駱斯慧，鄧洪容，楊旭斌，龔冬娥，嚴晉華，朱延華，許　雯，翁建平(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科，廣東省糖尿病防治重點實驗室，廣東廣州510630)

新診斷2型糖尿病患者平均血糖的相關(guān)因素分析*

駱斯慧，鄧洪容，楊旭斌，龔冬娥，嚴晉華，朱延華，許雯△，翁建平
(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科，廣東省糖尿病防治重點實驗室，廣東廣州510630)

目的:通過研究新診斷的2型糖尿病患者平均血糖(MBG)與糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)及其它代謝、血糖波動指標的關(guān)系，分析影響該人群MBG的相關(guān)因素。方法: 90例來自廣東省4家醫(yī)院的新診斷2型糖尿病患者，檢測空腹血糖、血脂、胰島素及OGTT 2 h血糖、胰島素，并進行72 h的連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，計算MBG以及血糖波動參數(shù)。結(jié)果:血糖波動參數(shù)［血糖標準差、平均血糖波動幅度、日間血糖平均絕對差(MODD)及血糖波動最大幅度(DMMG)］、HbA1c、空腹血糖以及服糖后2 h血糖均與MBG相關(guān)(P＜0. 01) ;逐步線性回歸提示HbA1c、MODD、DMMG及空腹血糖與MBG有最強關(guān)聯(lián)性(P＜0. 05)。納入以上4個指標的線性擬合方程較僅納入HbA1c的線性擬合方程更精確。結(jié)論:影響我國新診斷2型糖尿病患者MBG的因素包括HbA1c、空腹血糖、DMMG以及MODD。在臨床上單純依靠HbA1c推算新診斷2型糖尿病患者的MBG可能存在誤差。

2型糖尿病;糖化血紅蛋白;動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng);血糖

［ABSTRACT］AIM: To detect hemoglobin A1c (HbA1c) and parameters of blood glucose fluctuation in Chinese newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients，and further to specify the factors that were related to mean blood glucose (MBG) in this population.METHODS: Newly diagnosed T2DM patients (n =90) from 4 hospitals in Guangdong province were enrolled，and subjected to 3 d continuous glucose monitoring (CGM) after testing for HbA1c and other laboratory tests.Blood glucose data collected during CGM were used to calculate MBG and parameters of blood glucose fluctuation.RESULTS: Correlation analysis revealed that MBG was significantly related to all parameters of blood glucose fluctuation，HbA1c，fast plasma glucose (FPG) and 2 h postprandial glucose (P＜0. 01)，but not to sex，age or blood lipid profile.Further analysis utilizing step-wise general linear model showed that HbA1c，absolute means of daily difference (MODD)，difference between maximal and minimal glucose (DMMG) and FPG had the strongest relation to MBG.CONCLUSION: Factors affecting MBG of the newly diagnosed T2DMpatients in our country include HbA1c，F(xiàn)PG，DMMG and MODD，and thus it may be prone to misleading results that only HbA1c is applied to estimate MBG in this population.

［KEY WORDS］Type 2 diabetes mellitus; Hemoglobin A1c; Continuous glucose monitoring system; Blood glucose

平均血糖(mean blood glucose，MBG)作為衡量血糖水平的一個直觀指標，有利于增強患者對血糖的感性理解，也便于醫(yī)務(wù)人員了解患者血糖控制，因而具有臨床應(yīng)用價值。此前有多項研究［1-3］指出，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)測定前3個月的MBG與HbA1c存在較強的相關(guān)性，并且可通過直線擬合公式從HbA1c推算患者前3個月的MBG［1］。但由于各個研究間存在實驗設(shè)計、納入人群以及研究方法不同等因素的影響，目前有關(guān)MBG的研究結(jié)果并不一致。本研究擬對新診斷的中國2型糖尿病患者，通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)計算獲得MBG，并探討與MBG相關(guān)的影響因素。

材料和方法

1研究對象

2009年5月至2010年12月納入廣東省4家大學(xué)附屬醫(yī)院(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、汕頭大學(xué)附屬第一醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)廣東省人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院)新診斷2型糖尿病患者90例(男性56例，女性34例)，平均年齡(46. 7±10. 0)歲，BMI(25. 76±5. 64) kg/m2。入組患者均為按WHO 1999年診斷標準明確診斷的2型糖尿病患者，研究前未接受藥物降糖治療，并排除合并以下情況的患者:①糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等;②腦梗死、腦出血、心肌梗死、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài);③貧血;④其它影響糖代謝的疾病;⑤孕婦。本研究通過中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

