江明芳，張家美

·前沿進(jìn)展·

伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的研究進(jìn)展

江明芳，張家美

心率增快是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致心絞痛發(fā)作的重要原因。伊伐布雷定是一種I(f)電流通道抑制劑，能有效減慢穩(wěn)定性心絞痛患者心率，進(jìn)而減低心肌耗氧量、改善臨床癥狀、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。但目前關(guān)于伊伐布雷定能否改善穩(wěn)定性心絞痛患者遠(yuǎn)期預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量等方面的研究仍存在爭(zhēng)議。本文從伊伐布雷定作用機(jī)制、相關(guān)臨床證據(jù)及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述，以探討伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的可行性。

心絞痛，穩(wěn)定型;伊伐布雷定;綜述

江明芳，張家美.伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):111－113.［www.syxnf.net］

Jiang MF，Zhang JM.Progress on ivabradine in treating stable angina pectoris［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):111－113.

心絞痛是一種由暫時(shí)性心肌缺血引起的以胸痛為主要癥狀的臨床綜合征，也是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)［1］。心絞痛患者冠狀動(dòng)脈通常至少有1支主要分支血管管腔直徑狹窄程度＞50%，進(jìn)行體力勞動(dòng)或受到精神刺激時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流不能滿(mǎn)足心肌代謝需要?jiǎng)t可導(dǎo)致心肌缺血，引發(fā)心絞痛，通過(guò)休息或含服硝酸甘油可緩解［2－3］。穩(wěn)定性心絞痛是指心絞痛發(fā)作頻度、嚴(yán)重程度、性質(zhì)及誘因在數(shù)周內(nèi)無(wú)明顯變化者。

2012年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南將伊伐布雷定首次列入其中;2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病管理指南再次列入伊伐布雷定，并首次提出將伊伐布雷定作為治療穩(wěn)定性冠心病的二線藥物。伊伐布雷定是一種新型心絞痛治療藥物，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越受重視與青睞。本文就伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的研究進(jìn)展作一綜述。

1 心率對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的影響

靜息心率增快是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［4］，也是冠心病患者病死的重要危險(xiǎn)因素［5］，靜息心率與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)［6－7］。心率過(guò)快會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮、冠狀動(dòng)脈血流量減少及心肌需氧量增加，是導(dǎo)致心絞痛發(fā)作的重要因素［8］;靜息心率增快可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生有害自由基，造成血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化［9］;同時(shí)過(guò)快的心率還會(huì)增加外周血管阻力及血管壁剪切力，增加血流對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的沖擊力，易導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成［10］?？傊?，心率增快引起的上述變化最終會(huì)加劇心肌缺血、氧供需矛盾，引起心絞痛。

最新的穩(wěn)定性心絞痛治療指南強(qiáng)調(diào)心率作為心血管疾病危險(xiǎn)因素的重要性，并推薦將冠心病患者靜息心率降至55～60次/min［11－12］。我國(guó)2007年發(fā)布的首部慢性穩(wěn)定性心絞痛防治指南曾提出，慢性穩(wěn)定性心絞痛用藥后應(yīng)將靜息心率降至55～60次/min，嚴(yán)重心絞痛患者如無(wú)心動(dòng)過(guò)緩表現(xiàn)則可將靜息心率降至50次/min［13］。因此，減慢心率是治療穩(wěn)定型心絞痛的重要方法。

2 伊伐布雷定與穩(wěn)定性心絞痛

2.1 伊伐布雷定的作用機(jī)制I(f)電流是超極化過(guò)程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制著連續(xù)動(dòng)作電位的間隔［14］。在正常生

理?xiàng)l件下，竇房結(jié)舒張期去極化的快慢決定了竇房結(jié)的自主節(jié)律性，伊伐布雷定為竇房結(jié)I(f)電流特異性抑制劑，其通過(guò)細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入“開(kāi)放性”I(f)電流通道核心，并在到達(dá)作用結(jié)合位點(diǎn)后在除極相與之結(jié)合，從而減少I(mǎi)(f)電流通道開(kāi)放數(shù)量，阻滯I(f)電流的跨膜運(yùn)動(dòng)，減慢舒張期除極速度，延長(zhǎng)靜息電位到閾電位的時(shí)程，減慢竇房結(jié)的自律性，最終達(dá)到降低心率的目的［15］。伊伐布雷定具有明顯的使用依賴(lài)性(use－dependence)，即I(f)電流通道啟閉頻率及心率越快，伊伐布雷定的阻滯作用越強(qiáng)。因此，伊伐布雷定主要通過(guò)劑量依賴(lài)性方式抑制I(f)電流，降低竇房結(jié)節(jié)律性，減慢心率［16］。Carmm等［17］研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定以劑量依賴(lài)性方式降低心率的同時(shí)不影響QTc間期、PR間期及QRS間期，也不干擾心房、房室結(jié)、希氏－浦肯野纖維等傳導(dǎo)系統(tǒng)及心室傳導(dǎo)性、不應(yīng)期等。伊伐布雷定只降低竇房結(jié)自律性而不干擾心房、心室等其他心肌細(xì)胞正常電生理活動(dòng)是其一大優(yōu)勢(shì)。

