陳向軍

變應(yīng)性鼻炎的免疫治療

陳向軍

【關(guān)鍵詞】鼻炎，變應(yīng)性;免疫療法

作者單位: 442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科

特異性免疫治療已經(jīng)被證實(shí)可以改變變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程，具有確切的臨床療效，并且在療程結(jié)束后其治療作用仍可以維持很長(zhǎng)時(shí)間。同時(shí)，免疫治療既可以阻斷變應(yīng)性鼻炎發(fā)展成為哮喘，又可以阻止針對(duì)新的變應(yīng)原激發(fā)炎性反應(yīng)［1］。皮下免疫治療( subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治療( sublingual immunotherapy，SLIT)是目前國(guó)際上兩種治療變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎( allergic rhinitis，AR)的脫敏療法。其中，皮下免疫治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床多年，其療效確切，同時(shí)也積累了大量的資料和數(shù)據(jù)，但是這種方法本身也存在著諸多的問(wèn)題如潛在的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)等等。而舌下免疫安全可靠，療效近似于皮下免疫，盡管學(xué)者們對(duì)于其作用機(jī)制缺乏充分認(rèn)識(shí)，其仍然成為目前學(xué)術(shù)界研究和關(guān)注的熱點(diǎn)，并且作為一種主要的治療手段，也得以廣泛開展。變應(yīng)性鼻炎是一種較為典型的IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，它嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，變應(yīng)性鼻炎、異位性皮炎以及哮喘的發(fā)病率顯著升高。研究表明，AR如果不能有效控制，其他變應(yīng)性疾病的治療也難以奏效。特異性免疫療法被認(rèn)為是一種能有效作用于變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制的“對(duì)因療法”，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于變應(yīng)性疾病如AR的治療過(guò)程中，其歷史可以追溯到100年前［2］。本文將就上述兩種免疫療法的應(yīng)用以及最新進(jìn)展等方面，做一綜述。

1　免疫治療

皮下免疫是一種針對(duì)特異性變應(yīng)原的治療方法，其原理是將通過(guò)將劑量和濃度逐漸增加的變應(yīng)原按照一定程序和療程要求注射至患者皮下，從而達(dá)到降低病人對(duì)變應(yīng)原的敏感性的目的。在過(guò)去的四十年間，特別是在“西方化”的發(fā)展中國(guó)家，由空氣傳播的變應(yīng)原導(dǎo)致的過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病率急劇升高。因此，如何阻止或者減輕嚴(yán)重的變應(yīng)性疾病如哮喘的臨床進(jìn)程是目前廣受關(guān)注的熱點(diǎn)課題，而有著100年歷史的SCIT就是其中行之有效的療法之一。研究表明，SCIT不僅可以治療由單一性的花粉變應(yīng)原導(dǎo)致的季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，而且還可以緩解兒童季節(jié)性變應(yīng)原患者的癥狀［3］。SCIT治療屋塵螨的有效率為80%，在美國(guó)對(duì)于豚草的有效率可以達(dá)到90%或者更高，而在日本針對(duì)柳杉的有效率大約為70%［4］。而且在其療程結(jié)束后，其療效還可以得以延續(xù)，這一點(diǎn)已經(jīng)得到世界范圍的共識(shí)。盡管免疫治療的最佳治療周期因變應(yīng)原種類以及治療前患者的接受治療的程度不同而異，但是一般認(rèn)為持續(xù)3年的療程還是最佳的治療方案。同樣，雖然對(duì)于療程長(zhǎng)短與療效維持時(shí)間之間的關(guān)系也缺乏公開的論據(jù)闡述，但是學(xué)者們普遍認(rèn)為免疫治療的作用時(shí)間可以2倍于療程的時(shí)間，即1年的免疫治療可以保證2年的治療效果。對(duì)于中等程度癥狀的的哮喘，SCIT同樣有效，其療效為80%～90%［5］。此外，SCIT對(duì)于一些職業(yè)性過(guò)敏疾病也有療效。

SCIT的確切作用機(jī)制尚不明確，可能的途徑是產(chǎn)生阻斷抗體，降低IgE抗體的產(chǎn)量，進(jìn)而減少鼻黏膜中的肥大細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)(如IL-5)。另一方面，則相應(yīng)增加Th1細(xì)胞因子的數(shù)量。SCIT也是世界衛(wèi)生組織( WHO)關(guān)于AR和哮喘的診療的指導(dǎo)性文件ARIA中明確提出的治療手段之一［6］，同時(shí)該文件對(duì)于SCIT的應(yīng)用也有如下明確的描述: ( 1) SCIT可以單獨(dú)或者與其他療法結(jié)合治療AR; ( 2) SCIT對(duì)于過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎和哮喘同樣有效; ( 3)

