工藝改進在鹽酸達泊西汀合成中的具體體現(xiàn)

項衛(wèi)軍　項英

摘要：鹽酸達泊西汀是一種新型的快速選擇性5-羥色胺在攝取類抑制劑，早期用于治療相關(guān)情感障礙及抑郁癥，近年來則應(yīng)用到男性性功能障礙的治療領(lǐng)域。本文以研究5-羥色胺在攝取類抑制劑鹽酸達泊西汀的合成工藝，傳統(tǒng)工藝是以苯甲醛和丙二酸為原料反應(yīng)制出目標化合物。本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇為起始原料，經(jīng)醚化、溴代等鹽反應(yīng)制得目標化合物。結(jié)果顯示目標化合物結(jié)構(gòu)R譜及比旋光度確認，該路線原料易得且條件溫和，操作簡便，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。其中，消旋體收集率達到65%以上。

關(guān)鍵詞：鹽酸達泊西??；5-羥色胺在攝取類抑制劑；工藝改進；化學(xué)合成

鹽酸達泊西汀是一種快速選擇性5-羥色胺在攝取類抑制劑，結(jié)構(gòu)上與氟西汀類似，都有抗抑郁功能，臨床研究用其鹽酸鹽。達泊西汀最初是美國禮來制藥公司研制出來的抗抑郁類藥物，進行了一期臨床試驗。2005年，強生公司在全美泌尿協(xié)會科學(xué)會議上公布了鹽酸達泊西汀的三期臨床數(shù)據(jù)，以及相關(guān)藥學(xué)實驗結(jié)果和藥物作用。各項指標和數(shù)據(jù)顯示結(jié)果證明，該藥物不良反應(yīng)小且半衰期短，是治療早泄的理想類藥物。國外文獻記載工藝復(fù)雜不利于工業(yè)生產(chǎn)，本文在綜合文獻資料的基礎(chǔ)上設(shè)計出適合鹽酸達泊西汀工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)路線。

1 合成路線

在相關(guān)文獻報道中，合成鹽酸達泊西汀的方法較多，以苯甲醛和丙二酸為原料反應(yīng)制得目標化合物。合成手法有手性催化合成、手性試劑拆分以及手性原料合成等方式。但是由于手性試劑拆分的目的是得到較高的化合物，但拆分過程十分繁瑣，且需要多次重結(jié)晶，在反應(yīng)階段會浪費大量原料。同時，反應(yīng)路線較短，副反應(yīng)較多且收率較低不適合大量生產(chǎn)。手性催化又分還原法與合成法兩種，該方法得到原料過程中還原劑價格較貴，容易產(chǎn)生消旋化合物，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而手性原料合成，是直接以手性化合物為主，得到目標化合物，由于手性原料不易獲得導(dǎo)致價格過高，且反應(yīng)過程部分定，故而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本次研究中以方便快捷、反應(yīng)時間短、路線短、減少重結(jié)晶、減少原料價格為核心，改進了制備1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在傳統(tǒng)制作工藝中苯甲醛和丙二酸的原材料較為昂貴，因此，改為容易購得的1-氟萘和3-苯基丙醇為起始原料，經(jīng)醚化、溴代等鹽反應(yīng)制得目標化合物。改進后的反應(yīng)時間有了大幅度的縮短，其具體時間為18h-5h，處理后柱色譜分離過程最大限度的得到了避免，收率達到了90%以上。在用NBS溴代制1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷過程中，為了減小毒性，將四氯化碳用環(huán)己烷代替[1]。由于傳統(tǒng)反應(yīng)過程中會產(chǎn)生溴代副產(chǎn)物，為了保證AIBN裂解后的反應(yīng)溫度，改變了NBS的加料方式，在反應(yīng)過程中使得反應(yīng)物相對減少，也沒有過多副產(chǎn)物，操作簡潔方便。在制備在制備N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺過程中，傳統(tǒng)制作工藝是以乙醇作為溶劑，需要較長的時間反應(yīng)固液。本次研究換成乙腈之后，反應(yīng)時間與傳統(tǒng)制作工藝相比縮短了9h。同時，可以直接進入到下一步的處理之中。改進后的路線一共分五個步驟，無論是試劑還是原料都容易購得，且制造合成條件簡單溫和，消旋體收集率達到了65%以上，總收集率達到了20%，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示此合成路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2 實驗部分

以RY-1熔點測定儀器進行溫度校正。以TMS為內(nèi)核的H-NMR譜為磁共振一起。直撲采用Agilen-MS型質(zhì)譜測定儀。IR譜采用紅外光譜儀器測定。所有試劑都以化學(xué)純?yōu)橹鳌?.1 1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）合成 將20.0g化合物溶于350ml的無水DMF中，攪拌均勻，冰浴下分批加入60%質(zhì)量分數(shù)的氯化鈉17.6g，溫度加至70℃，加入21.68g化合物攪拌1h，在溫度達到100℃的時候，反應(yīng)時間為4h。冷卻后加入冰水80ml并充分攪拌30min[2]。隨后加80ml乙酸乙酯和水150ml，合并活性炭脫色，有機層利用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到炎黃色油狀液體。同時，用乙酸乙酯溶解并滴入石油醚，攪拌后抽濾出析出固體。待物質(zhì)干燥后，會得到收率為90%以上的白色固體。即，白色固體為1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）。

2.2 1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）合成 將24g的化合物溶于200ml的己烷中，待溫度達到70℃后攪拌10s，溫度降低至50℃是加入（NBS）17.25g，AIBN0.15g，在10h回流后冷卻過濾并減壓濃縮[3]。用乙酸乙酯和120ml水萃取，以50ml的水合并有機層。用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到30.3g炎黃色固體，在進一步精細加工后直接作用于下一步反應(yīng)。即炎黃色固體為1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）[4]。

2.3 N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）的合成 將粗品溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）30.3g加入二甲胺水溶液和三乙胺中，質(zhì)量分數(shù)分別為33%和9.01g，待回流之后減壓濃縮，加入30ml氫氧化鉀溶液及乙酸乙酯進行有效提取并合并有機層，濃縮后用鹽酸洗滌并合并水層。最后用乙酸乙酯提取。有機層利用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到黃色油狀物18.6g。即黃色油狀物為N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6），收集率為66%。

2.4 達泊西汀（7）合成 將化合物N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）9.01g，加入攪拌至15ml的乙醇中。同時，加入120ml酒石酸水溶液攪拌2h。過濾后得到了體積分數(shù)為乙醇重結(jié)晶40%的濾餅為白色固體[5]。即。達泊西汀（7），收集率為40%。

2.5 鹽酸達泊西汀的合成 將化合物3.2g溶于無水乙醚60ml中，在室內(nèi)溫度均衡下，注入干燥氯化氫氣體并攪拌至反應(yīng)液PH值為1.0，停止通氣后繼續(xù)攪拌過濾。用1：8的異丙醇-正己烷重結(jié)晶干燥抽濾，得到白色粉末狀固體大約3.37g，收集率為93%，純度為94%以上。

3結(jié)論

綜上所述，鹽酸達泊西汀作為抗抑郁藥物上市以后取得了很好的臨床效果，但現(xiàn)今人們更期待它作為適應(yīng)癥的早些類藥物，并得到FDA的批準。本實驗詳細分析了鹽酸達泊西汀的合成研究和工藝改進技術(shù)，使之更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，同時在純度和產(chǎn)品質(zhì)量及收率上，都取得了良好的效果。

參考文獻：

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