葉茂高 高祥福

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院·杭州 310053）

近年來，隨著生活水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的患病率逐年上升。在過去的三年多時間里，全球痛風(fēng)的患病率增加了一倍[1]。痛風(fēng)日漸成為威脅人類健康的重要代謝性疾病之一。

痛風(fēng)，是一種嘌呤代謝異常導(dǎo)致組織器官損傷的疾病，臨床上常表現(xiàn)為血尿酸升高、尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的反復(fù)發(fā)作的急、慢性關(guān)節(jié)炎和軟組織損傷。高尿酸血癥不僅引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形，而且容易導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病、高血壓以及心血管疾病[2]。在長期的臨床實踐及眾多的科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，虎杖治療痛風(fēng)療效確切，筆者就虎杖治療痛風(fēng)的作用機制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 虎杖功效及現(xiàn)代藥理學(xué)研究

虎杖為蓼科蓼屬多年生草本植物虎杖的干燥根莖和根，味微苦，性微寒；歸肝、膽、肺經(jīng)；具有清熱解毒，散瘀止痛，利濕退黃等功效。臨床上，虎杖常用于治療痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痹痛、高血脂等疾病［3］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，虎杖根和根莖含游離蒽醌及蒽配甙，主要為大黃素、大黃素甲醚等；還含有芪類化合物,如白藜蘆醇、虎杖甙等[4]。藥理學(xué)研究證明虎杖中含有多種有效改善痛風(fēng)的成分，其中主要為蒽醌類化合物、白藜蘆醇等[5]，蒽醌類化合物中的大黃素具有顯著的降低尿酸作用，其機制與抑制黃嘌呤氧化酶活性相關(guān)，白藜蘆醇具有明顯抑制炎癥反應(yīng)的作用，其機制與下調(diào)TNF-α的活性，減少對T細(xì)胞的刺激，從而使炎癥因子的釋放減少[6]。

2 虎杖治療痛風(fēng)的相關(guān)研究進(jìn)展

2.1 虎杖控制高尿酸血癥的研究

大量研究表明，目前全球高尿酸血癥的患病率高達(dá)5%～25%，約5%～12%的高尿酸血癥最終可發(fā)展為痛風(fēng)。高尿酸血癥是血液中尿酸鹽濃度過飽和的一種病理狀態(tài)，其不僅與通風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)，而且與高血脂、冠心病、腦血管意外等疾病皆具有顯著的相關(guān)性，對人類健康造成嚴(yán)重威脅。因此研究控制高尿酸血癥的藥物具有重大的臨床意義。

2.1.1 抑制黃嘌呤氧化酶活性 痛風(fēng)是一種因嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成異常的常見病，以黃嘌呤氧化酶（XOD）為靶點的藥物是一類重要的抗痛風(fēng)藥物。閆云霞等[7]人研究虎杖醇提取液對高尿酸血癥小鼠的降尿酸作用，結(jié)果提示虎杖醇提液活性成分主要為大黃素，與對照組相比，模型組可顯著降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，促進(jìn)尿酸排泄，并抑制肝臟中黃嘌呤氧化酶活性,從而發(fā)揮降尿酸作用。

2.1.2 對尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1、OAT1和OAT3表達(dá)的影響尿酸在腎小管內(nèi)重吸收及分泌是通過不同的轉(zhuǎn)運蛋白完成,其中表達(dá)在刷狀緣側(cè)膜的尿酸-有機陰離子交換蛋白(URAT1)負(fù)責(zé)尿酸的重吸收,而表達(dá)在基底側(cè)膜的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT1、OAT3)則負(fù)責(zé)尿酸的排泄。因此, URAT1、OAT1和OAT3的基因含量變化, 可以反映高尿酸血癥的發(fā)展程度。

吳杲等[8]人發(fā)現(xiàn)虎杖苷可顯著降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平,其低(5mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)劑量均能顯著降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平，其機制與虎杖苷抑制尿酸重吸收轉(zhuǎn)運蛋白URAT1的mRNA水平、增加有機陰離子轉(zhuǎn)運因子OAT1、OAT3mRNA轉(zhuǎn)錄水平相關(guān),從而增強腎臟對尿酸的排泄能力。

