車冠華 戴支凱

中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的研究進(jìn)展

車冠華 戴支凱

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓內(nèi)的另一種干細(xì)胞，具有很強(qiáng)的增殖能力和可塑性，在體外能跨胚層分化，可定向分化為神經(jīng)樣細(xì)胞。與胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞相比，具有取材方便，回植后不發(fā)生免疫排斥，易被外源基因轉(zhuǎn)染并能高效、穩(wěn)定表達(dá)多種治療性外源基因等多種優(yōu)勢(shì)，將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供嶄新的思路，本文對(duì)近年來中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)樣細(xì)胞分化的研究進(jìn)展作一綜述。

中藥；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；神經(jīng)樣細(xì)胞；細(xì)胞分化

干細(xì)胞是一類具有很強(qiáng)分化潛能和增殖能力的原始細(xì)胞，根據(jù)來源不同分為造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)、間充質(zhì)干細(xì)胞等,其中間充質(zhì)干細(xì)胞的來源廣泛,包括：骨髓、臍帶動(dòng)脈血、脂肪組織等。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)初步發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用于臨床疾病的治療不過半個(gè)世紀(jì)，1968年fridenstein等通過全骨髓培養(yǎng)法成功分離出骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs），首次證實(shí)了BMSCs在骨髓中的存在；之后的研究表明BMSCs主要參與造血干細(xì)胞的構(gòu)成，為造血干細(xì)胞生存和分化提供微環(huán)境，然而最新的實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種細(xì)胞是由形態(tài)、增殖能力及分化潛能各不相同的不同亞型的異型性細(xì)胞構(gòu)成，可分化為各個(gè)胚層的細(xì)胞，尤其可跨胚層分化為神經(jīng)樣細(xì)胞。眾所周知，神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴(yán)重影響人類生存質(zhì)量，其中老年癡呆、帕金森病等的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，能否通過誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。本文對(duì)BMSCs分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的研究現(xiàn)狀及中藥在其中的作用作一綜述。

1 BMSCs 移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

BMSCs的移植治療主要有顱內(nèi)注射和經(jīng)血管輸注2種途徑。以往研究顯示，移植的BMSCs是通過分化為神經(jīng)樣細(xì)胞來改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能[1]，但是移植后分化形成的神經(jīng)樣細(xì)胞只占很少一部分，同時(shí)有關(guān)BMSCs分化形成的神經(jīng)樣細(xì)胞的功能也存在頗多爭(zhēng)議[2-3]。BMSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制有：（1）分泌營養(yǎng)因子細(xì)胞替代可能不是MSCs在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的主要途徑，而是通過自身或者刺激周圍宿主神經(jīng)細(xì)胞分泌的營養(yǎng)因子修復(fù)損傷[4-5]；（2）生成血管MSCs通過Notch信號(hào)通路[6-7]分化為內(nèi)皮細(xì)胞或動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞參與血管生成[8-9]；（3）釋放激素增加腦梗死區(qū)腎上腺素的表達(dá)，引發(fā)神經(jīng)干細(xì)胞的定向遷移[10]，進(jìn)而通過神經(jīng)干細(xì)胞擴(kuò)增和分化發(fā)揮作用[8]；（4）抑制炎性反應(yīng)MSCs可以通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）來降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的表達(dá)及由后者介導(dǎo)的CD 68+炎性細(xì)胞的浸潤[11]。

2 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為神經(jīng)樣細(xì)胞

關(guān)于中藥誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的研究，從上個(gè)世紀(jì)末開始，在國內(nèi)已逐步展開。

2.1 丹參 丹參具有心肌保護(hù)、降血脂、改善循環(huán)和改善記憶等的作用，臨床用于心腦血管疾病的治療。丹參水煎液[12]、丹參注射液[13]、香丹注射液[14]（復(fù)方丹參液）、丹參酮IIA[15]、丹參素[16]和隱丹參酮[17]等能在體外誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，該細(xì)胞在高鉀刺激下發(fā)生去極化，具有存活時(shí)間長等特點(diǎn)。丹參注射液在10 ml/L濃度時(shí)誘導(dǎo)分化作用最顯著[18]，丹參酮ⅡA誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的效率高于丹參素（75.6%＞53.2%）[15-16]。堿性成纖維生長因子 (basic broblast growth factor，bFGF)和丹參注射液?jiǎn)为?dú)應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均可誘導(dǎo)BMSCs形成神經(jīng)元樣細(xì)胞[18-20]，且聯(lián)合應(yīng)用形成的神經(jīng)元樣細(xì)胞在體外存活時(shí)間比二者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)明顯要長[20]。丹參誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞可能與mash-1和ngn-1這2種基因的表達(dá)上調(diào)[21-22]、抑制鋅指蛋白（Zfp 521）的表達(dá)有關(guān)[23]。

2.2 黃芪類 黃芪具有擴(kuò)張血管，、抗自由基損傷等藥理作用，臨床應(yīng)用廣泛。黃芪能促進(jìn)其誘導(dǎo)分化的神經(jīng)樣細(xì)胞的成熟[24]，黃芪先誘導(dǎo)BMSCs形成神經(jīng)干細(xì)胞再分化為神經(jīng)樣細(xì)胞[25]。然而，黃芩苷誘導(dǎo)后GFAP卻為陰性[26]，推測(cè)其與刺五加注射液類似[27-29]可能與抑制NF-κB(核因子κB)的活化有關(guān)[27-28]，后者以0.3～0.4 mg/mL時(shí)誘導(dǎo)效果最佳[30]；黃芪注射液總體表現(xiàn)為濃度和時(shí)間雙重依耐性，且GFAP陽性表達(dá)[31]，提示黃芪與黃芪注射液的差別，可能是由于藥物的濃度及作用時(shí)間的差異引起[24]黃芪誘導(dǎo)3 h后的大部分BMSCs先后轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗷ラg形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)樣細(xì)胞，神經(jīng)前體細(xì)胞的中間絲蛋白（Nestin）和神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、膠原纖維酸性蛋白（GFAP）[25],量PCR法在基因水平上進(jìn)一步驗(yàn)證了NSE基因的轉(zhuǎn)錄[32]。

