深靜脈血栓診治進展及預防措施

何曉樂 王曉明 劉媛媛 燕青松 張航向

·講座與綜述·

深靜脈血栓診治進展及預防措施

何曉樂 王曉明 劉媛媛 燕青松 張航向

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是指血液在深靜脈系統(tǒng)內不正常的凝結,常發(fā)生于機體下肢,可由多種原因例如腫瘤、分娩、手術、長期臥床等引起。近年來,DVT發(fā)病率、致殘率和致死率均呈逐年上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計,美國DVT年發(fā)病人數(shù)超過200萬,并發(fā)肺栓塞死亡的>40萬,>80歲的DVT發(fā)病率為13.5%[1]。DVT如未得到及時合適的治療,易發(fā)展成深靜脈瓣膜功能受損所導致的慢性靜脈功能不全,即深靜脈血栓后綜合征(post thrombosis syndrome,PTS)。Geerts等[2]指出約50%的急性DVT患者2年內可發(fā)生PTS,6%～11%的患者可發(fā)生嚴重的患肢腫脹、靜脈性潰瘍和壞疽,甚至發(fā)生肺栓塞。Ginsberg等[3]研究指出全球大約12%的DVT患者最終發(fā)展成肺栓塞,尤其以欠發(fā)達地區(qū)為甚。基于抑制血栓進展、消融血栓、保護靜脈瓣膜的結構和功能,預防和降低肺栓塞的發(fā)生率和死亡率,降低血栓形成復發(fā)率與PTS的發(fā)生率等目的,本文就DVT的高危因素、診斷和治療方法進行綜合介紹,以期在今后的臨床工作中使臨床醫(yī)師能進一步認識DVT的發(fā)病特點,從而能夠對患者進行及時診斷和治療。

1 DVT的病因及高危因素

1.1 DVT的病因 目前國際上公認的DVT的病理生理學因素為:血管靜脈壁內皮損傷、靜脈血流淤滯和血液高凝狀態(tài)[4]。

1.1.1 靜脈壁損傷的病因:(1)機械性損傷:靜脈局部挫傷、撕裂傷、銳器或者骨折碎片刺傷、反復穿刺靜脈、直接涉及靜脈的手術、髖關節(jié)、骨盆手術等。(2)化學損傷:抗生素、高滲液體、造影劑以及抗癌藥物等。(3)感染性損傷:感染、子宮內膜炎等。(4)其他原因包括年齡、肥胖、DVT病史等。老年人生理性血液高凝、惡性腫瘤、心腦血管疾病、靜脈功能下降均和老年人DVT患病率高相關。

1.1.2 血流淤滯的病因:(1)骨折術后的患肢制動,較大的手術、外傷或骨折、妊娠、分娩、久病臥床等可導致血液在瓣竇內形成渦流,激活內源性凝血系統(tǒng)。(2)機體在生理上的特殊性,如左髂靜脈血回流相對較慢、腓腸肌靜脈竇等也是產生血栓的因素。

1.1.3 血液高凝狀態(tài)的病因:大面積燒傷、創(chuàng)傷、妊娠、產后、機體發(fā)生嚴重的失血及脫水等情況時,血小板黏附性增強,迅速聚集黏附于靜脈內膜損傷部位,與凝血因子共同發(fā)生作用;靜脈壁損傷時,血栓素的合成增多,最終形成血栓。有報道指出,避孕藥可增加凝血因子活性，降低抗凝血酶Ⅲ活性,口服避孕藥者發(fā)生靜脈血栓的概率為普通人群的5倍[5]。惡性腫瘤也可導致血液呈高凝狀態(tài)。

1.2 DVT的高危因素 DVT有獲得性和遺傳性2種常見的高危因素。

1.2.1 獲得性危險因素多由外界誘因引起,如創(chuàng)傷、骨折、盆腔術后、外傷、腫瘤晚期、長期臥床。小腿發(fā)生的DVT若未得到及時治療,大約有20.0%～30.0%會累及近端靜脈,進而導致致死性肺栓塞[6]。近年來廣泛開展的腹腔鏡手術,由于術中或術后易產生CO2氣腹,進而導致血流動力學發(fā)生改變,也成為DVT高危因素之一。

