重癥藥疹的研究進(jìn)展

包振宇，鄒先彪

皮膚藥物不良反應(yīng)（cutaneous adverse drug reactions，CADR）是最常見的藥物不良反應(yīng)類型，占所有病例報(bào)告的30%～45%，而其中2%～7%的不良反應(yīng)是嚴(yán)重的[1]，即重癥藥疹（severe drug eruption，SDE），包括重癥多形紅斑型藥疹（erythema multiforme drug eruption，EMDE）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）[2]、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）、剝脫性皮炎型藥疹（exfoliative dermatitis drug eruption，EDDE）和藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug hypersensitivity syndrome，DHS）等。本文就重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制

重癥藥疹發(fā)病機(jī)制一般分為免疫介導(dǎo)機(jī)制和非免疫介導(dǎo)機(jī)制。在系統(tǒng)或局部用藥后激發(fā)，其中前者為主要機(jī)制。

1.1 免疫性

免疫介導(dǎo)的重癥藥疹系免疫性的，即變態(tài)反應(yīng)，最為多見，Ⅰ～Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)均參與其中[3]。大多數(shù)大分子藥物系完全抗原，激活T 淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)；而在某些情況下，一些小分子藥物屬于半抗原，其具有活性的藥物代謝產(chǎn)物才能作為T 淋巴細(xì)胞活化抗原產(chǎn)生反應(yīng)[4]。這些藥物不良反應(yīng)中涉及到不同的炎性機(jī)制的激活[3]，如細(xì)胞因子由于具有調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的能力，被認(rèn)為是在急性和(或)免疫介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，所以這可以解釋重癥藥疹不同的表現(xiàn)[5]。在對(duì)（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/TEN 患病機(jī)制的研究中，Chung 等[6]的發(fā)現(xiàn)表明，顆粒溶素（主要由T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞釋放的陽(yáng)離子細(xì)胞溶解蛋白）在SJS/TEN 患者的皰液中有非常高濃度的表達(dá)。顆粒溶素是一種對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡起關(guān)鍵作用的粒子，它可以引起SJS/TEN疾病的臨床表現(xiàn)。這提示其反應(yīng)機(jī)制可能是Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。而在對(duì)AGEP 發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，在皮膚和血液中存在中性粒細(xì)胞，而藥物特異性T 淋巴細(xì)胞有激活中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-3 和IL-8 的作用，可能提示是一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)）[7]。

1.2 非免疫性

非免疫性的反應(yīng)較少見，可能發(fā)生的機(jī)制較多，其中遺傳因素占主要原因。遺傳因素導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的易感性已經(jīng)被在同卵雙生或家族中遺傳因素發(fā)病所證實(shí)。細(xì)胞色素P-450 酶系統(tǒng)調(diào)控和表達(dá)的變異是藥物不良反應(yīng)遺傳易感性的主要原因。特定的HLA 基因型與某些藥物相關(guān)性也可導(dǎo)致SJS/TEN；如存在HLA-B * 1502 的漢族人群中，應(yīng)用卡馬西平可以誘發(fā)嚴(yán)重的皮膚藥物不良反應(yīng)（如SJS 和TEN）[8,9]。在漢族人群中發(fā)現(xiàn)HLA-B * 5801與別嘌醇有關(guān)，阿巴卡韋過敏與HLA-B * 5701 之間存在關(guān)聯(lián)，這表明藥物與遺傳學(xué)相關(guān)聯(lián)。

另外病毒感染在誘發(fā)皮膚藥物不良反應(yīng)中的作用也越來(lái)越被人們所重視。有研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN臨床癥狀的嚴(yán)重程度與反應(yīng)過程中的人皰疹病毒(HHV)-6 抗體滴度有相關(guān)性[10]；大約95%感染EB病毒的患者在使用氨芐青霉素時(shí)發(fā)生了麻疹樣皮損；已經(jīng)知道感染EB 病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)者容易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)。目前認(rèn)為病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞(APC)對(duì)藥物的提呈過程加強(qiáng)是主要原因。此外，病毒感染對(duì)肝臟等器官的破壞使其對(duì)藥物的減毒功能下降，也是病毒感染者易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的主要原因。