SCIT必須在變態(tài)反應(yīng)方面的專家指導(dǎo)下實(shí)行; ( 4) SCIT所使用的變應(yīng)原必須是標(biāo)準(zhǔn)化的; ( 5)變應(yīng)原的劑量必須是從低劑量逐漸增加，直至維持量; ( 6)維持量為每次5～20 μg; ( 7)由于存在過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，必須預(yù)先做好急救的各項(xiàng)準(zhǔn)備措施; ( 8)盡管最佳的療程尚未確定，但是一般治療過(guò)程在3～5年。

SLIT被認(rèn)為是免疫治療的一種替代性方案，它的作用較廣泛，可以影響包括腭扁桃體、Waldey淋巴環(huán)以及頸部淋巴結(jié)等在內(nèi)的多數(shù)淋巴結(jié)組織。正是因?yàn)镾LIT的安全有效以及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，使其較之SCIT更為實(shí)用。SLIT是一種方便、無(wú)創(chuàng)的變應(yīng)性鼻炎和哮喘等疾病的免疫治療方案，在臨床上已顯示出良好的療效。Marcucci等［7］的隨機(jī)、雙盲、安慰劑系列對(duì)照研究表明，由塵螨單一致敏的4～16歲鼻炎及哮喘癥兒童接受3年SLIT后，鼻炎及哮喘癥狀顯著改善，抗變態(tài)反應(yīng)藥物使用量減少。Valovirta等［8］報(bào)道對(duì)樹木及花粉過(guò)敏的5～15歲變應(yīng)性鼻炎兒童在接受18個(gè)月的治療后，大劑量應(yīng)用SLIT組的兒童在花粉季節(jié)中所有癥狀明顯減輕，抗變態(tài)反應(yīng)藥物使用量減少，與安慰劑組相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。SLIT的免疫學(xué)機(jī)制目前尚未完全明了，有研究顯示SLIT可能是通過(guò)影響患者變應(yīng)性炎癥的體液免疫和細(xì)胞免疫機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。免疫治療的作用機(jī)制主要可能為調(diào)節(jié)患者變應(yīng)原特異性抗體反應(yīng)，減少患者體內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集和活化，改變患者變應(yīng)原特異性T細(xì)胞反應(yīng)模式。新近的研究顯示，免疫治療是通過(guò)改變患者T細(xì)胞反應(yīng)模式而起治療作用，這些反應(yīng)或免疫轉(zhuǎn)移( Th0/Th1增加)或是T細(xì)胞去變應(yīng)性( Th2/Th0下降)，更可能是兩種反應(yīng)都存在。免疫治療早期就產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β水平的一定時(shí)間持續(xù)被認(rèn)為是治療成功的潛在性生物學(xué)指標(biāo)［9］。免疫學(xué)機(jī)制的這些基礎(chǔ)為我們的臨床應(yīng)用SLIT提供了理論依據(jù)，但是SLIT治療過(guò)程中，適應(yīng)證、用法、常用劑量、療程長(zhǎng)短等還需進(jìn)一步的研究，以便為廣泛的臨床應(yīng)用提供理論的支持。

2　免疫治療的不良反應(yīng)

SCIT的風(fēng)險(xiǎn)主要是是全身性的不良反應(yīng)，美國(guó)則報(bào)告了9例患者在接受SCIT后出現(xiàn)致死性反應(yīng)，其中1例對(duì)于腎上腺素治療完全無(wú)效［10］。日本學(xué)者也曾經(jīng)報(bào)道，從1979至1990年，在1 642例接受SCIT治療的AR患者中，有17例出全身不良反應(yīng)。這些患者的癥狀包括:皮疹、呼吸系統(tǒng)癥狀、循環(huán)系統(tǒng)癥狀，其發(fā)生率占所有患者的1%［11］。最近一篇免疫治療的綜述中，學(xué)者提及在每1 000次注射中約有2例不良反應(yīng)事件發(fā)生，其發(fā)生率約為0．2%;而在接受免疫治療的患者中，這個(gè)比例為5%～7%［12］。

