基于腦電超慢漲落信號探究心身疾病肝郁氣滯證腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)特征

張成 趙志付 李健

腦電信號是評價腦功能狀態(tài)最為基礎(chǔ)和敏感的指標，具有復(fù)雜非線性的特征。非線性分析方法的應(yīng)用可以更深層次的探索大腦功能活動變化的情況，研究人體在不同精神狀態(tài)下大腦的功能狀態(tài)和心理情緒變化。心身疾病(psycho-physiological diseases)的發(fā)病有明確的情緒刺激和心理應(yīng)激史，使大腦皮層及皮質(zhì)下中樞產(chǎn)生一系列改變，并最終導(dǎo)致靶器官的病理變化。故腦電信號可作為心身醫(yī)學(xué)研究腦功能狀態(tài)的重要手段［1］。梅磊教授［2］基于混沌理論的“腦電超慢漲落理論”(encephalofluctuograph technology，ET)是在臨床中應(yīng)用較多的一種腦電信號的非線性分析方法，即在腦電波中隱含著頻率極低(毫赫茲級)的超慢漲落信號，對應(yīng)著不同的腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的活動情況，已經(jīng)應(yīng)用于運動員及各種精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦功能狀態(tài)的研究及檢查中。趙志付于多年臨床經(jīng)驗中創(chuàng)立了獨特的剛?cè)岜孀C理論體系，從肝論治心身疾病，診療效果顯著［3-4］。本文將腦電超慢漲落分析(super encephalofluctuograph technology，SET)技術(shù)應(yīng)用到剛?cè)岜孀C中肝郁氣滯證的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)特征研究中，以揭示肝郁氣滯證在腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變方面的特異性表現(xiàn)。

1 對象與方法

1．1 研究對象

病例組來自中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科自2011年11月至2013年1月的門診初診病人，診斷屬于“心身疾病”，經(jīng)辨證主證為肝郁氣滯證，且經(jīng)顯效方劑對應(yīng)治療2～8周后療效為顯效和臨床痊愈的病人納入本研究，共27例，其中男8例，女19例，年齡18～60歲，平均(40．37 ±13．54)歲，病程1月 ～15年，中位病程1．00(1．50)年。健康人對照組23例，其中男7例，女16例，年齡23～60歲，平均(39．87±11．82)歲。兩組間樣本量、年齡、性別比較無顯著性差異(P＞0．05)。

1．2 篩選病例方法

1．2．1 診斷標準 心身疾病診斷標準:參照1991年日本心身醫(yī)學(xué)會修訂的《心身醫(yī)學(xué)新診療指南》。(1)明確心理社會因素;(2)明確軀體疾病;(3)排除非心身疾病的軀體疾病和器質(zhì)性精神障礙;(4)通過精神心理測評，包括必要的心理生理學(xué)檢查，確定和證實導(dǎo)致心理－軀體之間或性格特征的病因。中醫(yī)辨證分型標準:參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語－ 證候部分》［5］，屬肝郁氣滯證。

1．2．2 納入標準 (1)門診初診病人;(2)中醫(yī)辨證主證屬于肝郁氣滯證;(3)經(jīng)柴胡疏肝散加減治療2～8周后，療效為臨床痊愈或顯效者;(4)年齡18～60歲;(5)性別不限，右手利。

1．2．3 排除標準 (1)精神分裂癥、器質(zhì)性精神障礙、精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙、精神分裂癥、心境障礙、神經(jīng)癥;(2)酒精和藥物依賴病史;(3)腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷史;(4)心、腎、腦等重要臟器嚴重器質(zhì)性疾病者;(5)妊娠期和哺乳婦女;(6)2周內(nèi)服用精神類藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

1．2．4 療效評價標準 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語－證候部分》［5］《中醫(yī)病癥診斷療效標準》［6］和《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》(2002版)［7］，制定中醫(yī)癥狀積分量表。肝郁氣滯證記錄:情志抑郁，善嘆息，胸脅腹脹，女性乳房脹痛及月經(jīng)不調(diào)等癥狀。每一癥狀記完全沒有、很少時間有、有、相當多時間有，絕大部分時間有 5 個級別，依次計 0、2、4、6、8分，舌脈正常記0分，異常記1分。臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效:臨床癥狀、體征均未見明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少＜30%。計算公式:尼莫地平法［(治療前積分 －治療后積分)/治療前積分］×100%。療效評定時間:根據(jù)患者就診情況，初診、復(fù)診時予患者行癥狀積分測量。

1．3 觀察項目及方法

1．3．1 觀察項目 患者治療前及健康人對照組18分鐘腦電信號經(jīng)SET軟件頻譜分析所對應(yīng)的相關(guān)腦區(qū) 5-羥色胺(5 hydroxytnyptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素 (norepinephrine，NE)的激活情況。

