洪偉勇，章文紅，王石健，夏修遠(yuǎn)，王金明

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生物可降解納米藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)研究進(jìn)展

洪偉勇*，章文紅，王石健，夏修遠(yuǎn)，王金明

納米藥物載體有延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、增加療效、降低毒副作用、緩控釋給藥等優(yōu)點(diǎn)。而生物可降解高分子材料因其良好的生物利用度、載藥能力和控釋能力以及較低的毒性而被廣泛用于納米藥物。本文綜述了聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)高分子化合物制備納米粒的合成和載藥方法及應(yīng)用。

生物可降解納米粒；聚乳酸-羥基乙酸共聚物；聚乳酸；聚己內(nèi)酯

0 引言

大量實(shí)驗(yàn)證明，藥物制成納米制劑后能顯著提高生物活性、溶解性而提高治療效果。納米藥物還具有減緩藥物降解、減少藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)吞噬、增強(qiáng)組織特異吸收、提高生物利用度、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和提高細(xì)胞滲透性等優(yōu)點(diǎn)。因此，納米粒制劑成為近幾十年藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。納米藥物的制備關(guān)鍵是選擇合適的高聚物載體來改良藥物的性質(zhì)以達(dá)到最佳的治療效果。納米粒的制備方法與其他囊泡的制備方法類似，但載藥過程不同[1]。納米制劑的靶向性主要取決于納米粒的粒徑、表面電荷、表面修飾以及水溶性，其中粒徑和粒徑分布決定了制劑和細(xì)胞膜的相互作用以及對(duì)生理屏障的穿越能力。在進(jìn)入細(xì)胞的過程中，表面電荷起著決定性的作用[2]。表面修飾可以延長(zhǎng)納米粒的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，例如包被水溶性大分子可形成很多側(cè)鏈，在空間上把血漿蛋白阻隔開[3]。高聚物的分子量對(duì)藥物的釋放有直接的影響，大分子高聚物制備的納米粒在體外的釋藥時(shí)間較長(zhǎng)[4]。

本文對(duì)癌癥、糖尿病、精神病等治療藥物的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)的納米粒制劑研究進(jìn)行綜述。重點(diǎn)關(guān)注納米粒制劑的載藥機(jī)理、包封率、包封特異性和釋藥機(jī)理等。

1 納米粒的制備和載藥

1.1 納米粒的制備方法 根據(jù)不同的應(yīng)用需求和載藥特性，納米粒的制備一般有兩種方法：聚合物的分散法，單體聚合法。如用分散方法從PLA、PLGA和聚ε-己內(nèi)酯等制備生物可降解的聚合納米粒有很多方法。主要有：溶劑揮發(fā)法、溶劑擴(kuò)散法、自乳化法、超臨界流體法等。

1.2 載藥 納米粒載藥的方法有兩種，一種是在聚合物制備的同時(shí)將藥物包裹在納米粒內(nèi)；另一種是納米粒制備完成后通過吸附法載藥。前者較后者載藥量大。

2 PLGA

PLGA由乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，生物相容性良好，無毒，成膜的性能良好，是應(yīng)用最廣泛的載體材料。PLGA納米粒常用溶劑蒸發(fā)法[4]、界面沉淀法[5]、乳化交聯(lián)法[6]和沉淀法[7]等制備，廣泛用于蛋白質(zhì)多肽類藥物、納米抗原和生長(zhǎng)因子等領(lǐng)域。PLGA的表面修飾、藥物分子量、乳酸和羥基乙酸的配比等因素對(duì)納米藥物的釋藥和有效響應(yīng)的影響很大[8]。已成功研制出多種藥物的PLGA納米粒制劑。

2.1 PLGA納米粒包封抗癌藥物的研究應(yīng)用 多種經(jīng)優(yōu)化的載抗癌藥PLGA納米粒已研制成功[9]。該制劑克服了藥物溶解度低、生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定等問題，并且能夠滲透毛細(xì)血管進(jìn)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)釋藥[10]。經(jīng)過表面修飾的納米粒還具備對(duì)腫瘤或者其他組織的靶向性[11]。PLGA納米粒9-硝基喜樹堿、載紫杉醇、氧雜蒽酮等抗癌藥物的制劑也被成功研制并實(shí)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.1.1 載羥基喜樹堿PLGA納米粒 羥基喜樹堿等喜樹堿系列藥物主要作用于核酸拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，但這類藥物具有低水溶性，在生理pH下內(nèi)酯環(huán)會(huì)水解而失去抗癌活性。沉淀法制備的載羥基喜樹堿PLGA納米粒的粒徑為150～200 nm，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PLGA載藥納米粒能顯著提高藥物在血液和腫瘤組織中的濃度，并且能有效提高藥物的抗腫瘤活性[12]。