2 重癥藥疹的臨床表現(xiàn)

2.1 重癥多形紅斑型藥疹和大皰性表皮松解性藥疹

多形紅斑型藥疹其臨床表現(xiàn)與多形紅斑相似，皮損為豌豆至蠶豆大小圓形或橢圓形水腫性紅斑和丘疹，中心呈紫紅色，或有水皰，境界清楚。多對(duì)稱分布于四肢伸側(cè)、軀干、口腔及口唇，有痛癢感。重者可在口腔、鼻腔、眼部、肛門、外生殖器及全身泛發(fā)大皰及糜爛，疼痛劇烈，可伴高熱、肝腎功能障礙及肺炎等，病情兇險(xiǎn)，稱為重癥多形紅斑型藥疹，又稱SJS。

大皰性表皮松解性藥疹（drug-induced bullosa epidermolysis eruption），即藥物引起的TEN，是藥疹中最嚴(yán)重的類型。在接觸藥物到出現(xiàn)癥狀一般潛伏期約為4～28 d，很少超過8周。發(fā)病前常有一個(gè)前驅(qū)期，表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、乏力、關(guān)節(jié)痛、鼻炎，常出現(xiàn)眼睛刺痛、結(jié)膜炎、口腔潰瘍引起的吞咽困難或生殖器病變導(dǎo)致的尿痛。臨床表現(xiàn)為首先出現(xiàn)在軀干部的紅斑、斑丘疹、蕁麻疹、紫癜或靶形疹。3 ～4 d內(nèi)皮損迅速發(fā)展至面部、頸部和四肢，而頭皮處一般很少累及。隨后在紅斑處出現(xiàn)大小不等的松弛水皰，并迅速融合成大皰，導(dǎo)致皮膚表皮剝離脫落，尼氏征陽(yáng)性，遺留鮮紅裸露面，有滲出，非常容易引發(fā)細(xì)菌感染。膿毒血癥是最主要的死亡原因，最常見病原菌是金黃色葡萄球菌、假單胞菌。如果病變持續(xù)發(fā)展，可在嘴唇、舌頭、口腔、鼻腔、咽部、喉部、結(jié)膜、陰道、尿道、胃腸道和呼吸道等部位出現(xiàn)黏膜糜爛。80%的患者可出現(xiàn)眼部受累[9]。胃腸道可廣泛受累，胃腸出血、結(jié)腸穿孔可能發(fā)生。大約30%的患者有呼吸道受累[10]，可出現(xiàn)肺炎、支氣管炎和明顯的低氧血癥。其他并發(fā)癥包括肝功能異常、心肌炎、急性腎小管壞死、腎小球腎炎、急性腎功能衰竭、肺水腫，也可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。

SJS 和TEN 常被認(rèn)為是同一種疾病的不同階段[1]。其分類是基于皮膚剝離及剝離前表皮壞死面積的百分率；SJS 指的是＜10%的體表面積受到影響；TEN 指累及到＞30%的體表面積；SJS/TEN 同時(shí)重疊出現(xiàn)時(shí)皮膚受累的范圍是10%～30%。病情嚴(yán)重程度及預(yù)后依據(jù)SCORTEN 評(píng)分[11]進(jìn)行評(píng)估，其評(píng)分方法為：①年齡＞40 歲；②表皮剝脫面積＞10%；③心率＞120 次/min；④伴發(fā)惡性腫瘤；⑤血尿素氮＞9.0 mmol/L；⑥隨機(jī)血糖＞13.86 mmol/L；⑦碳酸氫鹽＞20 mEq/L。以上7 項(xiàng)條件為高危因素，每符合1 項(xiàng)評(píng)1 分，不符合則評(píng)0 分；根據(jù)所得分?jǐn)?shù)可以預(yù)測(cè)病死率：0 ～1 分=3%；2 分=12%；3 分=35%；4 分=58%；≥5 分=90%。SJS 的病死率約為10%，而TEN 約為30%[12]。常見誘發(fā)藥物包括抗菌藥、磺胺類、抗驚厥藥、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等。而一些危險(xiǎn)因素可以使其發(fā)病率提高3 ～4 倍，這些危險(xiǎn)因素包括伴隨HIV 感染、放射治療、淋巴瘤、白血病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

