中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境調(diào)控作用的研究進(jìn)展

趙 婷 指導(dǎo) 王彬彬

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)· 杭州 310053）

在2014年“世界癌癥日”之際，世界衛(wèi)生組織（WTO）發(fā)布了一份最新的癌癥報(bào)告——《世界癌癥報(bào)告2014》。報(bào)告稱，癌癥目前已成為全世界人類的最大殺手，其致死率位居所有其他人類致死原因中的第一位。從2012年1410萬癌癥病例和預(yù)計(jì)820萬的癌癥死亡人數(shù)到如今，癌癥的發(fā)病率與死亡率均呈逐年上漲的趨勢，就其發(fā)病率而言，在過去四年中已升高了11%，并且專家預(yù)計(jì)在未來20年，這一數(shù)據(jù)還將激增75%，也就是說，到了2032年，我們可能將要直面2500萬的新增癌癥患者——一場全球癌癥的“大浪潮”[1]。

癌癥，或者說“惡性腫瘤”，已經(jīng)成為一種常見病。研究顯示，目前全球每年都會(huì)有900萬起新的癌癥病例發(fā)生，并且有500萬人死于癌癥，而按照人均壽命74歲來算，我們一生中患惡性腫瘤的幾率約為22%[1]。因此，關(guān)注癌癥，關(guān)注惡性腫瘤已經(jīng)成了與我們每個(gè)人都息息相關(guān)且刻不容緩的任務(wù)。

1 腫瘤及其生長

腫瘤的特征概括起來可分為六點(diǎn)：抗生長信號(hào)不敏感；生長信號(hào)自給自足；持久血管生成；組織侵襲、轉(zhuǎn)移能力；無限制的增值能力以及逃避凋亡[2]。以往，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的研究一直處于核心地位，人們常從腫瘤細(xì)胞的基因和表型來解釋腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移；但是隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其與機(jī)體的免疫功能有著密不可分的關(guān)系[3]。目前越來越多的學(xué)者認(rèn)為腫瘤微環(huán)境是保護(hù)和支持腫瘤發(fā)展的必要機(jī)構(gòu)，在腫瘤的生長過程中，其微環(huán)境起著不可忽視的作用，兩者相互促進(jìn)，相互影響，密不可分，甚至有學(xué)者認(rèn)為，“惡性腫瘤是一種微環(huán)境和免疫疾病”[4]。2007年Kenny等[5]人提出腫瘤的“種子和土壤學(xué)說”，將腫瘤細(xì)胞比作種子，而將腫瘤微環(huán)境比作土壤，種子的生長離不開土壤的滋養(yǎng)，由此可見，腫瘤的發(fā)展不僅依靠腫瘤細(xì)胞本身，可能更取決于腫瘤賴以生存的“土壤”——腫瘤微環(huán)境。

2 腫瘤微環(huán)境的概念

腫瘤微環(huán)境是指由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)、趨化因子、細(xì)胞因子等共同構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜的混合體，是腫瘤賴以生存的內(nèi)環(huán)境。基質(zhì)細(xì)胞則包括免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮生成細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境不同于正常組織細(xì)胞周圍的微環(huán)境，研究發(fā)現(xiàn)，其所處的是一個(gè)較為復(fù)雜的系統(tǒng)，是炎性因子充斥，低營養(yǎng)，低pH和低氧的微環(huán)境。其中，缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是造成腫瘤微環(huán)境低氧的主要原因，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）則是炎性環(huán)境的重要觀測指標(biāo)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、血小板衍生因子（PDGF）等則直接影響腫瘤血管的生成[6-7]。由此可見，腫瘤微環(huán)境控制腫瘤多種生物學(xué)行為，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移和新生血管的形成提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)[6-7]。

其中，免疫相關(guān)細(xì)胞及其因子貫穿了腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程，此種微環(huán)境成分對(duì)腫瘤的生長發(fā)展也產(chǎn)生了重大影響。因此，了解免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的分布、數(shù)量、類型及功能對(duì)認(rèn)識(shí)腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系，獲悉腫瘤免疫逃逸的機(jī)制具有重要的意義[8]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥與免疫抑制是其核心特征[9]。炎癥造成腫瘤微環(huán)境中的缺氧狀態(tài)[10]，而缺氧狀態(tài)又通過前饋調(diào)節(jié)的方式進(jìn)一步促進(jìn)了慢性炎癥的發(fā)生[11]；慢性炎癥的形成在啟動(dòng)、促進(jìn)和維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了非常重要的作用[12]。近年來也有許多證據(jù)表明 Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）廣泛存在于多種腫瘤組織中，并起到免疫抑制的作用，而在腫瘤微環(huán)境中消除該類細(xì)胞，則在一定程度上可抑制腫瘤的發(fā)展[13]。故明晰腫瘤微環(huán)境內(nèi)慢性炎癥與免疫抑制之間的作用，能夠更好的發(fā)揮抗腫瘤的治療效果。