2.1.2 載紫杉醇PLGA納米粒 紫杉醇對(duì)乳腺癌、卵巢癌、胃癌等有較好的療效，但其在水中幾乎不溶而導(dǎo)致應(yīng)用限制。PLGA混合維生素E和TPGS用溶劑蒸發(fā)萃取法包囊紫杉醇已實(shí)現(xiàn)體外控釋[13]。該劑型的活性和給藥速度較傳統(tǒng)劑型有了較大的提高。使用特定的添加劑可以獲得抗腫瘤活性藥物包封率高達(dá)100%的納米粒。此外，載紫杉醇PLGA納米粒還能顯著延長(zhǎng)藥物和腫瘤細(xì)胞的接觸時(shí)間，而提高藥物的抗癌效率[14]。

2.1.3 載氧雜蒽酮PLGA納米粒 氧雜蒽酮是含有二苯基-γ-吡喃酮骨架的雜環(huán)化合物，能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氮氧化合物達(dá)到抗癌目的。乳化-溶劑蒸發(fā)法制備的氧雜蒽酮的PLGA納米?？梢杂行岣唠y溶性氧雜蒽酮的溶解度。該劑型的物理穩(wěn)定性長(zhǎng)達(dá)3～4個(gè)月，釋藥機(jī)制表明藥物和聚合物有相互作用[15]。

2.2 載糖尿病藥PLGA納米粒 根據(jù)給藥方法，糖尿病患者需要頻繁皮下注射胰島素以維持血糖濃度。添加氧化鐵的PLGA和反丁二烯酸酐低聚物的1.6%的鋅胰島素制劑可以口服。該納米粒可以保持胰島素在制備和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的完整性。溶劑蒸發(fā)法制備的納米粒包封率超過75%，固體/油/水法制備的納米粒的粒徑和包封率分別為223～243 nm和0.3%～12%[16]。

2.3 載精神病類藥物PLGA納米粒 氟哌啶醇是最早用于治療精神分裂和更嚴(yán)重精神疾病的藥物。載氟哌啶醇PLGA納米有緩釋效果，PLGA的端基在包封和釋藥時(shí)對(duì)氟哌啶醇有很大的影響，含羥基的PLGA納米粒的載藥率為30%，而羥甲基化的PLGA納米粒的載藥率僅為10%。氟哌啶醇在具端基的PLGA納米粒中的載藥率是去端基PLGA納米粒中的3倍，而前者有更低的突釋濃度和更長(zhǎng)的釋藥時(shí)間[17]。

2.4 載雌二醇PLGA納米粒 雌二醇常單獨(dú)或者和黃體酮配合用于絕經(jīng)后激素代替治療。PLGA的分子量和構(gòu)成可以改變納米粒的體內(nèi)外釋藥特性，增加PLGA分子量和乳酸含量可減少體外藥物釋放，低分子量PLGA納米粒則不能釋藥。雌二醇PLGA納米?？梢蕴岣呱锢枚?，降低給藥頻率而減少毒副作用并增加患者順應(yīng)性[18]。

3 聚己內(nèi)酯PCL

PCL在生理?xiàng)l件下酯鍵可被水解降解而廣泛用于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，由于降解速度緩慢，PCL被廣泛應(yīng)用于植入式制劑。PCL納米粒常用的制備方法：沉淀法、溶劑替換法和溶劑蒸發(fā)法等。

3.1 PCL納米粒包封抗癌藥物他莫昔芬的研究應(yīng)用 他莫昔芬是雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能使細(xì)胞分裂停滯在G0期和Gm1期，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤。溶劑替換法制備的經(jīng)PEO修飾的PCL納米粒的包封率為90%，載藥量為10%。靜脈注射后納米粒主要聚集在肝臟，PEO-PCL納米粒的血液滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，在腫瘤組織聚集效應(yīng)明顯增強(qiáng)[19]。