實(shí)驗(yàn)室檢查均是非特異性的。組織病理學(xué)檢查顯示表皮全層壞死，導(dǎo)致表皮分離，真皮乳頭層有少量的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。藥物激發(fā)試驗(yàn)是確診的手段，但由于嚴(yán)重的并發(fā)癥和高病死率這種方法被限制使用。測(cè)量解毒酶活性的體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)對(duì)于研究目的是可靠的測(cè)試。

2.2 剝脫性皮炎型或紅皮病型藥疹

剝脫性皮炎型或紅皮病型藥疹為重癥藥疹的又一類型，常見的誘發(fā)藥物包括磺胺類、青霉素、異煙肼、抗瘧藥、苯妥英鈉、奧美拉唑、卡托普利和萬(wàn)古霉素等。其潛伏期一般為1 ～2 周，且多見于老年男性。該病特點(diǎn)是發(fā)作突然，進(jìn)展迅速，緩解也迅速[13]。初期皮損表現(xiàn)為細(xì)小密集的紅斑、斑丘疹或蕁麻疹，迅速泛發(fā)全身，一般＞90%體表面積，皮損融合成大的斑片，全身呈彌漫性潮紅、腫脹，尤以面部和肢體末端嚴(yán)重，進(jìn)一步進(jìn)展可出現(xiàn)滲出、糜爛，可伴劇烈瘙癢。一般2 周后紅腫可逐漸消退，全身出現(xiàn)大片狀脫屑，掌跖部可成手套或襪套樣剝脫，指甲可增厚，干燥，失去光澤。該病全身癥狀明顯，淺表淋巴結(jié)增大，肝脾大，低體溫，肺炎，體液、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)丟失，常因蛋白丟失而導(dǎo)致低蛋白血癥。因此水腫明顯，同時(shí)可出現(xiàn)急性腎衰竭、高輸出量的心力衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥，常因全身衰竭和嚴(yán)重繼發(fā)感染而死亡。若治療及時(shí)，該病一般于4 ～6 周后皮膚逐漸恢復(fù)正常，可遺留色素沉著。

實(shí)驗(yàn)室檢查常見異常，包括貧血、白細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率增加、血清白蛋白降低和尿酸水平增加；IgE 水平可以升高。組織病理檢查呈非特異性改變，表皮多見角化不全、棘層肥厚；真皮乳頭層可見水腫，伴少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 AGEP

AGEP 類似于臨床上的膿皰型銀屑病的膿皰疹。病死率在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中始終報(bào)告為5%。β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是最常見的誘發(fā)因素，其他藥物還包括磺胺甲基異口惡唑、異煙肼、多西環(huán)素、卡馬西平、口服制霉菌素、鹽酸哌甲酯[14]、酮康唑和對(duì)乙酰氨基酚等，其發(fā)病特點(diǎn)是接觸藥物24 h內(nèi)出現(xiàn)紅色斑疹、發(fā)熱，隨后在紅斑周邊出現(xiàn)多發(fā)的、無(wú)菌性小膿皰。主要發(fā)生部位在身體的褶皺部位和軀干，面部有時(shí)也會(huì)受累。這個(gè)短暫的潛伏期可能是由于事先接觸過致敏藥物所致。停藥后，皮損一般在1 ～2 周內(nèi)消退，遂后出現(xiàn)表皮脫屑，最后發(fā)生無(wú)瘢痕性愈合。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括急性膿皰疹，發(fā)熱＞38 ℃，中性粒細(xì)胞增多伴或不伴輕度嗜酸粒細(xì)胞增多。皮損組織病理檢查顯示表皮或角質(zhì)層下出現(xiàn)膿皰，在停藥后病程＜15 d 可自愈[15]。該病主要需鑒別的疾病為膿皰性銀屑病，僅僅從臨床癥狀上兩者可能很難區(qū)別。然而，組織病理學(xué)上的真皮水腫，嗜酸粒細(xì)胞胞體和壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞的存在可能支持AGEP，而棘層肥厚和乳頭狀瘤的存在可能會(huì)支持膿皰性銀屑病的診斷；另外一些因素如銀屑病的個(gè)人或家族史也有助于鑒別兩種疾病。