1．3．2 腦電信號采集方法 采用北京太陽電子科技公司生產(chǎn)的QDBS系列-SOLAR1848定量數(shù)字腦電圖儀。電極放置參照國際腦電圖學(xué)會10～20標準，放置16個電極(FP1左額極，F(xiàn)P2右額極，F(xiàn)3左額區(qū)，F(xiàn)4右額區(qū)，F(xiàn)7左前顳區(qū)，F(xiàn)8右前顳區(qū)，T3左中顳區(qū)，T4右中顳區(qū)，T5左后顳區(qū)，T6右后顳區(qū)，C3左中央?yún)^(qū)，C4右中央?yún)^(qū)，P3左頂區(qū)，P4右頂區(qū)，O1左枕區(qū)，O2右枕區(qū))。地線置于額中線Fz及頂中線Pz，參考電極置于兩耳垂。參數(shù)設(shè)置:極間阻抗＜2KΩ，放大器敏感度5 mm～50μV，每道幅度放大倍數(shù) 1 ．0，帶通 0 ．8 ～25 Hz，顯示速度 3 0 mm/s，采集速度125點/秒。受試者于餐后2小時，在安靜清醒閉目狀態(tài)下，采集18分鐘的腦電數(shù)據(jù)。SET軟件頻譜分析應(yīng)用除去FP1、FP2、T5、T6導(dǎo)聯(lián)的其它12個導(dǎo)聯(lián)數(shù)據(jù)，觀察5-HT、DA、NE的激活情況，SET所測得的數(shù)值是將測得的頻譜與所建立的頻譜庫比較，得出的一個相關(guān)數(shù)值，表示的不是通常意義上的神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，故沒有數(shù)量單位。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18．0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，非正態(tài)分布計量資料以M(QR)表示。服從正態(tài)分布者且方差齊同，兩組比較采用獨立樣本t檢驗;正態(tài)分布且方差不齊或非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗Wilcoxon Mann-Whitney法。兩組間樣本量、性別等計數(shù)資料用卡方檢驗。雙側(cè)檢驗，取α=0．05，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 組間各腦區(qū)5-HT激活水平比較

在 C 3、P3、O1、T3 腦區(qū)經(jīng)獨立樣本 t 檢驗，在F3、F4、C4、P4、O2、F7、F8、T4 腦區(qū)經(jīng)非參數(shù)檢驗Wilcoxon Mann-Whitney法，在C4腦區(qū)肝郁氣滯證與對照組比較有顯著性差異，肝郁氣滯證5-HT激活水平下降，P＜0．05。詳見表1。

2．2 組間各腦區(qū)DA激活水平比較

在全部腦區(qū)經(jīng)獨立樣本t檢驗，在F4、C4腦區(qū)，肝郁氣滯證與對照組比較有顯著性差異，肝郁氣滯證DA激活水平下降，P＜0．05。詳見表2。

2．3 組間各腦區(qū)NE激活水平比較

在P3、P4、T4腦區(qū)經(jīng)非參數(shù)檢驗 Wilcoxon Mann-Whitney法，在其余腦區(qū)經(jīng)獨立樣本t檢驗，在C3、P3腦區(qū)，肝郁氣滯證與對照組比較有顯著性差異，肝郁氣滯證NE激活水平升高，P＜0．05。詳見表3。

表1 組間各腦區(qū)5-HT激活水平比較［x±s/M(QR)］

表2 組間各腦區(qū)DA激活水平比較(x±s)

表3 組間各腦區(qū)NE激活水平比較［x±s/M(QR)］

3 討論

3．1 SET分析腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)激活情況具有可靠和適用性

對患者神經(jīng)遞質(zhì)的研究和觀察，以往的研究對象多為血液和腦脊液，但其結(jié)果與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的真實水平存在差異。SET(ET)技術(shù)的特點是可以在無創(chuàng)條件下一次性分析腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)在不同腦區(qū)的分布和激活情況，以往多個研究已經(jīng)證實其在無創(chuàng)反應(yīng)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)激活水平方面具有可靠性和適用性。如陳建平［8］通過ET檢測發(fā)現(xiàn)Alheimers病患者腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)功能均降低，符合Alheimers病病理改變?yōu)槠べ|(zhì)廣泛性損害的特點，研究結(jié)果顯示谷氨酸相對功率明顯升高，提示其毒性病理損害，與 Hynd等［9］的報道一致。曾志芬等［10］用ET觀測腦梗死患者早期腦內(nèi)Glu和氨基丁酸的變化情況，發(fā)現(xiàn)其在腦梗死早期有一急劇升高再降至正常的過程，此研究結(jié)果與陶永蒼等［11］所做的研究結(jié)果一致，與王哲等［12］用高效液相色譜法直接檢測腦脊液中Glu的濃度變化規(guī)律基本一致，提示ET檢測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活性的可靠性。