2研究方法

2.1體格檢查及一般檢查項目所有入組患者在隔夜空腹10 h后測定身高(body height，BH)、體重(body weight，BW)、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)，計算公式為: BMI = BW/BH2;抽血檢測空腹血漿血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。并行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，抽血檢測服糖后2 h血糖(2 h postprandial glucose，2hPG)以及服糖后2 h胰島素(2 h postprandial insulin，PINS)。

2.2動態(tài)血糖及血糖波動參數(shù)測定采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(MinMied)對受試者進行連續(xù)3 d的血糖監(jiān)測。CGMS通過監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度反映血糖水平，其感應(yīng)探頭置于腹部皮下，血糖記錄器通過導(dǎo)線與探頭連接，每10 s接收1次電信號，每24 h自動記錄、儲存288個血糖測定值，可獲得72 h的血糖圖譜。同時每日至少輸入4次指尖毛細血管血糖值(Surestep血糖儀)進行校正［4］。血糖監(jiān)測過程中不使用任何影響血糖代謝的藥物。平均血糖為監(jiān)測期間血糖的算術(shù)平均值，并計算血糖標準差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。以SDBG、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日間血糖平均絕對差(absolute means of daily difference，MODD)以及血糖波動最大幅度(difference between maximal and minimal glucose，DMMG)作為評估血糖波動的參數(shù)。其中MAGE是入組患者24 h內(nèi)波動幅度大于1個SDBG的有效血糖波動，根據(jù)第1個有效波動的方向統(tǒng)計血糖波動幅度，MAGE為有效血糖波動幅度的平均值; MODD是受試者2個連續(xù)24 h監(jiān)測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差; DMMG為24 h血糖最大值與最小值的差值［4-6］。

患者在動態(tài)血糖監(jiān)測過程中保持相對固定的生活習(xí)慣，在醫(yī)院接受營養(yǎng)科統(tǒng)一配發(fā)的糖尿病飲食，不予降糖以及可能影響血糖代謝的藥物治療。

3統(tǒng)計學(xué)處理

符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(mean ±SD)表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)的方式表示。采用Spearman相關(guān)分析、逐步線性回歸模型研究MBG與HbA1c、血糖波動參數(shù)以及其它代謝指標的相關(guān)性。使用線性回歸擬合MBG 與HbA1c的關(guān)系，得到從HbA1c推算MBG的公式。采用Bland-Altman方法［7］評估該公式的推算值與實際測定值的一致性。上述統(tǒng)計使用SPSS 21. 0軟件完成。以P＜0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義

結(jié)果

1基本情況

入組患者的人口學(xué)指標及實驗室檢查結(jié)果資料見表1。入組患者CGMS監(jiān)測時間共(61±14) h，測定數(shù)據(jù)(727±168)個，CGMS的平均絕對差為(11. 3±5. 3) %。

表1　入組患者體格檢查以及一般檢查項目結(jié)果Table 1.Characteristics and laboratory tests result of the patients

2 MBG與HbA1c、血糖波動參數(shù)及糖脂其它代謝指標的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，HbA1c、FPG、2hPG、FINS、PINS及各個血糖波動指標(SDBG、MAGE、MODD及DMMG)與MBG相關(guān)，而與年齡、性別、BMI及血脂譜指標均無顯著相關(guān)。具體相關(guān)系數(shù)見表2。將與MBG相關(guān)的變量逐步代入線性回歸模型進一步研究MBG與各指標的相關(guān)性，結(jié)果提示，HbA1c、MODD、FPG和DMMG按上述順序進入方程，模型的r2逐步遞增。在最終的方程中上述4個參數(shù)均與MBG有較強的相關(guān)(P＜0. 05)，方程中影響較大的參數(shù)為MODD和HbA1c。最終方程的系數(shù)見表3。

表2　各參數(shù)與MBG相關(guān)性的Spearman分析Table 2.Spearman’s correlation analysis between different parameters and MBG