3 中醫(yī)對(duì)腫瘤微環(huán)境的理解

中醫(yī)藥一直是我國特有的醫(yī)學(xué)文化財(cái)產(chǎn)，它作為我國治療惡性腫瘤的重要手段之一，作用尤為突出。近50年的臨床實(shí)踐證明，中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的治療，尤其是重塑腫瘤相關(guān)的免疫微環(huán)境，對(duì)帶瘤生存以及防治腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等具有重要的作用。中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤的形成是人體被邪氣侵襲，加之本身正氣不足之故，從而導(dǎo)致了其發(fā)生；而腫瘤微環(huán)境的演進(jìn)則是一個(gè)惡性循環(huán)，陰、陽不斷交替的過程。在臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上，再受內(nèi)外多種致病因素的影響，濕、熱、痰、瘀等病理因素積蓄，導(dǎo)致機(jī)體陰陽氣血紊亂，打破了人體的平衡狀態(tài)，形成了利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)體內(nèi)環(huán)境，這與現(xiàn)代研究對(duì)腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)不謀而合。我國著名的國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為癌毒屬于毒邪之一，他倡導(dǎo)的癌毒理論認(rèn)為，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的特異性致病因子是在內(nèi)外多種因素的作用下，人體臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上產(chǎn)生的一種對(duì)人體有明顯傷害性的病邪。癌毒多由“濁邪”日久積聚而成，“濁邪”主要就是痰濕與瘀血，痰、濕、瘀血邪潛伏于內(nèi)，聚而成毒，日久化熱，熱毒耗傷氣血津液，最終導(dǎo)致正氣虧虛[14]。這一理論中的正氣虧虛與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制、熱毒與炎性癥狀、血瘀證候與高凝血癥，以及痰濕重濁粘滯、隨氣流竄的特點(diǎn)與腫瘤微環(huán)境中存在大量粘附因子都有諸多相似之處。

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制與中醫(yī)理論中的正氣虧虛密切相關(guān)，當(dāng)代學(xué)者提出“脾虛”是免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵病機(jī)[9]；張仲景早在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》就提出，“脾旺則四季不受邪”，目前廣大學(xué)者已經(jīng)認(rèn)同脾虛是導(dǎo)致免疫功能減弱的最主要原因[16]。張?jiān)亍痘罘C(jī)要》中曰，“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”；《景岳全書》中曰，“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，由此可得出，癌癥最主要的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)則以痰凝、瘀滯和毒聚為主。

4 中醫(yī)治則治法對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

中醫(yī)針對(duì)腫瘤不同階段的臨床特點(diǎn)，，通過辨證論治，提出了清熱解毒法、化痰祛瘀法及扶正固本法等思路。具體來說，清熱解毒法抗炎去熱，化痰祛瘀法消積散結(jié)，扶正固本法健脾益氣。

4.1 清熱解毒法

周仲瑛大師認(rèn)為，熱毒是腫瘤的重要病理因素之一，清熱解毒法必須貫穿整個(gè)腫瘤炎性微環(huán)境治療的始末[14]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云，“諸痛癢瘡，皆屬于心”，而“心主火”，《醫(yī)宗金鑒》曰，“癰疽原是火毒生，經(jīng)絡(luò)阻塞氣血凝”；熱毒內(nèi)蘊(yùn)，灼液成痰，氣血痰濁壅塞臟腑經(jīng)絡(luò)遂成腫瘤。癌癥前期的患者體質(zhì)多“陰虛內(nèi)熱”或“陽勝則熱”，熱毒在炎性微環(huán)境中表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值高于常人，氧耗量增加[17]，因此清熱解毒法是中醫(yī)治療腫瘤的基本治則之一。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明，清熱解毒類中藥具有改善炎性微環(huán)境的作用。2010版《中華人民共和國藥典》收錄記載了72種清熱解毒類中藥，其中已報(bào)道具有抗腫瘤生物活性的就有45種[18]，如半邊蓮、白花蛇舌草、鴉膽子、山豆根、白蘞、冬凌草等。清熱解毒類中藥抗腫瘤的機(jī)理主要是在通過調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路與傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及血管生成，誘導(dǎo)其凋亡，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)能力等多方面起到作用[19]。早期有研究表明，清熱解毒類中藥可以誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞因子的生成，活化非特異性巨噬細(xì)胞及特異性免疫細(xì)胞，調(diào)整腫瘤微環(huán)境中輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2(Th1/Th2) 的失衡，從而干預(yù)微環(huán)境中的免疫抑制。如復(fù)方山豆根注射液對(duì)B16黑色素瘤、Lewis肺癌荷瘤小鼠腫瘤生長具有良好的抑制作用[20]；而半枝蓮水提物既能抑制S180小鼠腫瘤組織中血管的生成，也能降低腫瘤微環(huán)境VEGF的表達(dá)，還能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞(DC) 的浸潤，提高機(jī)體免疫力[21]。