2.2 伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛Doesch等［18］研究表明，伊伐布雷定可通過(guò)降低冠心病患者心率而減少心肌耗氧量，進(jìn)而減少心肌缺血和心絞痛的發(fā)作。ADDITIONS研究是一項(xiàng)包含2 330例穩(wěn)定性心絞痛患者的非干預(yù)性、多中心、前瞻性、開(kāi)放性研究，該研究早期結(jié)果表明，β－受體阻滯劑聯(lián)合伊伐布雷定能更有效地減慢心率、減輕心絞痛癥狀、減少短效硝酸酯類(lèi)藥物用量，對(duì)患者生活質(zhì)量的提升也有積極作用［19］; ADDITIONS研究中的一個(gè)回顧性亞組分析通過(guò)觀察479例穩(wěn)定性心絞痛患者(≥75歲)發(fā)現(xiàn)，在β－受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定治療4個(gè)月后其在減慢心率、減少心絞痛發(fā)作、增加加拿大癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分等方面與＜75歲的穩(wěn)定性心絞痛患者比較無(wú)差異，且具有較好的耐受性［20］。

β－受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑是目前公認(rèn)的治療穩(wěn)定性心絞痛的藥物，也是指南推薦使用的藥物，其療效已很明確。在Tardif等［21］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于伊伐布雷定與β－受體阻滯劑阿替洛爾治療穩(wěn)定性心絞痛療效的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究中，研究者將939例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)分組并分別給予伊伐布雷定和阿替洛爾治療，結(jié)果顯示兩組患者治療第4、16周末運(yùn)動(dòng)平板結(jié)果、心絞痛持續(xù)時(shí)間及心電圖ST段壓低0.1 mV時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示伊伐布雷定與β－受體阻滯劑治療穩(wěn)定性心絞痛的療效相當(dāng)。在Ruzyllo等［22］進(jìn)行的一項(xiàng)包含1 195例心絞痛患者的隨機(jī)、雙盲、多中心研究中，患者隨機(jī)接受伊伐布雷定或阿洛地平治療3個(gè)月并隔月進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐量檢測(cè)，結(jié)果顯示兩組運(yùn)動(dòng)耐量間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而伊伐布雷定還可降低患者靜息心率及運(yùn)動(dòng)時(shí)心率。鑒于上述兩項(xiàng)研究均提示伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的療效并不劣于β－受體阻滯劑及鈣離子通道阻滯劑，因此對(duì)于存在β－受體阻滯劑禁忌證或心率偏快的穩(wěn)定性心絞痛患者，伊伐布雷定可以作為一個(gè)新選擇。

張格格等［23］進(jìn)行的一項(xiàng)包含8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)4 582例穩(wěn)定性心絞痛患者的Meta分析結(jié)果顯示，伊伐布雷定可更為有效地減慢靜息心率、運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率，改善運(yùn)動(dòng)耐量。然而在人們正憧憬著伊伐布雷定治療穩(wěn)定性心絞痛的更完美表現(xiàn)時(shí)，F(xiàn)ox等［24］等公布的SIGNIFY研究結(jié)果卻引起了軒然大波: SIGNIFY研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入了19 102例穩(wěn)定性冠心病且無(wú)心力衰竭患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予安慰劑，伊伐布雷定組患者給予伊伐布雷定10 mg，2次/d，結(jié)果顯示伊伐布雷定組患者心率平均下降10次/min，而對(duì)照組和伊伐布雷定組患者28個(gè)月后心血管死亡或非致命心肌梗死等主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為6.8%和6.4%，未見(jiàn)明顯差異;進(jìn)一步行亞組分析顯示，伊伐布雷定組患者中加拿大心血管協(xié)會(huì)(CCS)心絞痛分級(jí)≥2級(jí)者預(yù)后明顯惡化。SIGNIFY研究結(jié)果還使得歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)表聲明稱(chēng)將重新評(píng)估是否繼續(xù)批準(zhǔn)使用伊伐布雷定，但EMA同時(shí)指出SIGNIFY研究中所用伊伐布雷定劑量大于其批準(zhǔn)的最大劑量(7.5 mg，2次/d)，因此，伊伐布雷定使用劑量是否與該研究結(jié)果有關(guān)尚需進(jìn)一步研究，該研究的亞組分析結(jié)果也值得進(jìn)一步證實(shí)。目前，伊伐布雷定尚未在美國(guó)被批準(zhǔn)使用，法國(guó)制藥公司施維雅表示該公司已將SIGNIFY研究結(jié)果告知所有相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并承諾將在EMA做出決定后立即向醫(yī)生更新信息。

