徐雪垠

摘要：目的 擬對(duì)血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors， ACEI）以及血管緊張素II受體抑制劑（angiotensin receptor blocks， ARBs）在改善糖尿病并發(fā)腎病患者腎功能的機(jī)理進(jìn)行研究和探討。方法 本院收治的糖尿病合并腎病患者44例，其中伴高血壓患者40例（91%），高血脂21例（48%），缺血性心肌病5例（11%）。入院時(shí)尿蛋白"+"2例，"++"31例，"+++"11例。治療：入院后采用卡托普利（Captopri）及氯沙坦（Losartan）治療，每3h測一次血鉀濃度，每8h尿檢一次。記錄：記錄1w內(nèi)患者血鉀波動(dòng)情況及尿檢情況。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：80只SD糖尿病模型大鼠隨機(jī)分為ACEI聯(lián)合ARBs治療組，ACEI治療組，ARBs治療組及對(duì)照組，每組20只。通過文獻(xiàn)查得用藥劑量后分別給予各用用藥，對(duì)照組給予生理鹽水，每4h收集大鼠尿液1次檢查蛋白情況。分別于1w，2w后每組取10只大鼠灌注取腎，切片行HE染色后觀察并記錄腎小球、近曲小管、遠(yuǎn)曲小管和集合管改變。結(jié)果 采用ACEI及ARBs聯(lián)合治療患者在1w內(nèi)尿蛋白明顯好轉(zhuǎn)，陰性為37例（84%），7例（16%）為"+"。ACEI及ARBs聯(lián)合治療SD糖尿病模型大鼠腎小球形態(tài)正常，近曲小管與遠(yuǎn)曲小管形態(tài)均正常，血管基底膜完整。ACEI組腎小球形態(tài)正常，近曲小管與遠(yuǎn)曲小管呈輕度攣縮狀，血管基底膜正常。ARBs組與對(duì)照組腎小球形態(tài)顯著改變，近曲小管與遠(yuǎn)曲小管均發(fā)生明顯迂曲，血管基底膜局部缺失。結(jié)論 ACEI聯(lián)合ARBs通過緩解血管平滑肌痙攣改善腎小球，近曲小管與遠(yuǎn)曲小管的濾過率，改善并保持了血管基底膜的完整，從而減少了蛋白的濾出，達(dá)到治療蛋白尿的目的。

關(guān)鍵詞：ACEI；ARBs；糖尿病

隨著生活水平的提高，糖尿病日漸成為一種新的"流行病"，糖尿病的各并并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生活和健康。血糖增高后，腎小球內(nèi)的氧自由基也相應(yīng)增多，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜產(chǎn)生損傷，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system， RAS），使得近曲小管-腎小球-遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生痙攣，血液流經(jīng)時(shí)間增長而加重蛋白尿的產(chǎn)生，ACEI與ARBs聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病已有報(bào)道[1，2]。本研究以抑制RAS的ACEI以及ARBs對(duì)糖尿病性腎病患者進(jìn)行治療，并進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，取得了良好的效果。

1臨床資料

本研究著重于糖尿病性腎病的治療，在選擇臨床資料上糖尿病發(fā)現(xiàn)時(shí)間一定要早于腎病的發(fā)病時(shí)間，即首次發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)尿蛋白呈陰性，并排除其他原因所致的腎病。而糖尿病的I型與II型均可考慮，其目的在病理變化的單一化，以便于分析。蛋白尿是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，長期大量蛋白尿除造成低蛋白血癥外，還可造成腎小球和腎小管的毒性和炎癥反應(yīng)。

2藥物的選擇

ACEI以及ARBs目前是治療心血管疾病的一線藥物[3-5]，其機(jī)理在于抑制RAS的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，阻斷血管緊張素的生成及其與受體結(jié)合，成其是血管緊張素II（angiotensin II， AngII），AngII的生理作用90%是通過激動(dòng)AT1產(chǎn)生的。主要作用有以下4點(diǎn)：①AngII直接促進(jìn)全身微動(dòng)脈收縮，使血壓升高，也可促進(jìn)靜脈收縮，使回心血量增多。②AngII作用于交感神經(jīng)末梢的突觸前AngII受體，使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多。③AngII作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦、延腦部神經(jīng)元，前者通過丘腦-垂體系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)垂體釋放血管升壓素，并增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)釋放激素的分泌和作用，后者使頸動(dòng)脈竇壓力感受器敏感性降低，交感縮血管中樞緊張加強(qiáng)。④AngII強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和釋放醛固酮，促進(jìn)腎小管對(duì)Na+的重吸收。