4.2 化痰祛瘀法

《景岳全書》云：“飲食之滯，留蓄于中，……不化不行，有所阻隔者，乃之為積”，六淫之邪中的痰濕侵犯機(jī)體，水濕不化，脾陽不運(yùn)，導(dǎo)致氣血阻滯，脈絡(luò)不通，積塊成瘤；或飲食不節(jié)，恣食辛辣、厚味之物，長期來致使脾胃運(yùn)化失職，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，積久不散，聚而為痰濕腫物。臨床中常用的化痰類藥物有薏苡仁、陳皮、豬苓、茯苓、澤瀉、半夏等[22]。前期研究表明，豬苓多糖能夠作用于Colon26腫瘤細(xì)胞，下調(diào)TGF-β1的分泌，對(duì) IL-2Ra等的表達(dá)具有抑制作用，在一定程度上能夠調(diào)節(jié)腫瘤炎性微環(huán)境[23]。而薏苡仁油能影響人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的生長周期，下調(diào)BFGF和VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤微環(huán)境中血管的生成[24]。

在中醫(yī)理論中，腫瘤的形成過程被形容為“熱迫脈絡(luò)，迫血妄行，溢于脈管之外，痰瘀相合而成腫瘤”；并且，腫瘤在中醫(yī)中屬于“癥瘕”、“積聚”、“巖”等范疇。目前研究認(rèn)為，腫瘤微環(huán)境普遍存在著高凝血癥的特點(diǎn)，主要為血液粘滯性增高，血小板活化以及凝血機(jī)制被激活等表現(xiàn)[25]。由此可見，活血祛瘀法在治療腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要的意義，而具有抗腫瘤活性的活血祛瘀類中藥主要有丹參、紅花、川芎、桃仁、莪術(shù)等。有研究表明，在腫瘤微環(huán)境缺氧條件下，丹參酮IIA具有細(xì)胞毒作用，能抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞HIF-1A和C-Myc癌基因蛋白的表達(dá)[26]，甚至可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

4.3 扶正固本法

對(duì)于腫瘤病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，中醫(yī)主要以“內(nèi)虛”為主；《景岳全書》曰：“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜，若積聚漸久，元?dú)馊仗摚嗣婀ブ?，則積氣本遠(yuǎn)，攻不宜及，胃氣切近，先受其傷，愈攻愈虛?！?我國腫瘤中西醫(yī)學(xué)科創(chuàng)始人余桂清教授提出：“惡性腫瘤重在調(diào)養(yǎng)脾胃，養(yǎng)胃氣，脾腎并治”；北京中醫(yī)院腫瘤科郁仁存教授也認(rèn)為：“腫瘤內(nèi)虛，宜益氣健脾為主”；孫燕院士認(rèn)為，腫瘤病人經(jīng)過放化療或者手術(shù)之后，人體處在一個(gè)氣血兩虛的狀態(tài)，而此時(shí)若采用“攻”法，則更加損傷正氣，因而在此時(shí)，應(yīng)更多的使用扶正固本來補(bǔ)氣健脾，養(yǎng)血益精[27]，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的恢復(fù)?？鼓[瘤的扶正固本類中藥主要有人參、白術(shù)、黃芪、靈芝、黨參等。研究發(fā)現(xiàn)，人參的活性成分皂苷Rg3能夠增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的殺傷，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，同時(shí)也能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化的平衡[28]，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

5 小結(jié)

腫瘤微環(huán)境的平衡“穩(wěn)態(tài)”被破壞是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。中醫(yī)藥作為治療腫瘤的一種重要手段，打破了傳統(tǒng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的殺傷來治療疾病的思維屏障，突破性地將腫瘤微環(huán)境作為研究重點(diǎn)，應(yīng)用健脾益氣為主，輔以清熱解毒、化痰祛瘀等為輔的中醫(yī)治則來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境；將中醫(yī)的辨證論治及整體觀念與現(xiàn)代腫瘤微環(huán)境的理念有機(jī)結(jié)合在了一起，為全世界范圍內(nèi)研究和治療腫瘤提供了有力的醫(yī)學(xué)支持和思維借鑒，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)其免疫機(jī)制的調(diào)控。相信隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入，把中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境作為治療的新靶點(diǎn)，能夠?yàn)閺V大腫瘤患者帶來更多的福音，其前景值得期待。

[1] 中國衛(wèi)生政策研究 ，Chinese Journal of Health Policy ，2014年02期.