1.2.2 遺傳性危險因素多由機體基因缺陷引起,使血液呈持續(xù)高凝狀態(tài),導致血栓形成。

1.2.3 國內外學者研究發(fā)現(xiàn),凝血因子Ⅻ缺乏、抗凝血酶缺乏、纖溶酶原缺乏、蛋白C或S缺乏、高同型半胱氨酸血癥、先天性異常纖維蛋白原血癥、抗心磷脂抗體陽性、V因子Leiden突變等同樣是DVT發(fā)病的相關危險因素[7]。臨床高危險因素有年齡、易栓癥以及既往有DVT或肺栓塞病史等,同時具有多種危險因素的患者DVT發(fā)病的概率往往更高[8]。

2 DVT的臨床表現(xiàn)

DVT的患者常由于瓣膜閉合不全而發(fā)生瓣膜返流,可能的原因為靜脈阻塞段遠端靜脈擴張所致[9]。具體臨床表現(xiàn)如下:DVT早期出現(xiàn)靜脈阻塞和血液回流障礙,進展到后期出現(xiàn)靜脈縮窄、迂曲或者擴張。早晚期均會導致靜脈瓣膜損傷,機體在下肢淤血、脈壓增高、局部組織缺氧的基礎上會繼發(fā)蜂窩織炎、丹毒等疾病?；颊呔植克[、發(fā)熱、紅斑或發(fā)紺、色素沉著、皮膚濕疹、潰瘍、疼痛、淺靜脈顯露、足背屈致痛(Homans’征)、壓痛(Neuhof’征)等均在臨床常見。臨床醫(yī)師需要注意的是,不少DVT患者的早期主訴含糊且無特異性體征,臨床征象程度不一,有時迅速出現(xiàn)嚴重的股白腫或股青腫。大多數(shù)急性肺栓塞患者癥狀表現(xiàn)輕微,少部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、胸痛、紫紺、咯血等癥狀[10],易與心血管疾病或呼吸系統(tǒng)疾病相混淆,在臨床工作中需仔細進行鑒別。其中,隨著鎖骨下靜脈插管方式的臨床應用越來越多,上肢DVT發(fā)生率也呈上升趨勢,若患者出現(xiàn)上肢疼痛、腫脹、麻木等不適,應及時篩查診斷。

3 DVT的檢查和診斷

3.1 臨床診斷 患者突然發(fā)生的單側肢體腫脹,尤其是伴有前述的高危因素者,可作出急性DVT的臨床診斷。一般來說,住院期間發(fā)病者,常伴有嚴重疾患,或近期有手術、外傷史，門診病人病程已較長、肢體腫脹明顯時,也可診斷。

3.2 診斷性檢查

3.2.1 超聲檢查:為無創(chuàng)性檢查方法,具有安全、快速、可重復等優(yōu)點,操作簡單,可用于對疑似病例的監(jiān)測與篩選以及療效及預后的評估。診斷DVT的超聲技術包括:B型超聲,觀察靜脈的壓縮性;多普勒超聲,觀察靜脈血流的特性;彩色多普勒超聲,顯示血流充盈情況。急性DVT的超聲診斷依據(jù)為未見時相血流或血流中斷、靜脈不能被壓縮、顯示栓子。超聲檢查能有效診斷大靜脈的DVT,但對于低位非阻塞性或孤立的DVT診斷模糊,其原因為超聲檢查對小的、重疊的、深部的靜脈叢敏感性低。

3.2.2 靜脈造影:能使靜脈直接顯影,可判斷血栓的位置、累及部位和范圍、形態(tài)和側支循環(huán)、近端靜脈有無閉塞,曾被公認為診斷DVT的“金標準”。但由于超聲技術的發(fā)展及X射線與造影劑可能造成的損害或并發(fā)癥,目前靜脈造影已不再是診斷DVT的首選方法。

3.2.3 CT靜脈成像(CTV):精確性較好,可同時行腹部、盆腔、肺動脈和下肢深靜脈檢查,敏感性和特異性均>90%,其中CT肺動脈成像已廣泛應用于肺栓塞的診斷。

3.2.4 磁共振靜脈成像(MRV):MRV的特異性和敏感性非常高,對腓靜脈和盆腔靜脈內血栓的判斷可彌補超聲檢查的不足。對腎功能不全及對含碘造影劑過敏的患者適用,但對體內有金屬植入物、心臟起搏器的患者禁用。