3．2 情緒障礙與中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)密切相關(guān)

心身疾病是以心理社會因素為主要因素引起的軀體疾病，患者多具有焦慮或/和抑郁情緒障礙。情緒障礙與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的功能失調(diào)有著密切的關(guān)系，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說至今已有50余年的歷史，主要包括5-HT、NE、DA。5-HT對大多數(shù)神經(jīng)元的作用是抑制性的，具有控制焦慮和維持情緒穩(wěn)定的作用，腦內(nèi)5-HT含量過高和過低均可引起精神障礙。抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)NE不足有關(guān)，反之則發(fā)生躁狂，推測由于NE系統(tǒng)慢性刺激所致的繼發(fā)性耗竭或內(nèi)源性的生成釋放異常導(dǎo)致NE的缺乏［13］。中樞DA能低下則使人興趣喪失、情緒低落。在慢性應(yīng)激致大鼠抑郁樣行為的實驗中，DA能神經(jīng)元突觸傳遞功能明顯下調(diào)［14］，而DA受體激動劑則可改善應(yīng)激型抑郁［15］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用抗抑郁焦慮藥物的主要作用機制是增加神經(jīng)元突觸間隙5-HT、NE、DA的一種或幾種濃度水平。

3．3 肝郁氣滯證存在中樞神經(jīng)遞質(zhì)激活水平異常

肝郁氣滯證患者在C4腦區(qū)的5-HT激活水平下降，在F4、C4腦區(qū)的DA激活水平下降。從神經(jīng)解剖學(xué)來說，此部位區(qū)域?qū)儆谟覀?cè)額葉聯(lián)合區(qū)(額前皮質(zhì))范圍。額葉聯(lián)合區(qū)是位于中央前回前方的廣泛區(qū)域，接受許多來源于皮質(zhì)和皮質(zhì)下的信息輸入，與個人的性格形成、感情認知有關(guān)，起到個體深度情感調(diào)節(jié)作用，也對個體的主觀決斷起作用［16］257-258。此區(qū)域如發(fā)生腫瘤或外傷性的損害會出現(xiàn)情緒變化，額前腦白質(zhì)切除手術(shù)和額葉切除術(shù)能夠減輕患者強迫性、焦慮性情緒［16］262。故考慮右額葉聯(lián)合區(qū)的5-HT和DA激活水平減低，可能是心身疾病肝郁氣滯證腦功能改變的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

肝郁氣滯證患者在腦區(qū)C3、P3的NE激活水平升高。NE在情感障礙性精神病中具有重要的意義，腦內(nèi)NE激活水平增高，患者可表現(xiàn)焦慮為主的情緒障礙。陳澤奇等［17］采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測法測定30例肝氣郁結(jié)證患者血漿NE和腎上腺素含量，結(jié)果顯示肝氣郁結(jié)證偏煩躁型NE、AE含量顯著高于偏抑郁型和中間型，而偏抑郁型NE、AE含量顯著低于中間型及健康人，提示肝郁氣滯證抑郁癥患者的不同臨床表現(xiàn)具有不同的生物學(xué)特征。本研究采用SET技術(shù)檢測腦內(nèi)NE的激活情況，提示肝郁氣滯證組患者屬焦慮抑郁共?。?8］，且腦區(qū)C3、P3屬于左額葉聯(lián)合區(qū)，是與情緒障礙密切相關(guān)的區(qū)域，故考慮左額葉聯(lián)合區(qū)的NE激活水平異?？赡苁切纳砑膊「斡魵鉁C腦功能改變的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

本研究以SET為技術(shù)手段，從腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活性改變方面探究中醫(yī)心身疾病剛?cè)岜孀C肝郁氣滯證的腦內(nèi)生物學(xué)標記，方法簡單無創(chuàng)，適用臨床操作，為多維度的證候基礎(chǔ)研究提供了新的嘗試。本研究對研究對象無過多的干預(yù)，以觀察為主，由于臨床實際條件的限制，未做病例治療前后的腦電信號的對比研究，且樣本量尚小，可以在將來進一步的研究中充實樣本量，并增加治療前后的對照研究，相信它將成為心身疾病證候輔助診斷的新方法，也將為治療提供新的評價、監(jiān)測手段，并為篩選有效治療藥物及作用機制提供新的靶標。

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