[2]Douglas H， R obert A. The Hallmarks of Cancer［J］.Cell，2000，100(7)：57-70.

[3]蔣樹龍，史冬梅，徐霞，等.中醫(yī)藥抗腫瘤免疫機(jī)制研究進(jìn)展.[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，13（10）：79-80

[4] Prendergast GC, Jaffee EM.Cancer immunologistsand cancer biol-ogists：why we didn't talk then but need to now[ J].Cancer Res,2007, 67(8)：3500-3504.

[5] Kenny PA，Lee GY，Bissell MJ. Targeting the tumor microenvironment［J］. Front Biosci，2007，12： 3468-3474.

[6]Cynthia EW,Paul CK.The tumor mincroenvironment [J].Surgical Oncology,2011,9：1-6.

[7]A l b i n i A,M a g n a n i E,N o o n a n D M.T h e t u m o r microenvironment：biology of a complex cellular a n d t i s s u e s o c i e t y [J].Q J N u c l M e d M o l Imaging,2010,54(3)：244-248.

[8] Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumors as organs： complex tissues that interface withthe entire organism[J]. Dev Cell 2010； 18： 884-901.

[9] 韓欽芮,符秀瓊,禹志領(lǐng),等. 腫瘤微環(huán)境的脾虛本質(zhì)探討[J].中醫(yī)雜志,2014：5(4),292-295.

[10] Semenza GL. Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics ［J］.Oncogene，2009，29(5)：625-634.

[11]Fitzpatrick SF，Tambuwala MM，Bruning U，et al. An intact ca-nonical NF-kappaB pathway is required for inflammatory gene ex-pression in response to hypoxia［J］.J Immunol，2011，186(2)：1091-1096.

[12]GajewskiT F, M eng Y, HarlinH. Immune suppression in the tumor microenvironment[ J].J Immunother, 2006, 29( 3)：233?240.

[13]Hussain SP, Harris CC. Inflammation and cancer： an ancient link with novel potentials. Int J Cancer 2007；121：2373-80.

[14]田同德，楊峰.癌毒理論探討及其治療對(duì)策研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(9)：1-2.

[15]程海波，吳勉華.周仲瑛教授“癌毒”學(xué)術(shù)思想探析［J］.中華中醫(yī)藥雜志， 2010， 25(6)：866-869.

[16]高少才,任娟莉,劉龍. 癌癥考辨與“脾衰”是癌癥發(fā)病之本初探[J]. 陜西中醫(yī),2009,30(10) ：1354-1355.

[17]劉亞梅，陳群，薛雨芳.中醫(yī)熱證本質(zhì)研究進(jìn)展及思考［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999,(2)：54-58.

[18]劉磊磊，陳娟，師彥平. 清熱解毒中藥抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］.中草藥，2012，43(6)：1203-1212.

[19]潘磊，陳培豐. 清熱解毒中藥抗腫瘤作用機(jī)理研究進(jìn)展［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(3)：569-571.

[20]張良，張萬峰，王日芝,等.復(fù)方山豆根注射液對(duì)荷瘤小鼠B16、lewis抑瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.[J].中醫(yī)藥信息 ,2001, 18(6)： 53-53.

[21]宋增芳，廖月霞，肖煒明,等.半枝蓮水提取物調(diào)節(jié)腫瘤 VEGF/DC 實(shí)驗(yàn)研究［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(19)：9-13.

[22]李志鵬，周潔.化痰藥物治療惡性腫瘤的研究［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27(4)：673-674.

[23]崔澂，王潤田，支國成，等.豬苓多糖下調(diào) Colon26 細(xì)胞腫瘤免疫抑制的體外研究［J］.免疫學(xué)雜志，2009，25(6)：650 -654.

[24]許健，沈雯，孫金權(quán)，等 . 薏苡仁油對(duì)人原位胰腺癌BxPC-3細(xì)胞生長及 VEGF 和 bFGF 表達(dá)的影響［J］.中草藥，2012，43(4)：724-728.

[25]Caine GJ,Stonelake PS,Lip GY,etal.The hypercoagulable state of malignancy：pathogenesis and current debate [J].Neoplasia,2002,4(6)：465-473.

[26]馮玉光，宗緒山，邢國輝，等.低氧下丹參酮ⅡA 對(duì)人胃癌SGC-7901 細(xì)胞 HIF-1α 與 c-Myc 表達(dá)的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(1)：7-8.

[27]孫燕.中醫(yī)中藥在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17(6)：323-324.

[28]趙剛，葛信國.人參皂甙 R g3 對(duì) H22 荷瘤小鼠免疫微環(huán)境的影響［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2012，26(12)：7-9.