3.3 生物標志物檢查 近年來國內外學者發(fā)現(xiàn)生物標志物在DVT診斷中發(fā)揮重要作用,具有早期鑒別診斷價值,其主要檢測指標如下。

3.3.1 D-二聚體:含量會立即隨著血管內新鮮血栓形成而升高，因此,D-二聚體可以作為一種可靠的評價指標。Cushman等[11]研究發(fā)現(xiàn),D-二聚體為DVT發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。Douketis等[12]研究表明,當D-二聚體含量高于正常值(>500 ng/ml)時,患者的血栓形成風險會增加2.2倍。Caprini等[13]發(fā)現(xiàn)D-二聚體≤500 ng/ml的患者,DVT復發(fā)的可能性很低。Verhovsek等[14]的研究證實,D-二聚體可作為預測DVT患者復發(fā)的隨訪指標。Eichinger等[15]研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平較高的患者復發(fā)率顯著增高。Soto等[16]研究報道患者伴隨其他高危因素時,其復發(fā)率為正常組的8.3倍。D-二聚體含量的測定有利于對疑似病例的鑒別,同時也可用來監(jiān)測DVT的復發(fā),指導患者用藥[17]。

3.3.2 P-選擇素(P-selectin):屬于黏附分子,參與血栓起始發(fā)展的過程[18]。P-選擇素可介導P-選擇素糖蛋白配體(PSGL-1),釋放多種蛋白酶、活性氧，刺激或損傷內皮細胞,加速血栓形成[19]。紅斑狼瘡患者中發(fā)現(xiàn)，高濃度可溶性P-選擇素患者發(fā)生DVT的概率高[20]。Blann等[21]研究發(fā)現(xiàn)DVT患者血P-選擇素含量高于對照組。一項687例癌癥患者前瞻性隊列研究證實升高的可溶性P-選擇素水平與DVT有關聯(lián)[22]。當P-選擇素濃度>42 ng/ml時,可促進DVT的形成[23]。P-選擇素能夠反映患者血栓的狀態(tài),但其在臨床中與DVT的相關性及診斷價值需要大規(guī)模研究進一步證實。

3.3.3 炎癥反應因子:研究發(fā)現(xiàn)DVT與炎癥反應因子之間存在明顯的關系[24],DVT常伴隨多個炎癥反應因子指標的升高,例如C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF) 和白介素(IL)1、6、8、10、12,其中CRP含量升高更加顯著[24]。Fox等[25]發(fā)現(xiàn)CRP能通過組織因子的作用導致外源性凝血途徑的激活。Roumen-Klappe等[26]證實CRP水平在急性下肢DVT患者中顯著升高。目前炎癥反應因子與DVT的關系缺乏大樣本隨機對照實驗研究，尚需進一步研究。

3.3.4 凝血因子Ⅷ:研究發(fā)現(xiàn)各種凝血因子的增加是DVT的潛在危險因素,在對照和前瞻性研究中均發(fā)現(xiàn)升高的凝血因子Ⅷ是DVT的危險因素[26]。Cosmi等[27]研究發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅷ是DVT復發(fā)的一個獨立危險因素。因子Ⅷ與人體血型系統(tǒng)緊密相關,非O型血人群中含量較高[28]。Vormittag 等[29]研究發(fā)現(xiàn)蛋白受體相關蛋白1基因與凝血因子Ⅷ和DVT存在相關性。

3.3.5 凝血酶:是凝血過程中的關鍵酶。Berger等[30]研究發(fā)現(xiàn)DVT高危人群的體內凝血酶含量高于正常人群。Ay等[31]的研究顯示,凝血酶的檢測有助于評價腫瘤患者發(fā)生DVT的風險。Sonnevi等[32]也證實,凝血酶與DVT的復發(fā)成正相關,并可預測機體凝血狀態(tài)。Horn等[33]研究表明,凝血酶峰值<300 nmol/L時,DVT發(fā)生率降低。

3.3.6 最新的研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原基因Kappa B1 核轉錄因子、MTHFR/C667T基因多態(tài)性、PAl基因4G/5G多態(tài)性、β455 G/A等與DVT具有密切相關性,其中AA+4G/4G的2種因素聯(lián)合基因型是DVT的獨立危險因素[34]。

