[21]。一項(xiàng)前瞻性研究了36例患者在妊娠早期服用喹硫平與對(duì)照組相比不存在致畸性[14]。大量報(bào)道稱在妊娠期使用喹硫平是安全的[22-23]。但是有報(bào)道存在反復(fù)自然流產(chǎn)[24]，也有出現(xiàn)唇腭裂、腦積水等相關(guān)報(bào)道[12]，當(dāng)合并其他藥物治療時(shí)出現(xiàn)了心血管和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[25]。當(dāng)然對(duì)于喹硫平的妊娠安全性仍需要進(jìn)一步大量前瞻性研究。

3.4 利培酮 利培酮在FDA妊娠分類為C類。利培酮通過人類胎盤屏障估計(jì)在(49.2±33.9)%[25]。朱少毅等[21]的研究顯示，29名服用利培酮的妊娠婦女，出現(xiàn)2名缺陷嬰兒(6.89%)，安全性僅次于喹硫平。一項(xiàng)前瞻性研究證明治療組和對(duì)照組在妊娠期患病率無差異[14]。澳大利亞一項(xiàng)研究隨訪了從2005年到2012年期間懷孕出生的母親和嬰兒情況，孕期服用利培酮嬰兒會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)馬蹄腎、生殖器異常、心血管缺損、耳朵畸形等情況[12]，也有臨床報(bào)道會(huì)發(fā)生妊娠期糖尿病[8]、新生兒戒斷癥、新生兒低血糖[26]、自發(fā)性流產(chǎn)、死胎、癲癇發(fā)作、早產(chǎn)、呼吸困難、胎兒發(fā)育遲緩[27]、小于胎齡兒[28]等。但大多數(shù)研究合并了其他藥物，所以無法確定上述風(fēng)險(xiǎn)是否因?yàn)槔嗤稹?/p>

3.5 阿立哌唑 阿立哌唑在FDA妊娠分類中為C類，這就表示在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)可以給予。研究顯示在妊娠期使用阿立哌唑是安全的[29]；但也有新生兒出現(xiàn)心動(dòng)過速[30]和神經(jīng)管缺陷的報(bào)道[31]。

3.6 其他 齊拉西酮和舍吲哚在FDA妊娠分類為C類，說明已發(fā)現(xiàn)動(dòng)物研究畸形證明該類藥物對(duì)胎兒會(huì)造成不良影響，但沒有查到人類相關(guān)對(duì)照研究數(shù)據(jù)，而氨磺必利在最新的FDA妊娠分類尚不詳。

4 妊娠期使用第二代抗精神病藥相關(guān)研究的不足

隨著倫理原因越來越重視，我們看到的常為單一的病例報(bào)道或小樣本研究，缺乏前瞻性觀察研究的可靠證據(jù)。因?yàn)樯婕皩⑻罕┞队谥禄麆┲?，很多研究無法做到隨機(jī)對(duì)照，所以無法避免存在混雜因素，諸如合并用藥，孕婦的營(yíng)養(yǎng)不良，婦科感染性疾病，缺乏產(chǎn)前護(hù)理及抽煙喝酒等不健康行為模式。澳大利亞建立的抗精神病藥物的國(guó)家注冊(cè)妊娠，收集了關(guān)于母親妊娠期使用抗精神病藥的有關(guān)數(shù)據(jù)，將有助于確定孕期使用抗精神病藥物對(duì)母親和胎兒整體安全性的風(fēng)險(xiǎn)和收益[32]。

5 妊娠期服用第二代抗精神病藥物建議

就目前資料來看除了齊拉西酮、氨磺必利缺乏人類研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，幾乎所有第二代抗精神病藥物都存在明確的致畸風(fēng)險(xiǎn)，而且在胎兒畸形分類上并沒有顯著差異[8]。但有研究提示奧氮平在致畸方面安全性相對(duì)高[33]。值得指出的是當(dāng)受試者合并使用其他藥物時(shí)致畸風(fēng)險(xiǎn)將增加。研究表明除阿立哌唑和齊拉西酮外，大多數(shù)第二代抗精神病藥均會(huì)出現(xiàn)妊娠期代謝并發(fā)癥，而且妊娠期糖尿病會(huì)增加母親患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[34]。其中氯氮平和奧氮平[8，16]出現(xiàn)妊娠期代謝并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比較大，而喹硫平、阿立哌唑、氨磺必利、齊拉西酮尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道?；谀壳跋嚓P(guān)研究少，樣本量小，尚無法明確指出一種安全性最好的藥物。

5.1 合理選擇 考慮到喹硫平[15]和利培酮[25]通過人類胎盤量較少，對(duì)子代來說在其安全性上具有一定優(yōu)勢(shì)。根據(jù)上述研究我們建議當(dāng)患者備孕時(shí)臨床醫(yī)生一般會(huì)進(jìn)行生殖評(píng)估，而當(dāng)抗精神病藥物治療時(shí)發(fā)生意外懷孕，建議選擇繼續(xù)以前有效的治療，如第一次用藥可給予奎硫平或利培酮致畸風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物，盡量單一用藥，并給予能控制病情的最小劑量。

5.2 產(chǎn)前檢查 做好產(chǎn)前檢查，密切監(jiān)測(cè)體重、血清甘油三酯、膽固醇、血糖等可控指標(biāo)，盡可能優(yōu)生優(yōu)育，一旦發(fā)生畸形異常，及時(shí)中止妊娠。

5.3 輔助措施 適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素K[4]，同時(shí)避免吸煙、飲酒等不健康行為。值得注意的是臨床醫(yī)生也可以使用其他干預(yù)措施，包括心理治療，如認(rèn)知行為治療等[35]。

由于第二代抗精神病藥物的使用，精神分裂癥患者合并妊娠已經(jīng)越來越常見。正確的評(píng)價(jià)第二代抗精神病藥物和妊娠的關(guān)系對(duì)于女性待孕精神分裂癥患者來說具有重要的意義。臨床上全面評(píng)估、合理選擇，至關(guān)重要。當(dāng)然今后收集更多的臨床資料，將有助于提供更可靠的證據(jù)。

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Impacts of second generation antipsychotics on the pregnancy of schizophrenics.

XU Chu-chen,ZHANG Li,SHEN Hui,CHEN Mei-juan.Shanghai Mental Health Center,School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201108,CHINA

Schizophrenia with pregnancy has became increasingly common due to the use of second generation antipsychotics.Consultations about whether antipsychotics are suitable for pregnancy were asked more and more by outpatients.However,there is no uniform answer to those questions.A correct evaluation of the correlations between second generation antipsychotics and pregnancy is of great significance for schizophrenics who want to get pregnant.In this paper,the impacts of second generation antipsychotics on pregnancy are described.

Antipsychotics;Schizophrenia;Pregnancy

R749.3

A

1003—6350（2015）07—1024—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0365

2014-08-19)

陳美娟。E-mail：cmjlulu@163.com