2.3 多糖類 地黃多糖和枸杞多糖抗氧化作用強(qiáng)，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，對(duì)骨髓有保護(hù)作用。有意思的現(xiàn)象是地黃多糖誘導(dǎo)形成的nestin和NSE的陽性率均高于陽性對(duì)照組（57%＞28%；72%＞29%），但是GFAP的陽性率卻低于對(duì)照組（20%＜40%），說明其主要向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化[33]；枸杞多糖[36]和地黃多糖作用類似，與骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（Bone morphogenetic protein4，BMP4）的上調(diào)表達(dá)[34]和Notch通路的抑制相關(guān)[35]。

2.4 苷類 紅景天苷與維甲酸均能誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化[37-38]，且紅景天苷的誘導(dǎo)作用優(yōu)于維甲酸；實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)紅景天苷能促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子Wnt 3a、Ax-in 2、Lrp 6和Gsk-3 βmRNA的表達(dá)，Westernblot結(jié)果表明,誘導(dǎo)過程中β-catenin蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，推測(cè)誘導(dǎo)分化與Wnt/β-catenin信號(hào)通路[39]有關(guān)；IP3介導(dǎo)的鈣離子通道在整個(gè)誘導(dǎo)分化中也發(fā)揮重要作用[40]，鄔等[41]證實(shí)經(jīng)人參皂苷Rg誘導(dǎo)后分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的第三代大鼠BMSCs表達(dá)高水平的NGF，解決了NGF不能通過血腦屏障的缺點(diǎn)；人參皂苷[42]和三七總皂苷[43-44]通過激活胞內(nèi)SOD或各自本身就有SOD樣作用誘導(dǎo)BMSCs的神經(jīng)樣分化。

2.5 銀杏內(nèi)酯 蘇等證實(shí)了銀杏內(nèi)酯（GB）可誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)樣細(xì)胞分化[45]，且誘導(dǎo)后形成的神經(jīng)樣細(xì)胞具有基本的電生理功能[46-47]。

2.6 鹿茸多肽 鹿茸多肽在誘導(dǎo)BMSCs神經(jīng)樣分化作用[48]的同時(shí)，還可減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[49]，通過抑制caspase-3的表達(dá)減少凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用[50]。

2.7 川芎嗪 可通過血腦屏障,有改善腦部微循環(huán)作用，主要誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，而不是神經(jīng)膠質(zhì)樣細(xì)胞[51]，與麝香類似，誘導(dǎo)作用均為雙向性[52-54]，即早期有促進(jìn)作用，晚期為抑制作用。

2.8 白藜蘆醇 白藜蘆醇對(duì)老年癡呆癥有很好的預(yù)防作用，可在體外誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞[55]，與shh信號(hào)通路[56]和Nrf 2的活化有關(guān)[55]。

3 結(jié)語

伴隨著對(duì)BMSCs的深入認(rèn)識(shí)，給人類在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面提供了一種新的思路。不難發(fā)現(xiàn)多種中藥雖然已被證實(shí)有誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細(xì)胞的作用，但大都處于形態(tài)學(xué)的初級(jí)研究，更深層次的誘導(dǎo)機(jī)制和誘導(dǎo)后突觸的形成，遞質(zhì)釋放通道，動(dòng)作電位的形成以及相應(yīng)的離子基礎(chǔ)（Na+/K+/Ca2+等）很少有人涉及，這也是最關(guān)鍵環(huán)節(jié)的缺失，不利于中藥更高層次的推廣。因此，研究的側(cè)重點(diǎn)必須改變。西方多采用的化學(xué)誘導(dǎo)劑的毒性大、不適用體內(nèi)用藥，而傳統(tǒng)中藥則有著其無可比擬的優(yōu)勢(shì)，來源豐富、物美價(jià)廉、性質(zhì)多溫和，更有豐富的中醫(yī)理論作為其實(shí)驗(yàn)研究的指導(dǎo)，體內(nèi)用藥已有數(shù)千年歷史，有較高的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用價(jià)值，必定會(huì)更好的輔助BMSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。

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The bone marrow mesenchymal stem cells （BMSCs）is another kind of stem cells in the bone marrow which has a strong ability of proliferation and modification,multi-differentiation including neuron-like cell in vitro and also has a richful preponderance compared with embryonic stem cells and neural stem cells,such as we can obtain it easily in an artificial mechanical way from Rats which also presents immunological rejection scarcely when have a self-transplantation experiment and an advantage of stable expression efficiently when being transfected by exogenous gene toillessly.No doubt,it will bring us a spick-and-span way in therapeution of nervous system injuried diseases.The article shows us a research progress of induced differentiation of BMSCs to neural cell with Chinese traditional medicine in recent years.

Chinese traditional medicine;Bone marrow mesenchymal stem cells（BMSCs）;Neural cells;Cell differentiation

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.007

廣西 541004 桂林醫(yī)學(xué)院2012級(jí)研究生 （車冠華） 桂林醫(yī)學(xué)院藥理教研室（戴支凱）

戴支凱 E-mail:dzhk 110@163.com