2.2 虎杖治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于尿酸代謝異常，體內(nèi)尿酸積聚過多而產(chǎn)生的疾病，其中半數(shù)以上的患者首先在第1跖跗關(guān)節(jié)發(fā)病，其次是足背、足跟及踝關(guān)節(jié)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部腫脹、皮膚暗紅、壓痛明顯等?；⒄茸鳛榕R床上常用的治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中草藥，具有清熱解毒、散瘀止痛的功效，因此研究虎杖治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機制具有重要的臨床價值。

2.2.1 降低前列腺素E2的表達(dá)水平 前列腺素E2(PGE2)是一種重要的細(xì)胞生長和調(diào)節(jié)因子，其作用為擴張血管，增加器官血流量，降低血管外周阻力，降低血壓，使支氣管平滑肌舒張，降低通氣阻力等。但局部PGE2濃度的增加卻可促進(jìn)炎癥的進(jìn)展，促進(jìn)膠原酶和其他中性蛋白酶的產(chǎn)生,導(dǎo)致軟骨基質(zhì)崩解、軟骨吸收和骨破壞。Robinson等發(fā)現(xiàn),痛風(fēng)病人滑液中PGE2濃度升高。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及藥物治療中 ,PGE2所起的作用也越來越受到重視。

王斌[9]等人研究虎杖提取物防治急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，采用尿酸鈉結(jié)晶造急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型,放射免疫法測定虎杖提取物對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清PGE2水平的影響。結(jié)果提示:與對照組相比,模型組大鼠PGE2的含量明顯升高,虎杖提取物180mg/kg、360mg/kg可顯著減少PGE2的含量(P＜0.05)，且呈劑量依賴性。結(jié)論:虎杖提取物可能通過降低PGE2的水平來發(fā)揮防治急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。

2.2.2 增強PPAR-?蛋白的表達(dá)和PPAR-?mRNA的復(fù)制 過氧化物酶體增殖物活化受體?（PPAR-?）是過氧化物酶體增殖物激活受體中一員，具有調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)及核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子活化的功能。PPAR-?可介導(dǎo)抑制單核細(xì)胞炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6的生成,產(chǎn)生抗炎的作用，具有造福病患及服務(wù)臨床的潛力。

侯建平等[10-11]人通過足關(guān)節(jié)注射尿酸鈉溶液復(fù)制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，分離后腿膝關(guān)節(jié)滑膜組織,采用免疫組織化學(xué)法探討虎杖提取物對尿酸鈉致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎家兔滑膜組織PPAR-?的影響。結(jié)果提示虎杖提取物能提高PPAR-?在滑膜組織的陽性表達(dá)率,增強PPAR-?mRNA的復(fù)制。結(jié)論:虎杖提取物可能通過增強PPAR-?蛋白的表達(dá)和PPAR-?mRNA的復(fù)制來防治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

2.2.3 抑制ICAM-1和NF-κBp65的表達(dá) ICAM-1即細(xì)胞間黏附分子-1，屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族(IGSF)中的成員，是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的一個黏附分子。ICAM-1在促進(jìn)炎癥部位的黏連性、侵潤方面等關(guān)系密切，同時對調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)中起重要作用。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中ICAM-1表達(dá)明顯升高。轉(zhuǎn)錄因子（NF-κBp65）在誘導(dǎo)因子表達(dá)方面起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，廣泛參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及細(xì)胞增殖等多種生理、病理的基因調(diào)控。

王斌[12]等人 通過用虎杖提取物治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，觀察虎杖提取物對滑膜組織中ICAM-1和NF-κBp65表達(dá)的影響。結(jié)果提示：與對照組比較,模型組I-CAM-1和NF-κBp65蛋白表達(dá)顯著增加,虎杖提取物組可顯著減少ICAM-1和NF-κBp65蛋白的陽性表達(dá)面積及積分光密度值。結(jié)論：虎杖提取物是通過抑制大鼠滑膜組織中ICAM-1和NF-κBp65的異常表達(dá)來發(fā)揮對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的防治作用。王鵬[13]等通過觀察白藜蘆醇對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響，研究結(jié)果顯示：與對照組比較，白藜蘆醇組可降低關(guān)節(jié)滑膜NF-κBp65的表達(dá)，減輕了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)組織的水腫和炎性細(xì)胞浸潤。2.2.4 激動沉默調(diào)節(jié)因子1 沉默調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）為Sirtuins家族成員之一，與炎癥、細(xì)胞增殖、分化和衰老等密切相關(guān)。陳海燕等[14]人通過建立小鼠高尿酸血癥模型及小鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型發(fā)現(xiàn)，與空白組比較，白藜蘆醇可以明顯起到降尿酸和炎癥控制的作用，其機制與白藜蘆醇促進(jìn)Sirt1基因的表達(dá)，進(jìn)而起到降尿酸和炎癥調(diào)節(jié)的作用來預(yù)防和治療痛風(fēng)的發(fā)作。