2.3 伊伐布雷定的不良反應(yīng)目前，伊伐布雷定藥品說(shuō)明書(shū)中并未提及具體不良反應(yīng)。在一項(xiàng)納入386例穩(wěn)定性心絞痛患者的隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定特殊不良反應(yīng)，較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)是一種類(lèi)似光幻的視覺(jué)障礙及心動(dòng)過(guò)緩，其中有4例患者因光幻而退出試驗(yàn)，3例患者因出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩而退出試驗(yàn)，大多數(shù)患者對(duì)伊伐布雷定具有良好的耐受性［25］。Chaturvedi等［26］進(jìn)行的臨床研究發(fā)現(xiàn)，眩暈是采用伊伐布雷定治療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但并不能完全確定眩暈是由伊伐布雷定造成的，或可能與患者開(kāi)始治療前就存在眩暈或老年人眩暈發(fā)病率較高有關(guān);此外，部分患者出現(xiàn)血清病樣反應(yīng)，包括關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、皮疹、發(fā)熱等，但仍需進(jìn)一步調(diào)查證實(shí)其是否由伊伐布雷定造成。

3 小結(jié)

伊伐布雷定是一種竇房結(jié)I(f)電流特異性抑制劑，其用于治療心力衰竭的療效已獲得絕大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可［27－28］，但其用于治療穩(wěn)定性心絞痛的療效尚存在爭(zhēng)議。雖然最新的穩(wěn)定性心絞痛治療指南已推薦伊伐布雷定治療心力衰竭及穩(wěn)定性心絞痛［11－12］，且有大量臨床證據(jù)證明其具有獨(dú)特的減慢心率、減少心絞痛發(fā)作、改善心絞痛癥狀作用，但SIGNIFY研究結(jié)果卻提示伊伐布雷定對(duì)改善穩(wěn)定性冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后沒(méi)有意義，因此，伊伐布雷定能否正式成為穩(wěn)定性心絞痛治療藥物還需進(jìn)一步通過(guò)臨床研究證實(shí)。

綜上所述，伊伐布雷定改善穩(wěn)定性心絞痛患者臨床癥狀、減慢患者心率及減少心絞痛發(fā)作的作用是明確的，但其能否改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。臨床上應(yīng)合理使用伊伐布雷定并根據(jù)個(gè)體差異調(diào)整劑量或聯(lián)合用藥，以期取得更好的臨床療效。

［1］常超，劉桂芝.不穩(wěn)定型心絞痛患者連續(xù)心率減速力與心率減速力的關(guān)系分析［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(9):3121－3123.

［2］劉麗軍，信栓力，常超，等.冠心病心絞痛患者血漿白細(xì)胞介素

－6和單核細(xì)胞趨化因子－1變化及其臨床意義［J］.疑難病雜志，2013，12(3):172－174.

［3］羅碧輝，吳平生，曾昭華，等.尼可地爾與硝酸酯類(lèi)藥物對(duì)穩(wěn)定型心絞痛療效的Meta分析［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16 (11):3939－3943.

［4］Nauman J，Janszky I，Vatten LJ，et al.Temporal changes in resting heart rate and deaths from ischemic heart disease［J］.JAMA，2011，306(23):2579－2587.

［5］Kohler A，Muzzarelli S，Leibundgut G，et al.Relationship between the resting heart rate and the extent of coronary artery disease as assessed by myocardial perfusion SPECT［J］.Swiss Med Wkly，2012，142:w13660.

［6］田書(shū)平.心率與多層螺旋CT冠狀動(dòng)脈成像［J］.實(shí)用放射學(xué)雜志，2014，30(4):683－686.

［7］張群英，牛云茜.心率與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(20):36－37，40.

［8］Parodi G，Bellandi B，Valenti R，et al.Heart rate as an independent prognostic risk factor in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Atherosclerosis，2010，211(1):255－259.

［9］Rubin J，Blaha MJ，Budoff MJ，et al.The relationship between resting heart rate and incidence and progression of coronary artery calcification:the Multi－Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)［J］.Atherosclerosis，2012，220(1):194－200.

