吳嘉瑞 藺夢(mèng)娟 張曉朦 張 冰 盛曉光

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102)

思路與方法

基于數(shù)據(jù)挖掘的高脂血癥中醫(yī)處方用藥規(guī)律研究

吳嘉瑞 藺夢(mèng)娟 張曉朦 張 冰 盛曉光

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102)

目的：分析高脂血癥的中醫(yī)處方用藥規(guī)律。方法：收集治療高脂血癥的中醫(yī)處方，在建立處方數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法開(kāi)展研究，確定處方中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則等。結(jié)果：高頻次藥物包括澤瀉、山楂、丹參、決明子、茯苓等；高頻次藥物組合包括“山楂，澤瀉”“山楂，丹參”“丹參，澤瀉”等；置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則包括“何首烏→山楂”“丹參，何首烏→山楂”“何首烏，澤瀉→山楂”等；新處方包括“枳殼，延胡索，瓜蔞皮，青皮”“熟地黃，決明子，山藥，何首烏，大黃”等。結(jié)論：處方用藥多具健脾利濕化痰、活血化瘀清熱之功，體現(xiàn)了中醫(yī)痰瘀同治，標(biāo)本兼顧的診療原則。

高脂血癥；用藥規(guī)律；關(guān)聯(lián)規(guī)則；熵聚類

高脂血癥是由于脂肪代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常使血漿中一種或幾種脂質(zhì)高于正常范圍的一種常見(jiàn)病，以血清中的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的降低為特征[1-2]。中醫(yī)認(rèn)為，高脂血癥病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，與飲食不節(jié)、先天稟賦不足、年老體衰或思慮過(guò)度、情志內(nèi)傷等所致肝、脾、腎三臟功能失調(diào)、代謝障礙、水濕痰飲瘀血病理產(chǎn)物的形成關(guān)系密切，為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，肝、脾、腎三臟之虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)[1，3-4]。本研究收集中醫(yī)治療高脂血癥處方98首，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，探討中醫(yī)治療高脂血癥的用藥特點(diǎn)和學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源與篩選 本研究以溫武兵、劉鵬、李姝淳主編的《高脂血癥百家百方》(中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2012年出版)[1]為處方來(lái)源，共遴選摘錄高脂血癥中醫(yī)處方98首。

1.2 分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.0)”軟件[5]，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 處方的錄入與核對(duì) 將上述篩選出的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)”中，錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析 將98首高脂血癥中醫(yī)處方中每味中藥的出現(xiàn)頻次從高到低排序，并將統(tǒng)計(jì)結(jié)果列出。

1.4.2 組方規(guī)律分析 在支持度≥10%，置信度≥0.9條件下進(jìn)行用藥模式和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低和藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度由高到低的順序進(jìn)行排序，列出高頻次藥物組合和藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果；并分別在支持度為10%、20%、30%，置信度≥0.9條件下進(jìn)行高頻藥物組合網(wǎng)絡(luò)可視化展示[6-8]。

1.4.3 新方分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法),分析獲得藥物間關(guān)聯(lián)度，并按關(guān)聯(lián)系數(shù)由高到低的順序列出結(jié)果，同時(shí)運(yùn)算得核心組合與新處方，實(shí)現(xiàn)新處方的網(wǎng)絡(luò)可視化展示[6-9]。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)表

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，98首處方中共包含190味藥物，將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序，前三位分別是澤瀉(66次)、山楂(61次)和丹參(46次)，出現(xiàn)頻次≥10次的中藥見(jiàn)表1。依據(jù)《中藥學(xué)》教材[10]對(duì)表1所示藥物藥性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：1)四氣：寒(15.6%)，微寒(21.9%)，平(25.0%)，微溫(12.5%)，溫(21.9%)；2)五味：苦(56.3%)，甘(53.1%)，辛(31.3%)，酸(6.3%)，咸(6.3%)、淡(3.1%)；3)歸經(jīng)：歸肝經(jīng)(62.5%)，歸脾經(jīng)(43.8%)，歸胃經(jīng)(28.1%)，歸肺經(jīng)(25.0%)，歸腎經(jīng)(21.9%)，歸心經(jīng)(15.6%)，歸膽經(jīng)(15.6%)，歸心包經(jīng)(12.5%)，歸大腸經(jīng)(9.4%)，歸膀胱經(jīng)(3.1%)。

表2處方中高頻次藥物組合(支持度≥10%，置信度≥0.9)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則[11]的組方規(guī)律分析 研究結(jié)果顯示，常用藥物組合65個(gè)，其中2味藥的組合有43個(gè)，3味藥的組合19個(gè)，4味藥的組合3個(gè)，出現(xiàn)頻次最高的3個(gè)藥物組合依次是“山楂、澤瀉”(45次)，“山楂、丹參”(34次)，“丹參、澤瀉”(33次)，具體見(jiàn)表2，關(guān)聯(lián)規(guī)則如表3，支持度分別為10%、20%、30%條件下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1。

表3處方中高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥10%，置信度≥0.9)

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

圖1 處方關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 在相關(guān)度為8，懲罰度為2的條件[12]下，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.025以上的藥對(duì)列表，見(jiàn)表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合與新處方分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束(相關(guān)度為8，懲罰度為2)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[13-14]，演化出3～4味藥物核心組合16個(gè)，具體見(jiàn)表5；在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，得到8個(gè)新處方，具體見(jiàn)表6，新處方網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