3 小結(jié)與展望

目前，口服秋水仙堿和小劑量非甾體類消炎藥是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的一線藥物，但秋水仙堿常引起胃腸道不適、腎臟損害及骨髓抑制等，而服用非甾體類消炎可導(dǎo)致心血管疾病和胃出血風(fēng)險。一線藥物治療無效時，將采用小劑量糖皮質(zhì)激素。但治療指南由于使用糖皮質(zhì)激素可能帶來的多種不良反應(yīng)，將糖皮質(zhì)激素列入二線預(yù)防藥物。因此研究新的藥物預(yù)防及治療痛風(fēng)具有重大的臨床價值和市場需要?；⒄冉的蛩?、治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切，且具有價格便宜、副作用小的優(yōu)點，虎杖為研發(fā)一種新的治療痛風(fēng)藥物帶來新的希望。

對于痛風(fēng)的預(yù)防遠(yuǎn)勝于痛風(fēng)的治療，降尿酸治療是對痛風(fēng)發(fā)作的有效預(yù)防。因此降尿酸治療對于大多數(shù)痛風(fēng)患者來說都是適用的。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白是治療高尿酸血癥的新靶點，對該領(lǐng)域的研究具有深遠(yuǎn)的基礎(chǔ)和臨床意義。現(xiàn)有的研究表明，虎杖具有抑制有機陰離子交換蛋白表達(dá)水平及增加有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)水平，從而增強了腎臟對尿酸的排泄能力，該作用機制為開發(fā)虎杖成為新一代的預(yù)防和治療高血酸血癥的藥物提供理論依據(jù)。

虎杖治療痛風(fēng)的作用機制進(jìn)行了大量的動物實驗研究，研究發(fā)現(xiàn)虎杖具有良好的降尿酸與治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。由于藥物成分的復(fù)雜多樣，虎杖治療高尿酸血癥與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)出多途徑、多靶點的特點,但虎杖降尿酸與治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切，或成為研發(fā)新的治療痛風(fēng)藥物的突破口。

[1]Smith E, Hoy D, Cross M, et al: The global burden of gout: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis 73: 1470-1476,2014.

[2]LIAN-YUN LI and JIA-XIANG NI: Efficacy and safety of ozonated autohemotherapy in patients with hyperuricemia and gout: EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 8:1423-1427,2014

[3]王鳴慧，牛雯穎，韓翠翠,等.虎杖不同提取物對急性血瘀大鼠血液流變學(xué)的影響［J］.中醫(yī)藥信息，2011，39(3)：27-29.[4]張清峰，付瑩娟等.高效液相色譜法同時測定虎杖中五種活性成分[J].現(xiàn)代食品科技,2014,3(30):216-219.

[5]肖凱,宣利江,徐亞明,等.虎杖的化學(xué)成分研究.中國藥學(xué)雜志，2003，38(1)：12.

[6]肖方喜,陳璐璐,等.白藜蘆醇對高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的脂肪肝大鼠血清TNF-α含量的影響[J].中國康復(fù)，2008,6(23):377-379.

[7]閆云霞，楊中林,等.虎杖降尿酸作用初步研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，8(11)：7-9.

[8]吳杲，吳漢斌，蔣紅.虎杖苷的降尿酸作用及其機制研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2014；49(12):1739-1742.

[9]王斌,侯建平，等.虎杖提取物對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清PGE2水平的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008；12(14):944-945.

[10]侯建平.虎杖提取物對尿酸鈉致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎家兔滑膜組織PPAR-?的影響[J].中藥藥理與臨床,2010,26(5):76-79.

[11]林金朝.虎杖提取物對實驗性痛風(fēng)的作用及機理分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012,11(8)：21-22.

[12]王斌，侯建平,等.虎杖提取物對模型大鼠滑膜組織黏附分子與核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2008，6(19)：434-437.

[13]王鵬，丁慧,等.白藜蘆醇對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014,15(14)：2871-2874.

[14]陳海燕.痛風(fēng)小鼠模型的建立及白藜蘆醇對其干預(yù)作用[D].上海，復(fù)旦大學(xué)，2013.