3.2 載糖尿病藥PCL納米粒 PCL聚乙二醇嵌段共聚物制備的納米粒為口服胰島素的載體。糖尿病模型大鼠口服給藥實(shí)驗(yàn)表明，該制劑有良好的降血糖作用，同時(shí)還能提高血清中胰島素濃度并維持較長(zhǎng)的時(shí)間。熒光標(biāo)記的胰島素實(shí)驗(yàn)表明，納米粒在腸粘膜有很強(qiáng)的吸附性。該納米?？梢员Ａ羲幬锟诜钚约澳c粘膜吸附性，實(shí)現(xiàn)了藥物腸吸收[20]。

3.3 載氯硝西泮PCL納米粒 氯硝西泮能增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)的作用，低水溶性限制了藥物的臨床應(yīng)用。聚(N-異丙基丙酰胺)-b-聚(3-己內(nèi)酯)(PNPCL)嵌段共聚物載氯硝西泮的納米粒經(jīng)溶劑蒸發(fā)法制備并具有溫度感應(yīng)性。表面經(jīng)PNiPAAm水凝膠修飾的納米粒釋藥實(shí)驗(yàn)表明，額外的擴(kuò)散障礙減緩了藥物的釋放。在納米粒表面添加熱敏性聚合物可能調(diào)節(jié)氯硝西泮的釋藥模式[21]。

4 PLA

PLA具有良好的生物相容性，是制備納米粒的良好材料。PLA納米粒常用的制備方法有溶劑蒸發(fā)法、溶劑替換法、鹽析法等。

4.1 載瑞格列奈PLA納米粒 瑞格列奈與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子從B細(xì)胞外流，細(xì)胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌以實(shí)現(xiàn)降糖作用。溶劑萃取法制備的納米粒粒徑為(108.6±3.4)nm～(220.6±1.2)nm，包封率高達(dá)(81.4%±1.8%)～(92.7%±1.4%)。體外實(shí)驗(yàn)表明，該制劑呈零級(jí)釋藥；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)比傳統(tǒng)片劑，納米制劑能顯著延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，以降低給藥頻率，提高患者順應(yīng)性[22]。

4.2 載冬凌草甲素PLA納米粒 冬凌草甲素能誘導(dǎo)淋巴惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯和程序性死亡，但其水溶性差，體內(nèi)半衰期短。高壓均質(zhì)法制備的載藥納米混懸液的粒徑為(897.2±14.2)nm；K562細(xì)胞MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，納米溶液的IC50為12.85 μmol/L，而藥物溶液的IC50為8.11 μmol/L；體內(nèi)外抗腫瘤結(jié)果表明，相同劑量下，納米制劑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果明顯優(yōu)于藥物溶液[23]。

5 結(jié)論

納米粒是具有開發(fā)潛力的新型藥物載體，納米粒運(yùn)載藥物克服了傳統(tǒng)藥物載體的許多缺陷，具有很多優(yōu)勢(shì)，如無免疫原性、無細(xì)胞毒性，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)循環(huán)，增加藥物溶解性，靶向給藥等。因此，在運(yùn)載抗腫瘤藥、蛋白類藥物、抗艾滋病藥等方面有廣闊的應(yīng)用前景。但是，納米粒在應(yīng)用中也存在不少缺陷，仍需改善其理化性質(zhì)及合成方法。主要有以下幾方面：開發(fā)新型無毒、生物可降解、生物相容性好的載體；對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾，提高靶向性、載藥量、可控釋性；優(yōu)化納米藥物合成技術(shù)、加工工藝，改進(jìn)制備技術(shù)，向工業(yè)化發(fā)展。

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Development of biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems

HONG Wei-yong*,ZHANG Wen-hong,WANG Shi-jian,XIA Xiu-yuan,WANG Jin-ming

(Taizhou Municipal Hospital of Zhejiang Province,Taizhou 318000,China)

Nanoparticulate drug delivery systems have advantages over conventional drug delivery systems due to their long drug duration,improvement of therapeutic value,less toxic properties,and control release.Biodegradable nanoparticles have been used frequently as drug delivery vehicles because of their good bioavailability,drug-loading ability and controlled-release ability and small toxicity.In this paper,the development of preparation methods of biodegradable polymeric nanoparticles including PLGA,PLA,PCL of drug and their clinical application are reviewed.

Biodegradable polymeric nanoparticles; PLGA; PLA; PCL

2014-09-10

浙江省臺(tái)州市立醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318000

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃(2011KYB144)；臺(tái)州學(xué)院青年基金(2012QN33)

10.14053/j.cnki.ppcr.201505028

*通信作者