4 DVT的治療

4.1 一般治療 指導DVT患者以正確姿勢臥床休息,適當抬高患肢高于心臟水平30°,活動或者排便時動作輕緩,避免血栓引起栓塞[35]。有條件的患者可以采用下肢功能康復儀器或促進靜脈血流循環(huán)的設備配合治療。

4.2 抗凝治療 是最常用和經典的治療方法,同時可作為其他治療方法的輔助措施。常用藥物有2類:肝素(UFH)與維生素K拮抗劑(例如華法林)等。主要通過降低血液的凝集狀態(tài)來有效抑制血栓的發(fā)生發(fā)展,避免患者發(fā)生急性肺栓塞[36]。

4.2.1 UFH:UFH是臨床抗凝經典藥物之一,通過與抗凝血酶結合發(fā)揮作用。由于易引起患者血小板減少和出血,現(xiàn)已逐漸被低分子UFH取代[37]。低分子UFH一般分子量<6.5 kD,其主要優(yōu)點為:生物利用好,生物半衰期延長,無需實驗室監(jiān)測,效果肯定。可早期和長期使用，可應用于孕婦患者，對抗凝血因子Xa具有較高選擇性[38]。

4.2.2 華法林:華法林是維生素K拮抗劑,對維生素K依賴的凝血因子具有選擇性,起效較慢,個體差異較大,且在患者早期治療過程中須結合低分子UFH應用[39]。

4.3 溶栓治療 可以快速溶解DVT,恢復正常血流。常見的溶栓藥物有尿激酶(UK)、鏈激酶以及纖溶酶原活化劑(r-tPA)等,其中r-tPA具有起效快、不良反應小等優(yōu)點。在亞洲人群中治療時,尿激酶用量≤105U/d較合適[40]。根據(jù)給藥途徑,溶栓治療分為系統(tǒng)溶栓和導管溶栓(CDT)2種方式。系統(tǒng)溶栓通過外周靜脈途徑給藥,SK酶系統(tǒng)溶栓與抗凝治療的臨床效果并無明顯差異,但存在發(fā)生出血并發(fā)癥的潛在危險;相對于系統(tǒng)溶栓,CDT更有利于發(fā)揮溶栓效果[41]。臨床工作者應切記在溶栓期間通過APTT及纖維蛋白原嚴密監(jiān)測有無出血征象。禁忌證:有活動性出血或近期有出血病史、創(chuàng)傷及大手術史者,血小板減少等。值得注意的是,溶栓藥物并不能有效改變高凝狀態(tài),甚至會在高凝狀態(tài)下促進新血栓的形成,故患者的全身抗凝極其重要。

4.4 手術取栓 可以快速清除血栓,迅速降低深靜脈內壓力,有益于保護瓣膜[42]。臨床和實驗研究均支持發(fā)病后早期(3～5 d)取栓,避免血栓演變過程造成的損害。目前對取栓術治療DVT雖有不同看法,但對急性DVT病情持續(xù)進展危及肢體存活,抗凝或溶栓治療失敗,因出血傾向不能接受抗凝或溶栓治療等情況,應采用取栓術治療DVT。

4.5 介入治療 微創(chuàng)治療技術在臨床工作中得到了迅速發(fā)展,治療DVT也有了新選擇。主要有介入導管溶栓術、下腔靜脈濾器置入術、球囊擴張及支架成形術和機械性血栓消融術等。

4.5.1 介入導管溶栓術:通過溶栓導管直接將藥物注入股靜脈、大小隱靜脈等的血栓中,也可通過導管注入低分子UFH來抑制血栓的發(fā)生發(fā)展。缺點:臨床中對患者治療存在個體化差異。

4.5.2 下腔靜脈濾器置入術:此治療方式目的是預防脫落的栓子進入肺動脈造成致死性或非致死性肺栓塞,在骨科手術患者中應用較多,效果較好,目前有報道提出采用Orem自理的護理模式,對此類患者的康復有明顯幫助[43]。適應證:存在游離血栓;存在其他治療方式禁忌證;大面積肺栓塞或反復發(fā)作性肺栓塞等。缺點:由于濾器的本身特性,小血栓可通過濾器導致部分患者不可避免的發(fā)生肺栓塞。故靜脈濾器的植入應慎重考慮。

4.5.3 球囊擴張及支架成形術:主要應用于靜脈管腔狹窄的情況,通過球囊擴張或支架維持靜脈血流通暢。但此項治療技術要滿足各種靜脈需要,對球囊和支架的要求較高,目前還在起步研究階段。