2.4 DHS

DHS 也叫藥物性嗜酸粒細(xì)胞增多及全身癥狀綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）或藥物引起的遲發(fā)性多臟器過敏綜合征（drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome，DIDMOHS），這是另一種伴多器官受累的重癥藥疹。其病死率約為10%[16]。有超過50 種的藥物能誘發(fā)DRESS，其中最常見的藥物包括抗驚厥藥（尤其是那些有芳香結(jié)構(gòu)抗驚厥藥）、磺胺類衍生物[17]、抗抑郁藥、非甾體類抗炎藥、抗菌藥物、氨苯砜等。

該病潛伏期一般為4 ～6 周，相對(duì)于其他藥疹的發(fā)病要晚一些。然而有報(bào)道，應(yīng)用氨苯砜而誘發(fā)的DRESS 潛伏期可提前到2 周。當(dāng)再次接觸同一種藥物，則反應(yīng)可以早在24 h 內(nèi)出現(xiàn)。典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮損、內(nèi)臟器官受損特征性三聯(lián)癥；首發(fā)癥狀常為高熱，持續(xù)38 ～40 ℃，停用誘發(fā)藥物后仍可持續(xù)數(shù)周；遂后軀干部出現(xiàn)紅色斑疹、斑丘疹或麻疹樣皮損；皮損可逐漸發(fā)展成剝脫性皮炎，并常累及面部，出現(xiàn)特征性的面部水腫。頸部淋巴結(jié)可輕度增大，發(fā)展后期出現(xiàn)全身淋巴結(jié)增大。內(nèi)臟損害常在皮損出現(xiàn)后2～3周內(nèi)發(fā)生。約有10%的患者可出現(xiàn)腎（間質(zhì)性腎炎）、肺（肺炎）損害和甲狀腺功能減退。50%的患者可出現(xiàn)肝損傷，表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高或爆發(fā)性肝炎，爆發(fā)性肝壞死和急性肝功能衰竭常常為死亡的主要病因。低體溫和脫水是最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。此外橫紋肌溶解、胰腺炎、皮肌炎、心肌炎也有報(bào)道。皮損及內(nèi)臟損害一般會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。

目前DRESS 的診斷有數(shù)種標(biāo)準(zhǔn)，其中最常采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由一日本藥物評(píng)估小組于2007 年制定的[18]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①用藥3 周后出現(xiàn)斑丘疹；②停用致病藥物之后,癥狀遷延2 周以上；③體溫＞38 ℃；③肝功能異常[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞100 U/L]；④其他器官受累；⑤白細(xì)胞增多；⑥出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞；⑦嗜酸粒細(xì)胞增多；⑧淋巴結(jié)增大；⑨HHV-6 再激活。確診需要9 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足7項(xiàng)或滿足前5 項(xiàng)。

實(shí)驗(yàn)室檢查中外周血嗜酸粒細(xì)胞升高是該病特征性表現(xiàn)，這有助于鑒別其是一過性輕度升高還是嗜酸粒細(xì)胞增多性藥疹；還可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，粒細(xì)胞缺乏癥和溶血性貧血等，而出現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞增多需與淋巴瘤相鑒別。組織病理學(xué)檢查是非特異性的，表現(xiàn)為真皮淺層的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和皮膚表皮水腫。淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)可能是惟一可用于診斷的特異性試驗(yàn)。