表3　逐步代入線性回歸模型分析Table 3.Step-wise linear regression model analysis

3MBG與HbA1c的直線擬合

通過線性擬合可以得出MBG與HbA1c之間的線性擬合關(guān)系為MBG = HbA1c×1. 038 +1. 54(r2= 0. 423，P＜0. 01)，使用該公式從HbA1c擬合斜率的95%置信區(qū)間為［0. 781，1. 294］，截距的95%置信區(qū)間為［－0. 911，3. 993］，見圖1。使用Bland-Altman法評估以該公式采用HbA1c推算MBG值與研究中從CGM計算的實際MBG之間的誤差分布如圖2所示，95. 6%的預(yù)測誤差落在一致性界限以內(nèi);考慮到抽樣誤差，則有＞91%的數(shù)據(jù)點落在一致性界限以內(nèi)。但是20%的推算值落在實測值的±15%以外。

4估算MBG線性模型的比較

上一部分所推導(dǎo)從HbA1c估算MBG的公式有統(tǒng)計學(xué)意義，Bland-Altman法分析中亦符合統(tǒng)計學(xué)一致性的要求，但是r2=0. 423，相關(guān)性偏低，且精度較差。而依據(jù)MBG與研究中各參數(shù)的相關(guān)性分析，除HbA1c外，MODD、FPG和DMMG亦與MBG相關(guān)。而加入FPG作為自變量重新擬合直線時，r2可提高至0. 530(P＜0. 01) ;加入MODD重新擬合直線時r2可以提高至0. 584(P＜0. 01) ;再加入DMMG后r2可以提高至0. 618(P＜0. 01)，見表4。模型方程為: MBG = 0. 458×HbA1c + 0. 992×MODD + 0. 265× FPG +0. 239×DMMG +常量(r2=0. 618，P＜0. 01)。

Figure 1.Linear regression of MBG and HbA1c.Black dots: observed values; black line: linear regression of MBG and HbA1c; dotted lines: the 95% confidence interval of the regression model.n =90.圖1　平均血糖與HbA1c的直線擬合

5不良事件

實驗過程中未觀察到不良事件。

討論

美國糖尿病協(xié)會(ADA) 2008年的研究［1］以及其它研究［2-3，8-11］提示MBG與HbA1c相關(guān)。而既往幾項小樣本研究［3，8-9，12］提示，除HbA1c外，尚有其它因素影響MBG。與其它研究相比，本研究具有以下幾點優(yōu)勢: (1)采用動態(tài)血糖的監(jiān)測，可以獲得患者每天平均242個血糖值以計算MBG，較既往研究通過指尖血糖監(jiān)測獲得的幾點血糖計算的MBG更準確; (2)通過動態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)獲得血糖波動指標，結(jié)合HbA1c及空腹、糖后血糖，較全面反映血糖譜; (3)研究中納入的均為新診斷的2型糖尿病患者，因而結(jié)論應(yīng)用推廣人群較明確。在以上優(yōu)勢基礎(chǔ)上，本研究結(jié)果顯示，MBG除了與HbA1c相關(guān)外，還與FPG及血糖波動參數(shù)MODD以及DMMG相關(guān)。既往研究［13］指出，HbA1c＞8. 3%時，F(xiàn)PG對HbA1c的貢獻較餐后2 h血糖高。本研究中入組患者的HbA1c水平較高(9. 32%)，這可能是研究中未發(fā)現(xiàn)糖后2 h血糖與MBG相關(guān)的原因。另外，研究中發(fā)現(xiàn)MBG與血糖波動參數(shù)MODD以及DMMG相關(guān)。因而可以推論，MBG不僅受慢性血糖升高的狀態(tài)影響，亦受血糖波動影響。

Figure 2.Agreement analysis of estimated MBG and observed MBG by liner regression model.Dotted lines define ±1.71 SD of predictive error; dashed lines define ±1.96 SD of predictive error.n =90.圖2　擬合公式估測MBG值與實際測定值一致性分析

表4　線性回歸模型逐步納入變量對方程相關(guān)性影響Table 4.The effect of parameter(s) included to the determination coefficient of the formula in the liner regression model