4.5.4 靜脈腔內機械性血栓消融術:通過低頻高強度的機械震動、空化作用等來選擇性的消融血栓,創(chuàng)傷小、療程較短;但該技術需要進一步完善。

4.6 DVT的長期治療 在急性期DVT治療后,應繼續(xù)使用維生素K拮抗劑來維持治療,以降低DVT的復發(fā)率?；驹瓌t參照如下:(1)積極干預與DVT發(fā)病相關的高危因素;(2)抗凝與出血風險間的平衡。具體措施為:初次發(fā)病伴有一過性危險因素者,抗凝治療時間為3月;患有腫瘤的DVT患者,在長期抗凝的前3～6月使用低分子UFH;初次發(fā)病的DVT患者,如果是抗磷脂抗體陽性或有≥2個高危因素者,抗凝治療≥12月;已明確診斷的≥2次DVT患者,堅持長期抗凝[44]。

4.7 DVT的壓迫治療 采用上述方式對急性期DVT患者進行有效的治療,對于降低后期PTS并發(fā)癥的發(fā)生率固然重要,但后續(xù)的壓迫治療同樣需要重視。臨床資料表明長腿循序壓力(30～40 mmHg)彈性長襪可以降低PTS的發(fā)生率,同樣壓力的小腿彈性襪也有良好效果[45]。在彈性長襪支持下下地活動、功能鍛煉,對改善下肢脹痛、水腫的效果良好,且并不增加肺栓塞的發(fā)生率。但在具體臨床治療中,如果近端靜脈處于開放狀態(tài)且有游離栓子存在,限制活動、臥床休息則更為合理。

5 DVT的防治

5.1 DVT的臨床預防 對于合并存在或可能存在導致DVT的高危因素的患者,比如中老年、糖尿病、長期臥床、術后制動、活動不便、腫瘤化療、高血脂等,在治療相關疾病的同時,需積極加強肢體功能活動、揉捏肢體肌肉,盡量減少下肢靜脈做輸液通道,手術病人盡量少用止血藥,臨床上需適度矯枉過正,反轉失衡,使總纖溶因素超過總凝血因素。因為存在個體差異,血栓的大小和出現(xiàn)緩急并不僅僅與高凝狀態(tài)相關,所以用藥宜個體化,才能達到安全限度內的最佳纖溶狀態(tài)。因此在使用抗凝藥物達到高溶狀態(tài)的度和界限把握時,需隨時監(jiān)測凝血功能。

5.2 DVT的社區(qū)預防 使用華法林(或者香豆素類其他衍生物)使國際標準化比值(INR)在2.0～3.0之間,是二級預防的策略,若患者血栓嚴重程度較高,接受華法林和UFH治療的時間需要延長至7～14 d[46]?？诜幬锶绨⑺酒チ趾袜缏绕ザ?也可降低DVT形成的風險。但對老年患者而言,多重用藥所導致的藥物與藥物之間不良反應的風險必須要得到足夠重視[47]。

近年來,DVT的診斷和治療已有長足的進步,以靜脈造影和取栓術為主要診治手段的時期,已轉變?yōu)橐猿暀z測和抗凝、溶栓治療為主導方法,并且有了診治指南可作為臨床參照。國內外學者通過不斷的基礎研究和臨床實踐發(fā)現(xiàn)生物標志物有助于首發(fā)和再發(fā)DVT的診斷及預后評價,這無疑提供了新的血液檢測途徑。但目前的研究現(xiàn)狀仍存在不足,如DVT的生物標志物檢測、流行病學、抗凝治療的療程、強度與監(jiān)察,抗凝與溶栓治療的近遠期療效評估等,都有待更多的臨床研究予以證實,隨著研究程度的深入、檢測技術的發(fā)展,有望早期診斷、早治療,降低高危人群的死亡率。

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國家自然科學基金(81370927)；陜西省自然科學基金(2013JM4009)

710032陜西省西安市，中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院老年病科(何曉樂，王曉明，張航向)；710038陜西省西安市，中國人民解放軍第三二三醫(yī)院老年病科(劉媛媛，燕青松)

張航向，Email: zhanghx@fmmu.edu.cn

R 543.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.023

2014-07-03)