［10］Fox KM，F(xiàn)errari R.Heart rate:a forgotten link in coronary artery disease?［J］.Nat Rev Cardiol，2011，8(7):369－379.

［11］Fihn SD，Gardin JM，Abrams J，et al.2012 ACCF/AHA/ACP/ AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines，and the American College of Physicians，American Association for Thoracic Surgery，Preventive Cardiovascular Nurses Association，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and Society of Thoracic Surgeons［J］.Am Coll Cardiol，2012，60(24):e44－e164.

［12］Task Force Members，Montalescot G，Sechtem U，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease:the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart，2013，34(38): 2949－3003.

［13］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(3):195－206.

［14］Brown HF，DiFrancesco D，Noble SJ.How does adrenaline accelerate the heart［J］.Nature，1979，280(5719):235－236.

［15］張萍.新型減慢心率的藥物:If離子流抑制劑［J］.中國(guó)心血管雜志，2009，14(3):246－247.

［16］Riccioni G.Ivabradine:an intelligent drug for the treatment of ischemic heart disease［J］.Molecules，2012，17(11):13592－13604.

［17］Carmm AJ，Lau CP.Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine(S 16257)in adult patients with normal baseline electrophysiology［J］.Drugs R D，2003(4):82－89.

［18］Doesch AO，Mueller S，Erbel C，et al.Heart rate reduction for 36 months with ivabradine reduces left ventricular mass in cardiac allograft recipients:a long－term follow－up study［J］.Drug Des Devel Ther，2013，7:1323－1328.

［19］Werdan K，Ebelt H，Nuding S，et al.Ivabradine in combination with beta－blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris:results from the ADDITIONS study［J］. Clin Res Cardiol，101(5):365－373.

［20］Müller－Werdan U，St?ckl G，Ebelt H，et al.Ivabradine in combination with beta－blocker reduces symptoms and improves quality of life in elderly patients with stable angina pectoris:agerelated results from the ADDITIONS study［J］.Exp Gerontol，2014，59:34－41.

［21］Tardif JC，F(xiàn)ord I，Tendera M，et al.Efficacy of ivabradine，a new selective I(f)inhibitor，compared with atenolol in patients with chronic stable angina［J］.Eur Heart J，2005，26(23):2529－2536.

［22］Ruzyllo W，Tendera M，F(xiàn)ord I，et al.Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris:a 3－month randomised，double－blind，multicentre，noninferiority trial［J］.Drugs，2007，67(3):393－405.

［23］張格格，黃從新.伊伐布雷定治療穩(wěn)定型心絞痛療效的Meta分析［J］.疑難病雜志，2014，13(8):835－839.

［24］Fox K，F(xiàn)ord I，Steq PG，et al.Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure［J］.N Engl J Med，2014，371(12):1091－1099.

［25］López－Bescós L，F(xiàn)ilipova S，Martos R.Long－term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina［J］. Cardiology，2007，108(4):387－396.

［26］Chaturvedi A，Singh Y，Chaturvedi H，et al.Comparison of the efficacy and tolerability of ivabradine and ranolazine in patients of chronic stable angina pectoris［J］.J Pharmacol Pharmacother，2013，4(1):33－38.

［27］Fox K，F(xiàn)ord I，Steg PG，et al.Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left－ventricular systolic dysfunction(BEAUTIFUL):a subgroup analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2008，372(9641):817－821.

［28］Swedberg K，Komajda M，B?hm M，et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure(SHIFT):a randomised placebo－controlled study［J］.Lancet，2010，376(9744):875－885.

Progress on Ivabradine in Treating Stable Angina Pectoris

JIANG Ming－fang，ZHANG Jia－mei.
Bengbu Medical College，Bengbu 233004，China

Increasing of heart rate is an important risk factor of cardiovascular diseases，also is the main cause of angina pectoris.Ivabradine is one kind of I(f)channel inhibitors，can effectively slow down the heart rate of patients with stable angina pectoris，reduce myocardial oxygen consumption and the attack frequency of angina pectoris，relieve the clinical symptoms.At present，it is not very sure about that whether ivabradine can improve the long－term prognosis or quality of life of patients with stable angina pectoris or not.This paper reviewed the mechanism，related clinical evidences and adverse reactions of ivabradine，to investigate the feasibility of ivabradine in treating stable angina pectoris.

Angina，stable;Ivabradine;Review

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.038

2014－12－10;

2015－02－18)

(本文編輯:鹿飛飛)

233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院(江明芳);上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(張家美)