黎月蓮

·前沿進(jìn)展·

肺癌的靶向治療研究進(jìn)展

黎月蓮

肺癌是一種發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤，臨床上多采用放療、化療等，但放療、化療會(huì)不同程度地?fù)p傷機(jī)體正常細(xì)胞，因此肺癌的靶向治療成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)并取得了一定進(jìn)展。本文綜述了近年來肺癌靶向治療方面的研究進(jìn)展。

肺腫瘤;分子靶向治療;綜述

黎月蓮.肺癌的靶向治療研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):114－115，119.［www.syxnf.net］

Li YL.Progress on targeted therapy of lung cancer［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):114－115，119.

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的腫瘤疾?。?］，臨床上多采用化療、放療治療肺癌。化療指采用化學(xué)藥物殺滅體內(nèi)異常生長(zhǎng)細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞等，是目前臨床上治療癌癥的主要方法。放療指通過放射線殺滅腫瘤細(xì)胞，但其對(duì)于小細(xì)胞癌治療效果較好，而對(duì)于鱗癌及腺癌治療效果一般，因此臨床上常采用放化療聯(lián)合方案治療癌癥［2］。放、化療在殺滅腫瘤細(xì)胞過程中會(huì)不可避免地?fù)p傷機(jī)體正常細(xì)胞，即放、化療的毒副作用。一般化療藥物對(duì)生長(zhǎng)活性較高、活動(dòng)頻繁的細(xì)胞均具有殺害作用，機(jī)體毛囊細(xì)胞、肝細(xì)胞等均屬于活動(dòng)頻繁細(xì)胞，在化療過程中會(huì)受到不同程度的損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致相應(yīng)器官損傷。近年來，癌癥的靶向治療成為研究熱點(diǎn)，并取得了較好的治療效果［3－4］。本文對(duì)近年來肺癌靶向治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 概述

靶向治療一般是指細(xì)胞分子水平上的，主要通過定位藥物作用靶點(diǎn)來治療相關(guān)疾病，如通過靶向定位肺癌治療藥物作用靶點(diǎn)(可以是一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段)而使其與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，避免損傷機(jī)體正常細(xì)胞［5］。

2 歷史發(fā)展

2.1 萌芽階段1847年，Bence Jomes發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)抗原; 1940年，Hunter提出抗腫瘤抗原抗體。

2.2 理論形成階段1941年，Gorea發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血清;1966年，Ghosle在診治腫瘤疾病過程中使用131I標(biāo)記的抗體;1971年，F(xiàn)olkmen提出腫瘤生長(zhǎng)需血管支持。

2.3 藥物研發(fā)階段1990年，Peter研發(fā)出半合成物TNP－470;1992年，Kam采用抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體來阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體，以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);1993年，O'Reilly發(fā)現(xiàn)血管生成抑制因子;1997年，O'Reilly發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑制素;1999年，F(xiàn)erara發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體;2000年，貝伐單抗(rhuMAb VEGF)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.4 臨床試用與正式推廣階段［6－7］。

3 作用靶點(diǎn)及治療藥物

3.1 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子是一種蛋白質(zhì)，可刺激機(jī)體表皮細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)行分裂。生長(zhǎng)素是促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的主要物質(zhì)，其t1/2約為2 min，但其可通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟而轉(zhuǎn)化為生長(zhǎng)因子。因此，生長(zhǎng)素可在血液中檢測(cè)到，而生長(zhǎng)因子不能在血液中檢測(cè)到;隨著機(jī)體衰老，生長(zhǎng)因子含量逐漸減少［8］。目前，以表皮生長(zhǎng)因子受體為作用靶點(diǎn)的藥物主要包括3種類型:(1)酪氨酸激酶抑制劑，其可與表皮生長(zhǎng)因子受體內(nèi)部分磷酸化酶位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而阻斷磷酸化酶活化; (2)單克隆抗體，其可與HER系列細(xì)胞外區(qū)結(jié)合而使相應(yīng)細(xì)胞失去活性，進(jìn)而阻斷其活化，代表藥物為HER2特異性藥物赫賽汀(Herceptin)及HER1/EGFR特異性藥物西妥昔單抗

(Cetuximab，C225)［9］;(3)人工合成表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，其可根據(jù)個(gè)體需要而進(jìn)行設(shè)計(jì)，應(yīng)用前景廣闊，但目前仍處于研發(fā)階段。