圖2 新方分析網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了中醫(yī)治療高脂血癥處方的用藥規(guī)律。高頻次藥物包括澤瀉(66次)、山楂(61次)和丹參(46次)等。從功效角度分析，表1中所示藥物多具有活血化瘀(34.4%)、利濕化痰(37.5%)、補(bǔ)血益氣(37.5%)和疏肝理氣(34.4%)等[10]；從藥理角度分析，這些藥物多具有降血脂(62.5%)，抗凝血、預(yù)防血栓形成(40.6%)，降血壓(53.1%)，擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流量、提高心肌耐缺氧能力(40.6%)，擴(kuò)張腦動(dòng)脈、增加腦血流量(18.8%)，保肝(43.8%)，利膽(25.0%)等作用[15]。這一結(jié)果表明，中醫(yī)在臨床實(shí)踐中，既注重中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，又借鑒了現(xiàn)代醫(yī)藥的研究成果；另一方面，亦可見(jiàn)中醫(yī)藥治療高脂血癥能夠有效預(yù)防和治療其多種兼癥和繼發(fā)病癥，彰顯中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治思想和中藥多器官、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則研究顯示，置信度為1的關(guān)聯(lián)規(guī)則有：“何首烏→山楂”“丹參，何首烏→山楂”“何首烏，澤瀉→山楂”“決明子，何首烏→山楂”“丹參，茯苓→澤瀉”等。如圖1所示，在支持度較低(10%)時(shí)，可全面展示藥物的使用狀況，在支持度上升到20%時(shí)，可清晰展示出高脂血癥中醫(yī)處方中的關(guān)鍵藥物及其關(guān)系，其中澤瀉主歸腎經(jīng)，利水滲濕行痰飲，泄熱泄?jié)嵋陨尻?yáng)；茯苓、白術(shù)，燥濕利水，健脾益氣，扶正祛邪，為生痰之源(脾)而設(shè)，三者協(xié)同，使?jié)駸o(wú)所聚，痰無(wú)由生；丹參、山楂歸肝經(jīng)，活血祛瘀，通利血脈；山楂消食化積，決明子、何首烏潤(rùn)腸通便，三者消降結(jié)合以通腑泄?jié)?；諸藥合用，標(biāo)本兼顧，痰瘀同治，泄?jié)嵘?，使?jié)嶂瑵岣酂o(wú)所由生，高脂血癥漸愈[10]。當(dāng)支持度上升到30%時(shí)，可明確得出“澤瀉-山楂-丹參”的組合，此三味藥組合肝脾腎三臟共調(diào)，水濕痰飲瘀血同治，以治標(biāo)為主。高脂血癥因虛致實(shí)而產(chǎn)生的水濕痰飲瘀血等病理產(chǎn)物反過(guò)來(lái)也會(huì)成為致病因素，甚至引發(fā)其他繼發(fā)病證，故患者無(wú)論處于高脂血癥哪一階段，治標(biāo)是必須的，尤其處于高脂血癥初、中期，正氣尚足，以祛邪治標(biāo)為主。

綜上所述，本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了中醫(yī)治療高脂血癥的用藥規(guī)律，希望本文對(duì)高脂血癥的臨床治療、實(shí)驗(yàn)室研究、中藥降血脂活性成分的發(fā)現(xiàn)及新藥研發(fā)有一定的借鑒意義。當(dāng)然，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，數(shù)據(jù)挖掘方法也有其局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與臨床實(shí)踐綜合分析、評(píng)價(jià)。

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(2014-07-01收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Analysis on Medication Rules of TCM Prescriptions for Hyperlipidemia Based on Data Mining

Wu Jiarui,Lin Mengjuan,Zhang Xiaomeng,Zhang Bing,Sheng Xiaoguang

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China)

Objective: To analyze the medication rules of prescriptions for hyperlipidemia.Methods: Based on the database built by the prescriptions for hyperlipidemia,the methods of association rules with apriori algorithm and complex system entropy cluster were used to achieve the frequency of medicines,association rules between drugs and others.Results: The data-mining results indicated that the highest frequency used Chinese medicine were Alismatis Rhizoma,Crataegi Fructus,Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma,Cassiae Semen,and Poria.The most frequent drug combinations were “Crataegi Fructus,Alismatis Rhizoma”,“Crataegi Fructus,Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma”,and “Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma,Alismatis Rhizoma”.The drugs with a high degree confidence coefficient of association rules included “Polygoni Multiflori Radix -> Crataegi Fructus”,“Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma,Polygoni Multiflori Radix -> Crataegi Fructus”,and “Polygoni Multiflori Radix,Alismatis Rhizoma -> Crataegi Fructus”.The new prescriptions included “Aurantii Fructus,Corydalis Rhizoma,Trichosanthis Pericarpium,Citri Reticulatae Pericarpium Viride”,and “Rehmanniae Radix Praeparata,Cassiae Semen,Dioscoreae Rhizoma,Polygoni Multiflori Radix,Rhei Radix et Rhizoma”.Conclusion: The Chinese medicine applied in the prescriptions for hyperlipidemia mostly have the effects of invigorating the spleen,eliminating dampness,reducing phlegm,promoting blood circulation by removing blood stasis and clearing heat,which reflects the principles of synchronically treating phlegm and blood stasis,giving consideration to both the incidental and fundamental.

Hyperlipidemia; Medication rules; Association rules; Clustering algorithm

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(編號(hào)：2007BAI10B01)；北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展基金課題(編號(hào)：JJ-2010-70)；北京中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目資助(編號(hào)：2011-CXTD-14)；北京中醫(yī)藥大學(xué)“重點(diǎn)學(xué)科”開(kāi)放課題(編號(hào)：2013-ZDXKKF-19)

吳嘉瑞(1977.1—)，男，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，從事臨床中藥學(xué)研究，Tel：(010)84738662，E-mail:exogamy@163.com

張冰(1959.8—)，女，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，從事臨床中藥學(xué)研究，Tel：(010)84738662，E-mail:zhangbing@263.net

R289

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.029