3 結(jié)論

重癥藥疹發(fā)病時(shí)病情危重，病死率很高[19]，若治療不及時(shí)其病死率常＞10%。目前重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚；而其臨床表現(xiàn)也是多種多樣。臨床上早期診斷、早期治療對(duì)于降低發(fā)病率和病死率至關(guān)重要。因此對(duì)廣大臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)掌握重癥藥疹的疾病特點(diǎn)，對(duì)更早明確診斷及制定治療方案有著十分重要的意義。

[1] Verma R, Vasudevan B, Pragasam V. Severe cutaneous adverse drug reactions [J]. Med J Armed Forces India, 2013, 69(4):375-383.

[2] 李蕾, 鄒先彪.重癥多形紅斑型藥疹的診治進(jìn)展 [J]. 世界臨床藥物，2013, 34(6):321-324.

[3] de la Torre C, Suh Oh HJ. Suh Oh. Advances in the diagnosis of drug Eruptions [J]. Actas Dermosifi liogr, 2013, 104(9):782-788.

[4] 張學(xué)軍, 陸洪光, 高興華. 皮膚性病學(xué) [M]. 8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013:121-122.

[5] Mogami Y, Takahashi Y, Takayama R, et al. Cutaneous adverse drug reaction in patients with epilepsy after acute encephalitis [J]. Brain Dev, 2012, 34(6):496-503.

[6] Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [J]. Nat Med, 2008, 14(12):1343-1350.

[7] Travassos AR, Pacheco D, Antunes J, et al. The importance of patch tests in the differential diagnosis of adverse drug reactions [J]. An Bras Dermatol, 2011, 86(4 Suppl 1):S21-23.

[8] Hu FY, Wu XT, An DM, et al. Pilot associationstudyof oxcarbazepineinduced mild cutaneous adverse reactions with HLA-B*1502 allele in Chinese Hanpopulation [J]. Seizure, 2011, 20(2):160-162.

[9] Wang W, Hu FY, Wu XT, et al. Genetic susceptibility to the crossreactivity of aromatic antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions [J]. Epilepsy Res, 2014, 108(6):1041-1045.

[10] Neuman MG, McKinney KK, Nanau RM, et al. Drug-induced severe adverse reaction enhanced by human herpes virus-6 reactivation [J]. Transl Res, 2013, 161(5):430-440.

[11] Verma R,Vasudevan B, Pragasam V. Severe cutaneous adverse drug reactions [J]. Med J Armed Forces India, 2013, 69(4):375-383.

[12] Pereira FA, Mudgil AV, Rosmarin DM. Toxic epidermal necrolysis [J]. J Am Acad Dermatol, 2007, 56(2):181-200.

[13] Khaled A, Sellami A, Fazaa B, et al.Acquired erythroderma in adults:a clinical and prognostic study [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2010, 24(7):781-788.

[14] Heinzerling LM, Pichler W, Anliker MD. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by methylphenidate: A new adverse effect [J]. Arch Dermatol, 2011, 147(7):872-873.

[15] Marotti M. Severe cutaneous adverse reactions (SCAR) syndromes [J]. Rev Assoc Med Bras, 2012, 58(3):276-278.

[16] Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives [J]. J Am Acad Dermatol, 2013, 68(5):693.

[17] Bliss SA, Warnock JK. Psychiatric medications: Adverse cutaneous drug reactions [J]. Clin Dermatol, 2013, 31(1):101-109.

[18] Criado PR, Criado RF, Avancini JM, et al. Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS): a review of current concepts [J]. An Bras Dermatol, 2012, 87(3):435-449.

[19] 汪小柳, 李銳, 方紅. 38例重癥藥疹臨床分析 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2010, 3(3):137-140.