3.1.1 吉非替尼吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于接受化療、放療或激素治療后而效果并不明顯的腫瘤患者及局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其主要通過抑制腫瘤血管形成而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，吉非替尼可有效抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)化療、放療及激素治療具有增效作用。眾多臨床研究證實(shí)，吉非替尼對(duì)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的控制作用，可有效抑制腫瘤細(xì)胞活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，靜脈注射吉非替尼起效迅速，t1/2約為48 h［10－11］。

吉非替尼的作用機(jī)制包括以下3個(gè)方面:(1)與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)催化區(qū)域三磷酸核苷酸上的結(jié)合位點(diǎn)，阻止其信號(hào)傳導(dǎo);(2)降低活化的蛋白激酶在細(xì)胞有絲分裂過程中的活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡;(3)減少腫瘤血管形成。吉非替尼最早在日本被批準(zhǔn)使用，主要用于治療部分晚期癌癥患者;之后美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)吉非替尼作為晚期癌癥患者的三線治療藥物［12］。但值得注意的是，F(xiàn)DA是在吉非替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)剛結(jié)束而Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚未開展前被批準(zhǔn)使用的，這是很少見的。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)推薦吉非替尼用于局部晚期癌癥患者、非小細(xì)胞肺癌患者及多西他賽(Docetaxel)治療失敗患者，推薦劑量1片/d;而由于吉非替尼的安全性及遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步探討，因此不推薦幼兒及青少年患者使用。吉非替尼不存在個(gè)體差異，通常不需要調(diào)整藥物劑量，其常見毒副作用包括皮膚干燥、痤瘡、瘙癢、皮疹等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等，常見于服藥后1個(gè)月內(nèi)，而這些毒副作用均是可逆的。

3.1.2 埃羅替尼埃羅替尼又稱厄洛替尼，是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，可通過與腫瘤細(xì)胞磷酸化酶位點(diǎn)結(jié)合而阻斷磷酸化酶的活化，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而其對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞損傷較?。?3］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，埃羅替尼可提高晚期肺癌患者存活率，用以治療肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌效果良好［11］。埃羅替尼毒副作用較小，常見毒副作用為皮疹，且皮疹發(fā)生率與患者生存期呈正相關(guān)，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞損傷小。

3.1.3 西妥昔單抗西妥昔單抗可與正常細(xì)胞或多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷表皮生長(zhǎng)因子與其他配體(如α轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)的結(jié)合，其主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而降低酪氨酸激酶活性，同時(shí)阻斷了細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗的常見毒副作用包括皮膚瘙癢、紅疹、斑疹、疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、便秘等，大多可耐受，部分患者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等嚴(yán)重毒副作用［14］。

3.2 腫瘤血管以腫瘤血管為靶點(diǎn)的治療藥物主要包括貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑制素。貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗腫瘤血管形成藥物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，其作用機(jī)制是通過與結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子而降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖。貝伐單抗的常見毒副作用包括高血壓、低蛋白血癥等，部分患者會(huì)出現(xiàn)出血等嚴(yán)重毒副作用［15］。血管內(nèi)皮抑制素主要通過降低內(nèi)皮細(xì)胞活性而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的生成及活性，具有較好的臨床療效，可有效延長(zhǎng)腫瘤患者生存期［16］。

4 多靶點(diǎn)治療

肺癌的靶向治療可分為單一靶點(diǎn)治療和多靶點(diǎn)治療。單一靶點(diǎn)治療存在療效不理想、毒副作用較大等問題，多靶點(diǎn)治療可彌補(bǔ)單一靶點(diǎn)治療的缺陷及不足，因此研發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。目前，臨床上常用的多靶點(diǎn)治療藥物包括索拉非尼、舒尼替尼等，經(jīng)大量臨床研究證實(shí)，其療效好、毒副作用小，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及促癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［17－18］。

5 小結(jié)

肺癌靶向治療是一種新型癌癥治療方法，因其有效性而受到患者及醫(yī)生青睞，但其具體作用機(jī)制及毒副作用仍不容忽視，加強(qiáng)相關(guān)治療藥物的靶向定位能力、聯(lián)合使用多種靶向治療藥物及研發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物仍是今后研究的重點(diǎn)［19－20］。對(duì)于腫瘤患者來說，一個(gè)新作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)常是靶向治療藥物研發(fā)的突破點(diǎn)及醫(yī)藥行業(yè)重大發(fā)展的契機(jī)，相信隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者及藥品研發(fā)工作者的不斷努力及深入研究，肺癌靶向治療及相關(guān)治療藥物方面的研究定會(huì)取得重大突破與進(jìn)展［21］。

［1］Shao L，Song Z，Zhang Y，et al.Advances of molecular subtype and targeted therapy of lung cancer［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2012，15(9):545－552.