美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)曾經(jīng)對(duì)于每年全國(guó)范圍內(nèi)與免疫治療有關(guān)的各種程度不良反應(yīng)展開調(diào)查研究，參與其中的臨床免疫學(xué)家通過(guò)網(wǎng)絡(luò)提供相關(guān)數(shù)據(jù)，其內(nèi)容包括近12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的不良事件例數(shù)和嚴(yán)重等級(jí)。在該項(xiàng)研究中，所有的不良反應(yīng)事件依照嚴(yán)重程度被劃分為3級(jí): 1級(jí)-輕度(皮膚和上呼吸道癥狀)、2級(jí)-中度(哮喘及肺功能降低)、3級(jí)-重度(危及生命的氣道損害和休克)。在為期1年的研究中，806位醫(yī)師對(duì)于1 922例接受SCIT治療的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)占大多數(shù)( 74%)的不良反應(yīng)事件為輕度即1級(jí)，而中度為23%，重度僅占3%［13］。

另一項(xiàng)針對(duì)1983至2001年，接受SCIT治療而出現(xiàn)致死性副反應(yīng)的58例病例的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)有10%的此類反應(yīng)出現(xiàn)在開始于注射后的30～60 min 內(nèi);而與此對(duì)照，在此期間僅有4%的非致命性不良反應(yīng)出現(xiàn)［14，15］。此前的研究表明，注射變應(yīng)原后30 min后出現(xiàn)的遲發(fā)性全身不良反應(yīng)的比例多在27%～50%，其中大多數(shù)是輕度的、非致命性的，這些數(shù)據(jù)與許多臨床免疫學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)是不一致的。在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的研究中，14%的不良反應(yīng)事件出現(xiàn)在接受變應(yīng)原注射后至少30 min后，尤其是有13%的3級(jí)不良反應(yīng)是遲發(fā)性的，其中大多數(shù)( 77%)患者接受了腎上腺素治療［16］。

3　變應(yīng)原肽

免疫治療過(guò)程中較高的不良反應(yīng)率，與作為“疫苗”的變應(yīng)原的免疫原性有關(guān)，因?yàn)槠淇梢耘c效應(yīng)細(xì)胞表面的IgE抗體活性末端發(fā)生交聯(lián)，從而導(dǎo)致上述反應(yīng)的產(chǎn)生。于是，學(xué)者們就設(shè)計(jì)出線性的代表致敏原特性的功能性肽片段，作為解決這些不良的反應(yīng)的方法之一，在保證其治療效果的同時(shí)可以大大降低其致敏性。近年來(lái)的早期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)取得了令人振奮的結(jié)果，也代表著這項(xiàng)技術(shù)在進(jìn)入實(shí)用階段過(guò)程中，已經(jīng)取得里程碑式的進(jìn)展

學(xué)者們通過(guò)對(duì)致敏原基因序列實(shí)行點(diǎn)突變，或與合成的細(xì)菌DNA修飾后的片段相結(jié)合，以及直接采取化學(xué)修飾等等方法，改變致敏原分子的物理特性，從而降低IgE反應(yīng)活性，進(jìn)而達(dá)到減小其免疫活性的目的［17］。經(jīng)過(guò)修飾后的變應(yīng)原肽片段，可溶性大大增加，分子量明顯減小，其發(fā)生交聯(lián)的概率大大降低。在治療變應(yīng)性疾病過(guò)程中，可以直接被T淋巴細(xì)胞呈遞，而不需要佐劑，避免了與IgE抗體發(fā)生反應(yīng)，同時(shí)發(fā)生免疫耐受的幾率減小了。這種合成肽的治療作用

已經(jīng)在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證及評(píng)估，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)用于患者。這種合成肽被定義為具有藥學(xué)活性的成分( API)，同時(shí)可以重復(fù)生產(chǎn)，具有標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)特性的，而不僅僅是通過(guò)抽提方式獲得的變應(yīng)原。除了治療方面的優(yōu)勢(shì)外，這種變應(yīng)原肽還具有生產(chǎn)成本低，易于純化，以及無(wú)需冷藏，而僅以凍干粉形式既可保證其性狀的穩(wěn)定［18，19］。

變應(yīng)原肽的應(yīng)用改變了許多標(biāo)定接觸變應(yīng)原反應(yīng)程度的替代指標(biāo)，如針對(duì)變應(yīng)原的皮膚反應(yīng)，吸入性變應(yīng)原的癥狀評(píng)分，生活質(zhì)量，以及對(duì)于環(huán)境中變應(yīng)原的耐受程度等等。研究表明，變應(yīng)原肽免疫的治療作用通過(guò)一類特異性Tr1細(xì)胞亞群，即具有調(diào)節(jié)/抑制功能活性的細(xì)胞介導(dǎo)的，并與IL-10的作用密切相關(guān)。

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·綜述與講座·

收稿日期:( 2014－10－16)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．045

【中圖分類號(hào)】R 765．213

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386( 2015) 04－0589－03