而ACEI是針對(duì)性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)經(jīng)酶，使得血管緊張素I不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。ARBs則是抑制了AngII與受體結(jié)合，從而進(jìn)一步抑制了AngII的作用。并發(fā)有腎病的糖尿病患者往往伴有其它的并發(fā)癥，因此在用藥時(shí)要考慮到所選藥物與治療糖尿病的藥物是否有沖突，如β受體抑制劑會(huì)加重胰島細(xì)胞的抑制而不作為糖尿病伴腎病以及高血壓病的選擇藥物。在副作用的考慮上，ACEI會(huì)使小部分患者產(chǎn)生一時(shí)性蛋白尿，高血鉀，竇性心動(dòng)過緩，頭痛等并發(fā)癥，但其隨著用藥時(shí)間延長而消失。比較嚴(yán)重的并發(fā)癥有血管神經(jīng)性水腫，咽不適，刺激性干咳等，有呼吸道疾病者需加以ARBs進(jìn)行緩解。

ARBs可減少骨骼肌血管微阻力，調(diào)節(jié)血流，改善胰島抵抗。氯沙坦實(shí)驗(yàn)證明，ARBs對(duì)糖代謝有益[6]。

在藥物的相互作用上，ACEI與利尿藥合用時(shí)54%的患者產(chǎn)生低血壓狀態(tài)。與保鉀類藥物合用時(shí)83%的患者產(chǎn)生高鉀血癥[7]，在腎病持續(xù)時(shí)間較長，程度嚴(yán)重的狀態(tài)下，使用ACEI一定要做好血鉀的監(jiān)測，與ARBs合用時(shí)能減少高鉀血癥的發(fā)生概率。

3臨床床用藥原則

對(duì)伴有高血壓性心臟病的糖尿患者和非糖尿患者均能適用，一但發(fā)生腎衰和心衰時(shí)反易產(chǎn)生血肌酐升高，因此必須慎用。在用于糖尿病腎病的患者時(shí)一般口服給藥，若之前服用利悄藥則須停止服用。對(duì)ACEI敏感的患者第一次服用可導(dǎo)致血壓驟降，因此第一次給藥最好在睡前，且低劑量（10mg/d）開始服用，緩慢加至正常劑量（50mg/d）。

4動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證藥理作用

ACEI對(duì)心臟的保護(hù)作用已在大鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行過[8]，相對(duì)于臨床效果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)芫_地掌握藥物作用的部位和時(shí)間，能更好的探尋藥物作用效果。本實(shí)驗(yàn)采用SD糖尿病模型鼠進(jìn)行腎病的檢測和治療觀察，為進(jìn)一步探妹ACEI和ARBs作用的機(jī)理打下了基礎(chǔ)。

5結(jié)果

5.1 44例糖尿病腎病患者ACEI聯(lián)合ARBs治療效果，見表1。

由表1可見，ACEI聯(lián)合ARBs對(duì)糖尿病腎病治療效果明顯，蛋白尿陰性率在3～5d時(shí)顯著上升，治療中發(fā)生一過性高血鉀的比例上升，由于與ARBs聯(lián)合用藥，高血鉀很快得到控制。

5.2 80只SD糖尿病模型大鼠尿蛋白率及腎單位變化情況，見表2。

由表2可見，ACEI聯(lián)合ARBs組尿蛋白陰性率及腎單位迂曲率明顯好于其它三組（P<0.05），ACEI組及ARBs組明顯好于對(duì)照組（P<0.05）。

6結(jié)論

通過臨床效果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，ACEI聯(lián)合ARBs能有效地控制糖尿病腎病的發(fā)病及進(jìn)展，副作用發(fā)生率低，其機(jī)理是通過抑制RAS系統(tǒng)改善腎近曲小管，腎小球及腎遠(yuǎn)曲小管的血管迂曲狀態(tài)，保護(hù)血管基底膜，減少血Na+重吸收，進(jìn)一步降低RAS的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

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