［2］陳萬青，張思維，鄒小農(nóng).中國(guó)肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究［J］.中國(guó)肺癌雜志，2010，13(5):488－493.

［3］Mollberg N，Surati M，Demchuk C，et al.Mind－mapping for lung cancer:towards a personalized therapeutics approach［J］.Adv Ther，2011，28(3):173－194.

［4］倪子俞.談肺癌的靶向治療［J］.臨床肺科雜志，2010，15 (4):451－452.

［5］王孟昭，張紫萱.肺癌的靶向治療［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(20):2035－2038.

［6］Dacic S.Molecular diagnostics of lung carcinomas［J］.Arch Pathol Lab Med，2011，135(5):622－629.

［7］王勵(lì).非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療進(jìn)展［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2011，38(15):927－930.

［8］Wu YL，Kim JH，Park K，et al.Efficacy and safety of maintenance erlotinib in Asian patients with advanced non－small－cell lung cancer:a subanalysis of the phaseⅢ，randomized SATURN study［J］.Lung Cancer，2012，77(2):339－345.

［9］吳國(guó)明，范曄.晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展及思考［J］.西部醫(yī)學(xué)，2012，24(1):1－4，8.

［10］Ayoola A，Barochia A，Belani K，et al.Primary and acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non－small cell lung cancer:an update［J］.Cancer Invest，2012，30(5):433－446.

［11］董耀眾.肺癌靶向治療研究進(jìn)展［J］.中外醫(yī)療，2012，31 (9):189.［12］Goto Y，Sekine I，Tanioka M，et al.Figitumumab combined with carboplatin and paclitaxel in treatment－na?ve Japanese patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Invest New Drugs，2012，30(4):1548－1556.

［13］陳彥剛，朱宏.肺癌主動(dòng)靶向給藥的研究進(jìn)展與評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(12):360－366.

［14］Shaw AT，Yeap BY，Solomon BJ，et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non－small－cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement:a retrospective analysis［J］.Lancet Oncol，2011，12(11):1004－1012.

［15］孫立新，冉宇靚，楊薇薇，等.抗肺癌單克隆抗體15Al的靶抗原在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其轉(zhuǎn)位特征［J］.中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2011，18(2):856－857.

［16］蔣濤，周彩存.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療研究進(jìn)展［J］.中國(guó)肺癌雜志，2014，17(11):824－828.

［17］Kaneda H，Okamoto I，Nakagawa K.Rapid response of brain metastasis to crizotinib in a patient with ALK rearrangement－positive non－small－cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2013，8 (4):e32－e33.

［18］姜镕，馬春華，朱子龍，等.腦脊液循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14(8):704－707.

［19］Heon S，Yeap BY，Britt GJ，et al.Development of central nervous system metastases in patients with advanced non－small cell lung cancer and somatic EGFR mutations treated with gefitinib or erlotinib［J］.Clin Cancer Res，2010，16(23):5873－5882.

［20］Sperduto PW，Wang M，Robins HI，et al.A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for non－small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases:Radiation Therapy Oncology Group 0320［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(5): 1312－1318.

［21］Sperduto PW，Kased N，Roberge D，et al.Summary report on the graded prognostic assessment:an accurate and facile diagnosisspecific tool to estimate survival for patients with brain metastases［J］.J Clin Oncol，2012，30(4):419－425.

Progress on Targeted Therapy of Lung Cancer

LI Yue－lian.
Department of Respiratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China

Lung cancer is one kind of malignant neoplasms，has high morbidity and mortality.Radiotherapy and chemotherapy are common therapy of lung cancer，but radiotherapy and chemotherapy can damage the body's normal cells in different extents，so targeted therapy of lung cancer become one of research highlights at present.This paper reviewed the progress on targeted therapy of lung cancer in recent years.

Lung neoplasms;Molecular targeted therapy;Review

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.039

2014－12－05;

2015－03－05)

(本文編輯:鹿飛飛)

543002廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科