很多研究從HbA1c擬合預(yù)測MBG的公式，其中Nathan等［1］研究中得到的公式(MBG = 1. 59× HbA1c－2. 59)相關(guān)系數(shù)較高，95%的預(yù)測值在實測值的±15%以內(nèi)。從2010年開始［14］，ADA推薦由該公式所得的估計MBG和HbA1c的結(jié)果一起報告，以增加患者對HbA1c的感性認識。但從本研究結(jié)果可見，單純從HbA1c推算MBG的公式，尤其是在新診斷的2型糖尿病患者中使用該公式可能存在局限性。這種差異可能是因為Nathan等推算該公式時入組的人群覆蓋了正常糖耐量人群、1型糖尿病患者及2型糖尿病患者，而本研究入組的均為新診斷的2型糖尿病患者，研究對象較為單純。此前已有研究［4，15-16］指出，2型糖尿病患者具有與正常糖耐量人群不同的血糖波動特點。因而我們考慮入組研究對象不同導(dǎo)致了我們的研究結(jié)果與Nathan等結(jié)果的存在差異。這也可能是在其它的一些推導(dǎo)由HbA1c估計MBG公式的研究中，所獲得公式的決定系數(shù)r2以及公式參數(shù)差異均較大的原因。此外，Nathan在推算該公式時未納入亞洲人群，亦可能對結(jié)論有一定的影響。另一方面，從本研究也可見，單純以HbA1c進行直線擬合預(yù)測MBG，所獲得的直線雖然符合Bland-Altman分析的一致性要求，但是在精度(＞20%的預(yù)測值落在實測值的±15%以外)以及相關(guān)性方面仍然不令人滿意。加入FPG、MODD以及DMMG這3個與MBG相關(guān)的參數(shù)后再進行線性擬合時可以發(fā)現(xiàn)擬合模型的相關(guān)度明顯提高，最終r2可提高至0. 618。但該模型未能提供公式的常量，如有可能進行更大樣本量的患者研究，則可以得出更加可靠的線性模型常量估計。因此我們認為，對新診斷2型糖尿病且HbA1c較高者僅采用HbA1c推算MBG可能產(chǎn)生誤差，應(yīng)該考慮加入FPG、MODD以及DMMG，進一步完善該公式，提高推算精度。

本研究存在如下局限性:首先，樣本人群相對較小;其次，入組的2型糖尿病患者平均HbA1c的水平較高，研究未能涉及血糖水平相對較低的患者，可能對人群的代表性有一定的影響;第三，目前國際上為保證動態(tài)血糖數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性以及代表性，常進行10～14 d甚至30 d以上的連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測［1，17］，本研究僅進行了3 d的動態(tài)血糖監(jiān)測，時間相對較短。但我們采用了相對固定的飲食及生活方式，以及在保證患者安全的條件下暫不予藥物干預(yù)的方法盡量在3 d內(nèi)獲得相對穩(wěn)定、具有代表性的動態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)來彌補這一不足。

綜上所述，本研究對新診斷的2型糖尿病患者基于動態(tài)血糖監(jiān)測獲得的MBG和HbA1c、血糖波動關(guān)系等進行了分析，提示該人群MBG不僅僅與HbA1c水平相關(guān)，尚與FPG及血糖波動有關(guān)，并且這些參數(shù)對MBG的影響是相仿的。在臨床上單純依靠HbA1c推算新診斷2型糖尿病患者的MBG可能存在誤差?？梢酝ㄟ^HbA1c、FPG、MODD、DMMG推算MBG進行線性回歸建模，模型方程為: MBG = 0. 458×HbA1c + 0. 992×MODD + 0. 265×FPG + 0. 239×DMMG +常量。

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(責(zé)任編輯:林白霜，余小慧)

Factors affecting mean blood glucose level of newly diagnosed type 2 diabetes patients

LUO Si-hui，DENG Hong-rong，YANG Xu-bin，GONG Dong-e，YAN Jin-hua，ZHU Yan-hua，XU Wen，WENG Jian-ping
(Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Key Lab of Diabetology of Guangdong Province，Guangzhou 510630，China.E-mail: xwen@mail.sysu.edu.cn)

R589. 1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2015.10.006

1000-4718(2015)10-1762-05

2015-06-24

2015-09-11

衛(wèi)生部部屬醫(yī)院臨床學(xué)科重點項目(No.2010A1781)

△Tel: 020-85252107; E-mail: xwen@mail.sysu.edu.cn